63 Участниками исследования lpv/r, которые продолжили принимать схему с lpv/r после

окончания исследования. В течение всего периода наблюдения у 62 пациентов уровень ви-

русной нагрузки не превышал 50 копий/мл, а также было зарегистрировано постепенное

увеличение количества лимфоцитов CD4 (через 312 недель средний общий прирост коли-

чества лимфоцитов CD4 составил 528 мкл-1) (CID 2007; 44:749). Конечный средний показатель количества лимфоцитов CD4 у пациентов с исходным количеством лимфоцитов CD4 <50 мкл-1 составил 553 мкл-1. Важность такого длительного наблюдения состоит в том, что на отдельных примерах было получено подтверждение возможности достижения стабильного вирусологического ответа на терапию и продолжающегося восстановления иммунной системы даже у пациентов, начавших получать АРТ на поздних стадиях заболевания.

- Прием LPV/r один раз в сутки. В исследование MO5-730 было включено 633 ранее не

получавших АРТ пациента, которые были рандомизированы в соотношении 3:2 в группу

приема LPV/r 800/200 мг х1 раз в сутки и группу приема LPV/r 400/100 мг х2 раза в сутки;

все пациенты также получали комбинацию TDF/FTC. Результаты через 48 недель проде-

монстрировали сравнимую эффективность режимов приема LPV/r 1 и 2 раза в сутки по

следующим показателям: снижение вирусной нагрузки до уровня ниже 50 копий/мл (77%

против 76%), снижение вирусной нагрузки до уровня ниже 50 копий/мл у пациентов с ис-

ходной вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл (55% против 55%) и прирост количества

лимфоцитов CD4 (+185 мкл-1 против +194 мкл-1) (AIDS Res Hum Retrovir 2007; 23:1505). Изменения уровней липидов крови были сопоставимы в обеих группах. Диарея возникала

чаще при приеме препарата один раз в сутки (17% против 5%) (p=0,01) и представляла

собой самую частую тяжелую нежелательную реакцию. Степень соблюдения режима

приема препаратов отслеживалась с помощью MEMS (электронных таблетниц) и была

лучше в группе приема препарата один раз в сутки по показателю количества принятых доз препарата (99,8% против 92,6%).

- Монотерапия LPV/r. Монотерапии LPV/r было посвящено несколько мелких исследований; в одном из них монотерапия применялась в качестве начальной терапии (MONARK), а в трех других (OK-04, M03-613 и KalMO) пациентов переводили на поддерживающую монотерапию LPV/r после фазы индукционной терапии. Протокол этих трех исследований был практически одинаковый: в течение 6 месяцев пациенты получали стандартную схему ВААРТ, затем пациентов, у которых через 6 месяцев вирусная нагрузка снизилась до уровня <50 копий/мл, рандомизировали в две группы — монотерапии LPV/r или продолжения приема прежней схемы ВААРТ с LPV/r. (см. AIDS 2008; 22:777). По результатам этих исследований были сделаны следующие выводы:

- На фоне монотерапии частота вирусологической неэффективности была значительно

выше, хотя у большинства пациентов, у которых была зарегистрирована вирусологиче-

ская неэффективность терапии, вирусная нагрузка была в пределах 50–400 копий/мл.

- Практически у всех пациентов вирусная нагрузка снизилась до уровня <50 копий/мл

после возвращения к прежней стандартной схеме терапии (возобновления приема Иммунологический ответ (прирост количества лимфоцитов CD4) был сопоставим

- При изучении 50 случаев вирусологической неэффективности мутации резистентности

- ИП были обнаружены в 5 случаях.

- Большинство специалистов считают, что величины выборок в этих исследованиях были недостаточными для того, чтобы учитывать их результаты при разработке клинических рекомендаций.

. ТАБЛИЦаМонотерапия LPV/r

Исследование	Критерии	Продолж. (недель	LPV/Nr,	LPV/r, ВН < 50 копий/мл	LPV/r + 2 НИОТN,	LPV/r + 2 НИОТ, ВН < 50 копий/мл
MONARK (AIDS 2008; 22:385)	Ранее не получавшие АРТ	48	83	67%	53	75%
OK-04 (JAIDS 2005; 40:280)	Фаза индукции — фаза поддерживающей терапии*	96	100	77%	100	78%
M03-613 (J Antimicrob Chemother 2008; 61:1359)	Фаза индукции — фаза поддерживающей терапии	96	78	50%	77	61%
KalMo (Nunes E., 11-я конф. EACS, Мад- рид, 2007 г., тезисы P7.5/04	Фаза индукции — фаза поддерживающей терапии*	96	30	87%	30	83%

Даны ссылки на публикации результатов этих трех исследований. Обновленные данные по этим исследованиям получены из

следующих источников: Cameron D., 16-я конференция IAS, Торонто, 2006 г., тезисы THLB (M03-613) и Arribas J., 11-я конференция

EACS, Мадрид, 2007 г., тезисы PS3.1 (OK-04).

- Пациенты, ранее получавшие АРТ

- Исследование М98-957 было посвящено схемам спасения. В исследовании приняли

участие 57 пациентов, у которых прежде по крайней мере две попытки лечения ИП-со-

держащими схемами оказались неудачными. В этом исследовании сравнивались ре-

зультаты применения двух режимов дозирования LPV/r (533/133 мг х 2 раза в сутки и

400/100 мг х 2 раза в сутки); препарат применяли в комбинации с эфавирензом. По ре-

зультатам ITT-анализа через 72 недели вирусная нагрузка была <400 и <50 копий/мл у

67% и 61% пациентов соответственно. Ответ на лечение зависел от числа мутаций ре-

зистентности к лопинавиру до начала терапии. Вирусная нагрузка <400 копий/мл была

достигнута у 91% пациентов с 0–5 мутациями, у 71% пациентов с 6–7 мутациями и у

33% с 8–10 мутациями резистентности (Antiviral Ther 2002; 7:165).

- М97-765 — клиническое исследование II фазы, в котором приняли участие 70 пациен-

тов, ранее не получавших ННИОТ, с вирусной нагрузкой 1000–100 000 копий/мл (ме-

диана вирусной нагрузки составляла 10 000 копий/мл, а медиана количества лимфо-

цитов CD4 — 349 мкл-1) на фоне приема ИП-содержащей схемы АРТ. Пациенты

получали LPV/r + NVP + 2 НИОТ. Через 48 недель у 60% пациентов вирусная нагрузка

была <50 копий/мл по результатам ITT-анализа (J Virol 2001; 70:7462).

- BMS 043 — открытое рандомизированное клиническое исследование, в котором

сравнивалась эффективность не усиленного ритонавиром атазанавира (ATV) и LPV/r;

оба препарата назначались в комбинации с двумя НИОТ, выбранными на основании

результатов исследования вируса на резистентность. В исследовании приняли участие

300 пациентов, у которых текущая схема АРТ с ИП была неэффективна, т. е. концентра-

ция РНК ВИЧ составляла ≥1000 копий/мл (2-я конференция IAS, 2003 г., тезисы 117). Ви-

русологический ответ через 24 недели терапии был лучше в группе LPV/r (снижение на

2,11 log10 копий/мл в группе LPV/r и на 1,57 log10 копий/мл в группе ATV, p =0,032). По

результатам ITT-анализа, снижение вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл про-

изошло у 54% в группе LPV/r и у 38% в группе ATV (p =0,008). Различия между пока-

зателями эффективности LPV/r и ATV были более выражены у пациентов, которые в

прошлом получали больше антиретровирусных препаратов или у которых вирус обла-

дал более выраженными резистентными свойствами.

- Исследование RESIST. При анализе подгрупп пациентов, у которых была зарегистрирована неэффективность АРВ препаратов трех классов, было обнаружено, что у пациентов, получавших TPV/r, через 24 недели частота вирусологического ответа (<400 копий/мл) была выше (116/293, 40%), чем у пациентов, рандомизированных в группу LPV/r (62/290, 21%) (Lancet 2006; 368:46). См. стр. 334.

- ACTG 5125 — клиническое исследование эффективности и безопасности замены схемы терапии, в котором пациенты были рандомизированы на две группы: в первой группе пациентам назначили новую схему терапии (LPV/r 533/133 мг х2 раза в сутки + EFV 600 мг х1 раз в сутки), а вторая продолжала получать прежнюю схему — EFV + два НИОТ. Применение схемы АРТ без НИОТ сопровождалось уменьшением липоатрофии и повышением уровней липидов в сыворотке крови; уровень глюкозы в крови не менялся (JAIDS 2007; 21:325)

- A5116 — рандомизированное клиническое исследование, в котором сравнивались схемы

(LPV/r 533/133 мг х2 раза в сутки + EFV 600 мг х1 раз в сутки) и (EFV + два НИОТ) у пациентов, получавших ВААРТ более 18 месяцев, с вирусной нагрузкой <200 копий/мл. НИОТ-содержащая схема АРТ была менее токсичной (по причине токсичности прекратили участие в исследовании 17% и 5% пациентов соответственно; p <0,002), и характеризовалась более высокой частотой вирусологической неэффективности (p =0,09, ITT-анализ) (AIDS 2007; 21:325).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Наличие ≥6 мутаций из перечисленных ниже приводит к снижению противовирусной активности LPV/r: 10F/I/R/V, 20M/R, 24U, 32I, 33F, 46I/L, 47V/A, 50V, 53L, 54V/L/A/M/T/S, 63P, 71V/Y, 73S, 82A/F/T/S, 84V, 90M. К основным («большим») мутациям относятся мутации 32I, 47V/A, 82A/F/T/S, 84A/C (Antimicrob Ag Chemother 2002; 46:2926; J Virol 2001; 75:7462). У большинства штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на терапию LPV/r-содержащей схемой АРТ в качестве первой ИП-содержащей схемы, не обнаруживаются мутации резистентности к LPV/r. Мутации 47A и 32I могут обеспечивать резистентность высокого уровня (Topics HIV Med 2006; 14:125). Мутация I50V, закрепление которой происходит на фоне приема фосампренавира, приводит к существенному снижению чувствительности к LPV. Можно выполнить фенотипирование, чтобы облегчить интерпретацию генотипического анализа. Мутация 63P часто встречается у пациентов, не получавших ИП; эта мутация в комбинации с другими мутациями резистентности к

ИП увеличивает частоту неэффективности терапии LPV/r (Topics in HIV Med 2003; 11:92).