Фармакокинетика

- Биодоступность: 86%.

- Т1/2: 5–7 часов; из клетки: 18–22 часа.

-Проникновение в ЦНС: 13% (соотношение концентраций в СМЖ и плазме крови = 0,11). Уровень препарата в СМЖ превышает IC50, и было продемонстрировано исчезновение РНК ВИЧ из СМЖ на фоне терапии (Lancet 1998; 351:1547).

- Выведение: 71% принятой дозы выводится почками.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Опыт применения препарата более чем у 25 000 пациентов, получавших ламивудин по программе расширенного доступа к лечению, и более чем у 8000 участников клинических исследований свидетельствует о его минимальной токсичности (клинические стандарты DHHS от 3 ноября 2008 года). Нечастые осложнения включают головную боль, тошноту, диарею, боли в животе и бессонницу. Сравнение побочных реакций, развившихся у пациентов, которые получали 3TC/AZT (n=251), и у пациентов, получавших только AZT (n=230), в четырех исследованиях (А3001, А3002, В3001 и В3002), не выявило клинических или лабораторных отклонений, которые можно было бы объяснить только приемом 3TC. Сообщалось о случаях развития панкреатита при применении ламивудина у детей.

- Побочные эффекты, характерные для всех препаратов данного класса: в списке

общих побочных эффектов препаратов класса НИОТ указывают лактацидоз и жировую

дистрофию печени, хотя маловероятно, что эти побочные эффекты связаны именно с приемом 3TC (CID 2002; 34:838).

- Гепатит В: у ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом В отмена 3TC может привести к молниеносному обострению гепатита с повышением уровня ДНК ВГВ и повышением активности АЛТ (предостережение FDA в черной рамке). У ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом В необходимо в течение нескольких месяцев после прекращения приема 3TC тщательно следить за показателями функции печени и проявлять настороженность в отношении клинических проявлений гепатита. Восстановление иммунной системы и развитие резистентности к вирусу гепатита B также могут вызвать обострение гепатита B.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: 1) лактацидоз; 2) печеночная недостаточность у больных хроническим вирусным гепатитом В при восстановлении иммунной системы, возникновении резистентности вируса гепатита В к ламивудину или при прекращении приема любого АРВ препарата, обладающего активностью в отношении ВГВ (TDF, 3TC, FTC).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: ТМП-СМК (160/800 мг х1 раз в сутки) повышает уровни ламивудина, однако, учитывая профиль безопасности ламивудина, коррекция дозы не требуется.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на грызунах препарат не оказывал канцерогенного или тератогенного эффекта; исследование проникновения через плаценту у человека установило, что соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери составляет 1,0. Исследования с участием беременных показали хорошую переносимость ламивудина; также было установлено, что фармакокинетические свойства препарата во время беременности практически не изменяются (MMWR 1998; 47[RR-2]:6). Препарат широко используется во время беременности, безопасность его применения уста новлена, также установлена его эффективность в отношении профилактики перинатальной передачи ВИЧ при применении в комбинации с зидовудином (Lancet 2002; 359:1178). По данным Регистра случаев приема АРВ препаратов во время беременности, частота пороков развития среди ново-рожденных, чьи матери получали ламивудин во время беременности, составила 2,7% (57 случаев пороков развития на 2076 случаев приема ламивудина во время беременности). Среди новорожденных, чьи матери не получали аности, этот показатель был выше и составлял 3,1% (данные сайта www.apregistry.com на 1 марта 2008 года). Согласно клиническим стандартам DHHS, AZT/3TC является предпочтительной базовой комбинацией НИОТ в составе схемы ВААРТ для лечения ВИЧ-инфекции у беременных (клинические стандарты DHHS, июль 2008 г.).

ЛЕЙКОВОРИН (Leucovorin) [Фолиевая кислота (Folinic Acid)]

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: непатентованное

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ

- Таблетки: 5, 10, 15, 25 мг; таблетка 5 мг стоит 2,05 долл.

- Формы для парентерального введения: 50, 100 и 350 мг; 3 мг/мл; 100 мг стоит 3,38 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: кальциевая соль фолиевой кислоты

ПОКАЗАНИЯ: применяется в качестве aнтидотa для устранения токcичеcкого действия препaрaтов–aнтaгониcтов фолиевой кислоты.

ПРИМЕЧАНИЕ. Простейшие не в состоянии усваивать лейковорин, поскольку им в качестве кофактора необходима парааминобензойная кислота. Препарат не ослабляет противомикробное действие триметоприма и пириметамина. Обычно ВИЧ-инфицированным пациентам препарат назначают для профилактики гематологических токсических эффектов пириметамина. Препарат обычно назначают внутрь, но при рвоте или при предписании «ничего через рот» необходимо парентеральное введение.

- Лечение токсоплазмоза: пириметамин 50–75 мг/сут + лейковорин 10–20 мг/сут на про-

тяжении 6 недель; поддерживающая терапия: пириметамин 50 мг/сут + лейковорин

15 мг/сут (в комбинации с сульфадиазином или клиндамицином).

- Профилактика токсоплазмоза: лейковорин 25 мг 1 раз в неделю (в комбинации с дап-

соном 50 мг/сут и пириметамином 50 мг 1 раз в неделю).

ФАРМАКОКИНЕТИКА: нормальный уровень фолатов составляет 0,005–0,015 мкг/мл,

уровни ниже 0,005 мкг/мл свидетельствуют о дефиците фолатов, а при уровне менее

0,002 мкг/мл развивается мегалобластная анемия. Прием препарата в дозе 15 мг/сут позво-

ляет поддерживать Cmax фолатов на уровне 0,268 мкг/мл.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: не токсичен при применении в терапевтических дозах. Реакции гиперчувствительности развиваются редко.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ЛОПИНАВИР/РИТОНАВИР (Lopinavir/Ritonavir, LPV/r)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Калетра (Abbot Laboratories).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-659-9050

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

- Формы выпуска: таблетки LPV/r 100/25 мг и 200/50 мг; раствор LPV/r для приема внутрь, 80/20 мг/мл.

- Режимы дозирования: 400/100 мг х2 раза в сутки или 800/200 мг х1 раз в сутки; раствор для приема внутрь 5 мл х2 раза в сутки или 10 мл х1 раз в сутки. При наличии непереносимости со стороны ЖКТ в некоторых случаях предпочтительнее назначать раствор для приема внутрь; он содержит 42% алкоголя. Режим приема препарата 1 раз в сутки (800/200 мг) оказался терапевтически равноценным стандартному режиму 2 раза в сутки при лечении пациентов, ранее не получавших АРТ; этот режим теперь одобрен FDA, но только для пациентов, ранее не получавших АРВ препараты. Однако при приеме один раз в сутки минимальные уровни препарата ниже и более вариабельны (JID 2004; 189:265), поэтому при лечении пациентов, ранее получавших АРТ, предпочтителен стандартный режим приема препарата (2 раза в сутки).

- СОЦ: 877 долл. в месяц.

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: таблетки можно принимать независимо от приема пищи; раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации отсутствуют; применять с осторожностью.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: таблетки сохраняют стабильность при комнатной температуре. Раствор для приема внутрь сохраняет стабильность до указанного на упаковке срока годности при температуре 2–8° и в течение двух месяцев при комнатной температуре (≤25°C или ≤77°F).

ПРЕИМУЩЕСТВА: мощное противовирусное действие; стойкость лечебного эффекта доказана результатами шестилетних наблюдений; минимальное формирование резистентности вируса к ИП при вирусологической неэффективности терапии, если ранее не применялись другие ИП; комбинированный препарат с ритонавиром; установлена эффективность приема один раз в сутки; часто более эффективен против резистентного к ИП ВИЧ, чем некоторые другие утвержденные к применению ИП, за исключением TPV/r и DRV/r; препарат выбора из класса ИП для применения во время беременности.

НЕДОСТАТКИ: необходимость принимать препарат два раза в сутки, если пациент ранее получал ИП; непереносимость со стороны ЖКТ; гиперлипидемия и другие метаболические побочные эффекты ингибиторов протеазы; необходимость усиления ритонавиром в дозе 200 мг/сут (по сравнению с ATV/r, DRV/r и FPV/r).

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: .

ИССЛЕДОВАНИЕ	СХЕМА	N	Продолж. (недель)	Вирусная нагрузка
				<50 копий/мл	<200-400 копий/мл
AB M98-863 (New Engl J Med 2002; 346:2039)	d4T/3TC/LPV/r	326	48	67%	75%
	d4T/3TC/NFV	327		53%	63%
KLEAN (Lancet 2006; 368:476)	3TC/ABC/FPV/r	434	48	66%	73%
	3TC/ABC/LPV/r	444		65%	71%
AB M02-418 (Gath, 11-я конф. CROI, 2004 г., тезисы 570)	TDF/FTC/ (LPV/r х2 р/сут)	75	48	64%	---
	TDF/FTC/ (LPV/r х1 р/сут)	115		70%	---
ACTG 5142 (NEJM 2008; 358:2095)	LPV/r/3TC/ (d4T или AZT)	250	96	77%	86%
	EFV/3TC/ (d4T или AZT)	253		89%	93%
	LPV/r/EFV	250		83%	92%
GEMINI (Walmsley S., 11-я конф. EAC, Мадрид, 2007 г., тезисы PS1/4)	LPV/r/TDF/FTC	135	48	64%	83%
	SQV/r/TDF/FTC	128
				65%	80%
CASTLE (Lancet 2008; 372:646)	LPV/r/TDF/FTC	440	48	78%	86%
	ATV/r/TDF/FTC	443		76%	82%
ARTEMIS (AIDS 2008; 22:1389)	LPV/r/TDF/FTC	346	48	79%	---
	DRV/r/TDF/FTC	343		84%	---
M05-730 (Gathe J., 15-я конф. CROI, 2008 г., тезисы 775)	LPV/r 800/200 х1 р/сут + /TDF/FTC	333	48	---	77%
	LPV/r 400/100 х2 р/сут + /TDF/FTC	331		---	76%

Результаты значимо лучше, чем в группах сравнения (p <0,05).

- Длительное наблюдение (в течение 6 лет): в течение 6 лет велось наблюдение за