Клинические исследования

- Исследования MOTIVATE 1 и 2: клинические исследования III фазы, в которых изучалась польза от добавления MVC (300 мг х1 раз в сутки или 300 мг х2 раза в сутки) к индивидуально подобранным оптимизированным базовым комбинациям (ИПОБК) антиретровирусных препаратов у пациентов, которые раньше получали множество схем АРТ. Критерии включения: только R5-тропный вирус, вирусологическая неэффективность применения антиретровирусных препаратов трех классов и вирусная нагрузка >5000 копий/мл. Рандомизация проводилась в соотношении 2:2:1 (MVC 300 мг х1 р/сут, MVC 300 мг х2 р/сут и ИПОБК+ плацебо). Результаты через 48 недель приведены в табл. 5.54 (NEJM 2008; 359:1429):

	MVC х1 р/сут n = 414	MVC х2 р/сут n = 426	ИПОБК+ плацебо n = 209
Исходные показатели
Кол-во лимфоцитов CD4 (среднее)	187 мкл-1	196 мкл-1	189 мкл-1
Вирусная нагрузка, log10 копий/мл (средняя)	4,9	4,9	4,9
<2 активных препаратов в ИПОБК	66%	65%	70%
Результаты
Вирусная нагрузка <50 копий/мл	46%	43%	17%
Вирусная нагрузка <400 копий/мл	52%	56%	23%
Отмена терапии из-за побочных эффектов	5%	5%	5%
Активность АСТ превысила верхнюю гра- ницу нормы более чем в 5 раз	4%	4%	3%

- Исследование MERIT: сравнение эффективности и безопасности MVC и EFV у ранее не получавших АРТ пациентов (Saag M., 4-я конференция IAS, 2007 г., Сидней, тезисы

WESS104). Критерии включения: только R5-тропный вирус, вирусная нагрузка >2000

копий/мл, отсутствие исходной резистентности вируса к EFV, AZT и 3TC, отсутствие приема антиретровирусных препаратов в прошлом. Участники были рандомизированы в группы приема MVC 300 мг х1 раз в сутки, MVC 300 мг х2 раза в сутки и EFV 600 мг х1 раз в сутки на ночь. В январе 2006 года Комитет по контролю за текущими данными по безопасности (DSMB) досрочно прекратил исследование для пациентов, получавших MVC 300 мг х1 раз в сутки, первоначальный анализ данных показал более низкую вирусологическую эффективность MVC по сравнению с EFV по частоте вирусологического ответа (снижения вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл) у пациентов с исходной вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл. В дальнейшем оказалось, у части пациентов, допущенных в исследование, исходно присутствовали X4-тропные штаммы вируса, что было установлено с помощью усовершенствованного метода определения тропизма вируса (Trofile ES). После исключения из анализа данных этих пациентов оказалось, что MVC не уступает по эффективности EFV (Saag M et al., 48-я конференция IDSA/ICAAC, 2008 г., тезисы 123a. Прирост количества лимфоцитов CD4 был существенно выше у пациентов, получавших MVC; среди пациентов с вирусологической неэффективностью терапии средняя величина прироста лимфоцитов CD4 составила 64 мкл-1 у получавших MVC и 0 мкл-1 у получавших EFV) (Lazzarin A., 48-я конференция ICAAC, 2008 г., тезисы 1248).

Исследование MERIT: сравнение эффективности MVC и EFV у ранее не получавших АРТ пациентов: результаты

через 48 недель согласно ITT-анализу (48-я конференция ICAAC, 2008 г., тезисы 1232a и 1248)

	MVSx2p/сут N=361		EFV N=361
Исходные показктели
Кол-во лимфоцитов СD4(медиана)	241 мкл-1		241 мкл-1
Вирусная нагрузка	4.9		4.9
Вирусная нагрузка <50 копий/мл	68%		68%
Вирусная нагрузка <400 копий/мл	73%		72%
РЕЗУЛЬТАТЫ ЧЕРЕЗ 48 НЕДЕЛЬ
Вирусная нагрузка <50 копий/мл у пациентов с исходной вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл	64%		63%
Прирост количества лимфоцитов CD4 (средний показатель)	+170 мкл-1		+143 мкл-1
Отмена терапии из-за побочных эффектов	4%		14%

p <0,05

Примечание: При повторном анализе данных этого исследования было установлено, что у 25 пациентов (т. е. у 3,5% пациентов, рандомизированных в группу приема MVC) изменился тропизм вируса в течение периода, прошедшего с момента скрининга до

момента начала приема исследуемого препарата (R5-тропный вирус сменился популяцией с двойным/смешанным тропизмом); исключение из анализа данных этих 25 пациентов нивелирует разницу в показателях частоты вирусологического ответа (Heera,

конференция CROI, 2008 г., тезисы 40LB).

. ИССЛЕДОВАНИЕ ВИРУСА С ДВОЙНЫМ/СМЕШАННЫМ ТРОПИЗМОМ (A4001029): это было пробное рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности и безопасности применения MVC для лечения ВИЧ-инфицированных с двойным/смешанным тропизмом вируса. Критерии включения были те же, что использовались в исследованиях MOTIVATE 1 и 2. Участники были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы ИПОБК, MVC х2 р/сут+ИПОБК и MVC х1 р/сут+ИПОБК. Несмотря на отсутствие вирусологического ответа на применение MVC у этой категории пациентов, у них при этом не наблюдалось снижения количества CD4. Полученные результаты позволяют предположить, что смена тропизма преобладающего штамма вируса является следствием, а не причиной прогрессирования заболевания.

ФАРМАКОКИНЕТИКА (JAIDS 2006; 42:183; Nat Med 2005; 11:1170; JAIDS 2006; 42:183)

- Биодоступность: 25–35%, нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от приема или состава пищи.

- Т1/2: 14–18 часов.

-Выведение: 25% метаболизируется изоферментом 3A4 системы цитохрома P450 и 11%

подвергается гидроксилированию. Неизмененный препарат и его метаболиты выводятся

через желудочно-кишечный тракт (76%) и почками (около 25%). При почечной недоста-

точности и одновременном применении с ингибитором изофермента 3A4 системы цито-

хрома P450 применять с осторожностью. Почечный клиренс составляет <25% от общего

клиренса.

Противовирусная активность: в динамической модели репликации вируса применение

MVC в дозе 300 мг х2 р/сут приводило к уменьшению популяции вируса в среднем на