Противотуберкулезные средства. Фармакодинамика. Применение. Общие принципы терапии туберкулеза.
Принципы химиотерапии туберкулеза
Раннее и своевременное начало лечения туберкулезными препаратами.
Определение чувствительности микобактерий туберкулеза (МБТ) к лекарствам.
Курсовая терапия (первые 4 месяца в стационаре, а так и до 6 месяцев и даже более). Отсюда - проблема формирования лекарственной устойчивости. К одним препаратам она развивается быстро (рифампицин, стрептомицин, этамбутол), к другим - медленно (ПАСК). Для уменьшения скорости развития резистентности должна быть периодическая смена препаратов, их комбинация. Отсюда -
Комбинированное использование средств. Целесообразным считается сочетание препаратов с разными механизмами действия, например 2-3 лекарственных средств. Согласно химической классификации, это комбинация 1,3 и 4 групп или 2,3, и 4 групп.
Терапия должна быть индивидуальной.
Профилактика побочных действий.
Терапия должна строго контролироваться.
К противотуберкулезным препаратам относятся лекарственные препараты разных химических классов. Всех их объединяет способность подавлять разные МТБ и используются они исключительно при этом заболевании (исключение - антибиотики).
Первая классификация - химическая
1 гр. Производные ГИНК (гидразид изоникотиновой кислоты): изониазид, фтивазид, метазид.
2 гр. Производные ПАСК (парааминосалициловой кислоты): ПАСК, бепаск, ПАСК-АКРИ.
З гр. Антибиотики:
А) аминоглнкозиды: стрептомицин, стрептомицин-хлоркальциевый комплекс (вводится эндолюмбально), амикацин.
Б) разные: рифампицин, флоримицин, циклосерин
4 Гр. Разные:
а) производные никотинамида: этионамид, протионамид, пиразицамид, протионамид - акри
б) этамбутол
в) тиоцетазон (тибон)
г) фторхинолоны: флоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, ломфокс
Характеристика препаратов основных групп
1
гр. - ГИНК
(на примере изониазида) - табл. 0,3; амп.
5% р-р 1 мл. в/м, в/в.
Механизм действия:
1) Препарат конкурирует с никотиновой кислотой МБТ в процессе формирования ферментной системы НАД-НАДН2: окисляясь пероксидазой микобактерии до изоникотиновой кислоты, изониазид вытесняет никотинами МБТ из НАД-зависимых гидрогеназ, которые теряю каталитическую активность. Это приводит к переключению с окислительных процессов на флавиновый путь, образованию перекиси водорода, что ведет к нарушению липидного обмена.
2) угнетение синтеза миколевых кислот, которые есть только у МБТ. У нзониазида 1 пункт выражен сильнее, чем у других производных ГИНК, поэтому тип действия – туберкулоцидный.
Спектр действия - узкий: избирательное действие на МБТ и лепру и практически не действует на другие микроорганизмы.
Фармакокинетика: быстро и хорошо всасывается при приеме внутрь, легко проникает во все ткани, хорошо проходит барьеры, в том числе и плацентарные, в больших количествах накапливается в полостях. Максимальная концентрация в крови - через 1-4 часа и сохраняется до 10 часов, в туберкулезных очагах - более суток. Основной путь инактивации - ацетилирование в печени, причем скорость его различна у разных лиц, что обусловлено генетически. У медленных ацетиляторов (это 50-60% население США и Северной Европы). Т1/2 составляет около 3 часов., у быстрых ацетиляторов - около часа. Эти индивидуальные различия в скорости метаболизма надо учитывать, так как при назначении высоких доз инактивация задерживается и возрастает число побочных реакций.
Изониазид - основной препарат при лечении легочного туберкулеза и различных форм внелегочного туберкулеза. Особенно эффективен при остро протекающих процессах. Входит практически во все схемы лечения, а также используется с профилактической целью у лиц с высоким риском развития заболевания.
Побочные реакции:
Самая частая - гепатит (в 25%) с повышением трансаминаз. Риск его - особенно в первые 2 месяца лечения, поэтому в этот период должен быть регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).
Периферическая нейропатия, особенно у лиц с сопутствующим сахарным диабетом, уремией, у алкоголиков и особенно у медленных инактиваторов. Для профилактики ее используют вит. В6 в дозе 10 мг. в сутки (нейропатию он ослабляет, на активность изониазнда не влияет).
Склонность к судорогам (нельзя при эпилепсии).
Неврит зрительного нерва.
Головная боль, бессонница, эйфория, редко - психозы.
Аллергия.
2гр. - ПАБК - табл. 0,5; флак. по 250 мл. 3% р-ра. Это одно из первых противотуберкулезных средств.
Спектр: только МБТ.
Механизм действия: конкуренция с ПАБК МБТ, что ведет к нарушению транскрипции и трансляции -> к нарушению деления МБТ (таким образом, механизм похож на сульфаниламидный). Также возможна конкуренция ПАСК с другими жизненно необходимыми для МБТ витаминами (биотин, пантотеновая кислота). Тип действия: туберкулостатический. Фармакокинетика: активен при приеме внутрь, из ЖКТ всасывается хорошо, проникая в плевральную полость, в спинномозговую жидкость. Ацетилируется в печени, выводится почками в неактивном виде. Суточная доза -10-12 г. (20-24 табл.).
Показания: все формы туберкулеза, но в комбинации с другими препаратами (так как слабое лекарство). 3% р-р в/в назначают при хр. фиброзно-кавернозном туберкулезе.
У ПАСК много побочных действий: диспепсия (из-за местно-раздражающего действия); аллергия; гепато- и нефротоксичность; зобогенный эффект (при длительном использовании).
3 гр.- АНТИБИОТИКИ.
СТРЕПТОМИЦИН. Спектр действия: на некоторые виды гр.+, на большинство гр.-, на кислотоустойчивые МБТ.
Механизм действия: блок синтеза белка на уровне 3ОS-субъединицы бактериальных рибосом: блокируют связывание аминоацил-тРНК с А-участками (аминоацильный участок). Также нарушают процессы считывания кода мРНК, что ведет к синтезу функционально неактивных белков;
повышает проницаемость цитоплазматической мембраны.
Тип действия: туберкулоцидный (за счет 2 компонента). Стрептомицин так действует на внеклеточно расположенные МБТ и не действует на внутриклеточные бактерии. Препарат вводят в/м на 0,5% новокаине 1 раз в день (суточная доза – 0,5-1 гр.). Максимальная концентрация в крови будет при этом через 1-2 часа и сохраняется до 24 часов. Плохо проходит ГЭБ, но хорошо через плаценту, поэтому беременным, больным туберкулезом, назначать нельзя (у плода - ототоксичность).
Основные показания: острые, впервые выявленные случаи туберкулеза. При этом путь введения может быть и впутрикавернозно и интратрахеально; значительно реже используют при перитоните, инфекции мочевых путей, кишечных инфекциях, туляремии, тяжелых пневмониях.
В связи с высокой токсичностью (ото- и нефротоксичность) применяется краткосрочно в начале лечения (до 2 месяцев) и в комбинации с другими средствами.
Побочные эффекты:
Нейротоксичность - поражение п. УШ вначале в виде поражения слуховой, затем - вестибулярной веточки нерва. Препарат в 6 раз большей концентрации, чем в крови накапливается в эндолимфе внутреннего уха, оказывая токсическое действие на 1-й нейрон кортиева органа.
Нервно-мышечная блокада (курареподобный эффект). Об этом эффекте нужно помнить при назначении препарата больным миастенией, при тяжелой гипокальциемии, при введении миорелаксантов - может быть даже паралич дыхательных мышц.
Нефротокснчность (чаще у пожилых с патологией почек).
РИФАМПИЦИН - полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия.
Спектр: на кокки (гр.+ и гр.-); на гр.- палочки (в том числе легионеллез, туляремию); на микобактерии МВТ, лепра).
Механизм действия: блокада РНК-полимеразы -> прекращение синтеза РНК. Но тип действия: бактерицидный. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность 95%, но снижается в присутствии пищи. Проходит через ГЭБ. Выделяется из организма с желчью, мочой, частично со слюной и слюнной жидкостью. Т1/2 1-4 часа.
Показания: главное - туберкулез (в сочетании с изониазидом и др. средствами); профилактика и лечение атипичных микобактериозов у ВИЧ-инфицированных больных (в сочетании с азитромицином); лепра; легионеллез.
Рифампицин переносится хорошо, но побочные реакции могут быть в виде диспепсии, окрашивании мочи, слюны, слезы в оранжевый цвет (из-за метаболита), гепато- и гемототоксичность (гемолиз). Используются короткими курсами, так как быстро развивается лекарственная устойчивость.