26. Возможные осложнения химиотерапии и меры помощи.

Большинство противобластомных средств высокотоксичны. При их применении развиваются выраженные побочные эффекты. Многие противобластомные средства подавляют функции костного мозга (вызывают лейкопению, анемию), нарушают функции желудочно-кишечного тракта (вызывают тошноту, рвоту, диарею), угнетают активность половых желез, снижают иммунитет.

27. Побочное действие лекарственных веществ. Побочные эффекты аллергической и неаллергической природы. Примеры.

Однако наряду с желательными эффектами любые лекарственные вещества могут оказывать и неблагоприятное воздействие (побочные реакции неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие эффекты).

К проявлениям побочного действия неаллергического происхождения относят только те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия. Так, фенобарбитал при использовании в качестве противоэпилептического препарата может быть причиной сонливости. Побочное действие может быть первичным или вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (тошнота и рвота при раздражающем действии на слизистую оболочку желудка). Вторичное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры антибиотиками).

Аллергические реакции возникают независимо от дозы вводимого вещества и подразделяются на 4 типа:

тип I (немедленная аллергия) - проявляется крапивницей, сосудистым отеком, ринитом, бронхоспазмом и анафилактическим шоком. Такая реакция возможна при применении пенициллинов и сульфаниламидов;

тип II - через систему комплемента IgG и IgM взаимодействуют с клетками крови, вызывая их лизис. Так, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, а анальгин - агранулоцитоз;

тип III - комплекс антиген-антитело-комплемент повреждает сосудистый эндотелий. Возникает сывороточная болезнь (крапивница, артралгия, артрит, лимфаденопатия, лихорадка). Подобную реакцию вызывают пенициллины, сульфаниламиды, йодиды;

тип IV - возникает при местном нанесении вещества и проявляется контактным дерматит

28. Токсическое действие лекарственных веществ. Понятие о тератогенности и эмбриотоксичности.

Тератогенное действие - отрицательное действие лекарственных веществ на плод и эмбрион, приводящее к рождению детей с аномалиями. Наиболее опасное время беременности - первый триместр (3-8-я недели).

Эмбриотоксическое действие - неблагоприятное воздействие на эмбрион до 12 недель беременности, не связанное с нарушением органогенеза (не относится к тератогенному действию).

Фетотоксическое действие - неблагоприятное воздействие на эмбрион после 12 недель беременности, также не связанное с нарушением органогенеза.

Мутагенность - способность повреждать генетический аппарат клетки и вызывать мутации.

ГРУППА «Б»

1. М- и Н-холинорецепторы, их локализация и функциональное назначение. Классификация средств, влияющих на передачу возбуждения в холинергических синапсах.

Локализация М-холинорецепторов:

• ЦНС: в коре – диффузно, в подкорке – очагово;

• постганглионарные окончания парасимпатических нервов;

• получающие симпатическую иннервацию клетки в потовых железах, сосудах скелетных мышц и органов малого таза;

• в сердце (исключение – при стимуляции М2 – торможение, при блокировании – тахикардия).

В настоящее время выделены несколько подтипов М-холинорецепторов. М₁-рецепторы локализуются в тонкой кишке, М₂ и М₃ - в предсердиях. Установлено наличие М₁ и М₂-рецепторов в ЦНС.

Локализация Н-холинорецепторов:

• ЦНС (равномерно и в нейрогипофизе);

• симпатические и парасимпатические ганглии;

• каротидные клубочки;

• хромаффинная ткань;

• нервно-мышечные соединения.

Кроме того, существуют пресинаптические М- и Н-холинорецепторы, которые регулируют выброс медиатора. 

Рассмотрим механизмы передачи холинергического нервного импульса.

• Нервный импульс, проходя до пресинаптического волокна, вызывает деполяризацию пресинаптической мембраны, что увеличивает ее проницаемость для ионов кальция.

• Са++ входит в пресинаптическое окончание и активирует механизмы выделения АХ в синаптическую щель.

• Выделившийся АХ взаимодействует с рецепторами, находящимися на постсинаптической мембране, что приводит к открытию рецептор-связанных ионных каналов для натрия, калия, кальция и хлора. Там, где мембрана становится проницаемой для Na, Ca и K, возникает возбуждающий постсинаптический потенциал, а там, где открываются каналы для К и Cl - тормозный постсинаптический потенциал. Таким образом, функция исполнительного органа может быть усилена либо снижена

• АХ разрушается ферментом холинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты, которые всасываются в пресинаптическую мембрану и идут на синтез АХ.

• За счет работы натрий/калиевой АТФ-азы происходит реполяризация мембраны.

Орган-мишень, его функции	Парасимпатический отдел ВНС	Симпатический отдел ВНС
Сердце: -   частота сокращений -   сила сокращений -   проводимость	Снижается Уменьшается Замедляется	Повышается Повышается Улучшается
Сосуды: -   сердца, мозга, легких -   скелетных мышц -   кожи и подкожно-жировой клетчатки -   органов брюшной полости	Расширяются Расширяются Не иннервируются Не иннервируются	Суживаются Суживаются Суживаются Суживаются
Бронхи -   тонус гладких мышц -   секреция желез	Повышается Повышается	Снижается Снижается
ЖКТ -   перистальтика -   тонус сфинктеров -   секреция желез желудка	Повышается Снижается Повышается (соляной кислоты)	Снижается Повышается Повышается (слизи)
Желчевыводящие пути	Сокращаются	Расслабляются
Мочевой пузырь -   стенка -   сфинктер	Сокращается Расслабляется	Расслабляется Сокращается
Слюнные железы	Усиление секреции (жидкая слюна)	Усиление секреции (густая слюна)
Потовые железы	Не иннервированы	Усиление секреции
Зрачок	Миоз	Мидриаз
Половые органы	Эрекция	Эякуляция

 

Классификация средств, действующих на холинергические структуры.

1. М и Н-холиномиметики:

-  прямого действия - ацетилхолин-хлорид, карбахолин;

-  непрямого действия - антихолинэстеразные средства:

а) обратимого действия - прозерин, физостигмина салицилат, галантамина гидробромид и др;

в) необратимого действия - армин.

2. М-холиномиметики - пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.

3. М-холиноблокаторы:

-  неселективные - атропина сульфат, препараты красавки, платифиллина гидротартрат, метацин, скополамина гидробромид;

-   селективные - ипратропиума бромид (атровент), пирензепин (гастроцепин).

4. Н-холиномиметики - цититон, лобелина гидрохлорид.

5. Н-холиноблокаторы:

-  ганглиоблокаторы:

а) четвертичные - бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад;

б) нечетвертичные - пирилен.

-  периферические миорелаксанты:

а) деполяризующие - дитилин;

б) антидеполяризующие - тубокурарин-хлорид.

6. М и Н-холиноблокаторы - циклодол, апрфен, арпенал.

7. Центральные М-холиноблокаторы - амизил.

2. М- и Н-холиномиметики прямого и непрямого действия. Фармакодинамика. Препараты. Использование в медицине.

М- и Н-холиномиметики прямого действия. Данная группа препаратов имитирует эффекты эндогенного медиатора ацетилхолина. Ацетилхолин-хлорид имеет ограниченное применение, поскольку быстро разрушается холинестеразой. Его назначают в мышцу или под кожу при спазме периферических сосудов (спазм артерий сетчатки, эндартерииты, трофические расстройства в культях и т.д). При попадании в вену препарат вызывает остановку сердца и падение артериального давление (коллапс). Противопоказан препарат при бронхиальной астме, атеросклерозе, эпилепсии, стенокардии.

Карбахолин отличается большей продолжительностью действия (не разрушается холинэстеразой). Кроме прямого действия на рецепторы, препарат вызывает стимуляцию высвобождения АХ. Карбахолин применяют при послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, при облитерирующем эндартериите, при глаукоме (в виде глазных капель). Противопоказания и возможные осложнения карбахолина такие же, как у ацетилхолин-хлорида.

М- и Н-холиномиметики непрямого действия. Механизм действия данной группы препаратов связан с инактивацией холинэстеразы, что ведет к накоплению эндогенного АХ, усилению его действия на органы и ткани. Кроме того, антихолинэстеразные средства обладают прямым действием на холинорецепторы. Ингибирование холинэстеразы может быть обратимым (так действует, в частности, прозерин). В этом случае действие препаратов является непродолжительным. При образовании ковалентных связей препарата с ферментом происходит его необратимое ингибирование (фосфорелирование), при этом действие препарата длительное. Антихолинэстеразные препараты третичного строения легко проникают через ГЭБ, восстанавливают проведение импульсов в ЦНС, в том числе повышают активность дыхательного центра, поэтому они могут быть использованы при отравлении веществами, угнетающими ЦНС, при остаточных явлениях после полиомиелита, при детских церебральных параличах. Четвертичные соединения (прозерин) в ЦНС не проникают, поэтому оказывают преимущественно периферическое действие. Показания для применения: остаточные явления после полиомиелита, кровоизлияния в мозг, миастения, глаукома, атония кишечника, мочевого пузыря, матки, как антагонисты антидеполяризующих миорелаксантов.

Препараты необратимого действия (армин) из-за высокой токсичности применяют только при глаукоме в виде глазных капель. Осложнения: гиперсаливация, брадикардия, миоз, диарея, частое мочеиспускание, подергивания мышц языка и скелетных мышц.

Противопоказаны антихолинестеразные препараты при склонности к судорогам, бронхиальной астме, стенокардии, выраженном атеросклерозе, беременности.

М-холиномиметические средства (М-ХМ)

М-холиномиметики стимулируют М-ХР различной локализации подобно ацетилхолину.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Кардиальные ветви вагуса иннервируют в основном синусовый узел сердца (миокард парасимпатическими волокнами не снабжается), под влиянием М-ХМ  частота генерации импульсов синусового узла уменьшается. Развивается брадикардия, артериальное давление и минутный объем снижаются. Это приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде с повышением утилизации глюкозы и органических кислот. Также происходит снижение проводимости и автоматизма сердца.

Механизмы развития гипотонии:

1. Замедление работы сердца;

2. Стимуляция М-ХР сосудов скелетных мышц, что приводит к их расширению;

3. Стимуляция М-ХР потовых желез, что через ряд химических реакций вызывает повышенное образование брадикинина (эндогенный вазодилататор);

4. Расширение сосудов мозга, сердца, половых органов.

Влияние на бронхи. М-ХМ существенно повышают тонус бронхов, усиливают секрецию бронхиальных желез, что может вызвать приступ удушья.

Действие на ЖКТ. Под влиянием М-холиномиметиков повышается моторика ЖКТ (особенно тонкой кишки) и секреция желудочных и кишечных желез в том числе поджелудочной). Сфинктеры пищеварительного канала расслабляются. Скорость эвакуации пищевых масс возрастает, устраняется атония кишечника, запоры. Поэтому препараты данной группы используют при послеоперационной атонии кишечника.

Действие на слюнные и потовые железы. Секреция слюнных желез увеличивается, что может быть использовано в стоматологии (1% раствор пилокарпина гидрохлорида в каплях внутрь). В связи с сильным потогонным действием М-ХМ (до 10-14 литров пота в сутки) иногда применяют при острой почечной недостаточности, когда нет возможности использовать аппарат гемодиализа.

Влияние на структуры глаза.

1. Сужение зрачка - результат стимуляции М=ХР круговой мышцы радужки.

2. Снижение внутриглазного давления - сокращение круговых мышц приводит к открытию угла глаза (корня радужки), что ведет к расширению фонтановых пространств, находящихся в основании корня, и усилению оттока жидкости через них в шлеммов канал и венозный синус склеры.

3. Спазм аккомодации - результат сокращения цилиарной мышцы вследствие стимуляции в ней М-ХР. Это приводит к расслаблению цинновой связки, которая крепится к брюшку мышцы. При этом хрусталик вследствие своей эластичности становится более выпуклым, и зрение устанавливается на ближнее видение.

4. Слезотечение - результат стимуляции М-ХР слезных желез.

Действие на ЦНС. М-ХМ, возбуждая соответствующие рецепторы подкорковых и стволовых образований, могут вызвать гиперкинезы по типу паркинсонизма, особенно при склонности к судорогам.

Показаниями для применения М-ХМ являются: глаукома (глазные капли, мазь, пленки), атония кишечника и мочевого пузыря, гипотония матки.

Противопоказаны препараты при бронхиальной астме, брадиаритмиях, беременности, склонности к судорогам, тяжелых органических поражениях сердца.

3. М-холиноблокаторы. Фармакодинамика. Препараты. Использование в медицине.

Препараты этой группы экранируют М-холинорецепторы пре-  и постсинаптических мембран и препятствуют взаимодействию с рецепторами ацетилхолина. Одна молекула препарата вследствие химического строения способна закрывать 4 рецептора, поэтому блок развивается стойкий, длительный и односторонний. Кроме того, происходит блокада пресинаптических МХР, в результате чего увеличивается выделение ацетилхолина в холинергических нервах и норадреналина в адренергических. Поэтому, чтобы предупредить возможное М-холиномиметическое действие препаратов, М-холиноблокаторы необходимо вводить в полной терапевтической дозе.

Основными эффектами М-холиноблокаторов на органы и ткани являются:

Сердечно-сосудистая система. М-холиноблокаторы предупреждают вагусное влияние на сердце, что приводит к тахикардии и повышению артериального давления.

Дыхательная система. М-холиноблокаторы вызывают расширение бронхов, что сопровождается отделением густой и вязкой мокроты. Возможна трудность отхаркивания и возникновение кашля, что делает нецелесообразным применение данной группы веществ при бронхиальной астме.

Желудочно-кишечный тракт. М-холиноблокаторы оказывают спазмолитическое действие, за счет чего снижается моторика и тонус гладкой мускулатуры желудка и кишечника. Однако необходимо отметить, что полной блокады ЖКТ при использовании М-холиноблокаторов не возникает. Снижается также и секреция желудочного сока.

Глаз. М-холиноблокаторы вызывают расширение зрачков вследствие блокады М-холинорецепторов круговой мышцы радужки (пассивное расслабление). Как результат расширения зрачков повышается внутриглазное давление. Из-за снижения тонуса цилиарной мышцы наблюдается паралич аккомодации. Возникает также сухость роговицы, что является результатом блокада М-холинорецепторов слезных желез.

М-холиноблокаторы используются для: подготовки к наркозу, при спазмах полых органов, приступах бронхиальной астмы (как препараты резерва), гиперкинезах, для расширения зрачков в офтальмологии, при язвенной болезни ЖКТ, для профилактика морской и воздушной болезни, некоторых нарушениях сердечного ритма, при отравлении М-холиномиметиками, для уменьшения саливации в стоматологии.

Особенности действия некоторых препаратов.

Метацин является синтетическим соединением, имеющим четвертичную структуру. Вследствие этого он не проникает в ЦНС и не оказывает центрального действия. Метацин сильнее атропина блокирует периферические М-холинорецепторы, но в меньшей степени расширяет зрачок. По влиянию на бронхиальную мускулатуру, секрецию желез метацин превосходит атропин. Препарат эффективен при почечных и печеночных коликах, при язвенной болезни. В анестезиологии его применяют для уменьшения саливации и бронхиальной секреции, для предупреждения бронхоспазма во время операции.

Скополамин отличается меньшим влиянием на сердце, бронхи, желудочно-кишечный тракт, но более выраженным действием на секрецию желез и структуры глаза. Действие его менее продолжительно, чем у атропина. Скополамин оказывает угнетающее действие на ЦНС, вызывая сонливость и уменьшая вестибулярные расстройства.

Платифиллин, хотя в целом и слабее атропина, влияет на уровень артериального давления, так как дополнительно к МХБ, оказывает ганглиоблокирующее действие, а также миотропное спазмолитическое. Препарат способен угнетать сосудодвигательный центр. Все вышеназванное делает возможным его использование при гипертонических кризах.