9. Лектиновый путь активации комплемента – молекулярные особенности прохождения. Инициирующий сигнал.

Лектиновый путь активации комплемента почти идентичен классическому, но запускается независимо от антител. Лектиновый путь инициируется связывающим маннозу лектином (МСЛ), который связывает углеводные структуры (остатки маннозы) микробной поверхности.

СМЛ относится к семейству кальций-зависимых лектинов, названных коллектинами (коллагеновые лектины). СМЛ может связываться с концевыми маннановыми группами на поверхности клеток бактерий, приобретая за счет этого способность к взаимодействию с двумя маннан-связывающими лектин- ассоциированными сериновыми протеиназами.

СМЛ - ассоциированная сериновая протеаза (МASP1 (гомолог С1r), МASP2 (гомолог С1s)) катализирует активационное расщепление С4 и С2. Взаимодействие СМЛ - МASP1- МASP2 аналогичнообразованию комплекса C1q—C1r—C1s в классическом пути. В дальнейшем активация комплемента происходит так же, как и по классическому пути.

Таким образом, лектиновый пути инициируют первичный иммунный ответ даже в той ситуации, когда антиген еще не распознан антителами или иммунокомпетентными клетками.

Поверхность мко с остатками маннозы

СМЛ

+

Комплекс: мко-СМЛ

MASP1, MASP2

C4b2a

C3-конвертаза лектинового пути пути

C5b

C6

C5a

C5b6

C7

C5b67

C8

C5b678

C9

~ 1000 шт

C5b6789

МАК

Гибель клетки

10. Кооперативный механизм работы различных путей активации комплимента

Все пути активации комплимента не являются разрозненными, а связаны между собой. У них у всех отличается только момент образования главной С3-конвертазы. После ее образования все пути одинаковые и приводят к образования МАК. Все эти пути взаимодополняют и взаимоусиливают друг друга

11. Регуляция активности системы комплимента – регуляторные молекулы и рецепторы, их характеристика и молекулярные механизмы работы.

Важнейшей проблемой является регуляция системы комплимента. Выделяют «+» модуляцию и «-» модуляцию.

«+» модуляция – стабилизация системы комплимента- заключается в наличие специального белка- пропердина. Этот белок присоединяется к главной С3-конвертазе и стабилизирует ее.

«-» модуляция – возможность обезопасить свои клетки. Жизненные стратегии «-» модуляции:

1) снизить активность молекул специфическим протеолизом;

2) наличие специфических рецепторов, которые препятствуют осаждению C3b на поверхность клетки;

3) некоторые белки способствуют диссоциации С3bBb

12. Лейкоциты – главный фактор клеточного звена НеСр, особенности состава, строения и функции.

Лейкоциты (от греч leukos - белый, cytos, или kytos - клетки или белые кровяные клетки) представляют собой группу морфологически и функционально разнообразных подвижных форменных элементов. Лейкоциты являются главными факторами клеточного звена неспецифической системы резистентности. По морфологии клеток, после их окраски в мазке крови, лейкоциты делят на:

1) гранулоциты (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы), которые, кроме неспецифических азурофильных гранул, содержат специфические. Имеют сегментоядерное ядро.

2) агранулоциты (моноциты/макрофаги), которые специфических гранул не содержат. Имеют цельное ядро. Делятся на циркуляторные (в норме мало – 10-15% - это моноциты) и тканевые (85%, это макрофаги). К тканевым макрофагам относятся клетки Купфера, остеокласты, микроглия, клетки Лангерганса кожи, дендритные клетки.

Все лейкоциты способны к активному перемещению путем образования псевдоподий, при этом у них изменяются форма тела и ядра.

Лейкоциты выполняют защитные функции, являясь главными клетками неспецифической системы резистентности. Лейкоциты содержат следующие эффекторные молекулы, участвующие в защитных реакциях:

1. Литические ферменты (являются различными гидролазами: протеазы (эластаза, коллагеназа, катепсины, желатиназа); нуклеотидазы, гликозидазы, лизоцим).

2. Мощная система генерации АФК (миелопероксидаза, НАДФН – оксидаза, аргиназа, NО – синтетаза, циклолоксигеназа)

3. Фосфолипаза А2: высвобождении из фосфолипидов мембран лейкоцитов арахидоновой кислоты, которая под действием циклооксигеназы и липооксигеназы превращается в биологически-активные метаболиты (эйкозаноиды: простогландины, тромбоксаны, лейкотриены).

4. Эндогенные пептиды – антибиотики (α, β–дефензины). Это гетерогенная группа молекул пептидной природы, общими свойствами которых является антибиотическая активность. α,β–дефензины содержатся в гранулах нейтрофилов. Механизм действия напоминает действие обычных антибиотиков (образование пор, воздействие на генетический аппарат, ингибирование ферментов, комбинированные способы)

Важный этап – распознавание активированных сигналов, степень активности лейкоцитов будет зависеть от типа активирующего сигнала. Распознавать сигналы помогают лейкоцитам соответствующие рецепторы.

Характеристика рецепторов лейкоцитов (на примере макрофагов):

1. Рецепторы к отдельным компонентам комплимента – CR (1, 2, 3, 4), каждый из которых распознает отдельные продукты сответствующих белков с.к. Степень экспрессии и представленность на клетках различна для разных групп клеток и их функциональной активности.

CR2 распознает С3dg фрагмент, который образуется из С3b. Располагается на В-лимфоците и выполняет роль костимулирующей молекулы. Активация на В-лимфоците CR2 соответствующим фрагментом С3b повышает чувствительность В-лимфоцита к АГ от 100-10 000 раз.

CR1 распознает С3b в составе продуктов деструкции и С1q в составе иммунных комплексов. Находится не толко на лей, но и на эритроците (способность адсорбировать иммунные комплексы и транспортировать их в печень)

2. Рецепторы адгезии. Позволяют лейкоцитам взаимодействовать с определёнными субстратами: интегрины (гетеродимеры), селектины.

3. Рецепторы к хемокинам распознаются хемоаттрактантами, обуславливая хемотаксис.

4. Рецепторы для ЛПС-бактерий.

5. Рецепторы для различенных регуляторных молекул: к гормонам, медиаторам, эйкозаноидам, цитокинам.

6. Рецепторы для Fc_γR (Fc – фрагмент иммуноглобулина, а γ – класс антитела)

7. Рецепторы антигенов главного комплекса гистосовместимости (АГ-ГКГС) I и II кл.

8. Рецепторы для «мусора»: данный тип рецепторов обладает низкой специфичностью , адсорбирует продукты деструкции микроорганизмов, собственных клеток .

9. Рецепторы PPR (паттерн - распознающие рецепторы). Это группы эволюционно древних рецепторов, позволяющих однозначно определить «чужое» и отделить его от «своего». Представлены у человека TLR (Toll-подобные). Распознают ПАМПы - патоген-ассоциированные молекулы паттерны – определенная группа консервативных в эволюционном плане молекул, характерных практически для всех инфекционных агентов. ПАМП: элементы клеточной стенки микроорганизма; специфические микробные белки; нуклеиновые кислоты микроорганизмов; белки, осуществляющие локомоцию (флагеллин).