- •Лекций по курсу «методы получения биологически активных соединений» Электронный вариант на основе учебника: в.С. Мокрушин, г.А. Вавилов
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1
- •Классификация лекарственных средств
- •Действие лекарственных средств на метаболизм живых организмов
- •1.2. Методы поиска новых препаратов
- •1.2.1. Основные этапы создания лекарственных препаратов, подходы к получению и отбору лекарственных средств
- •1.2.2. Разработка плана синтеза
- •1.3. Сырьевая база химико-фармацевтической промышленности
- •1.3.1. Продукты переработки твердого топлива и коксохимического производства
- •1.3.2. Продукты нефтеоргсинтеза
- •1.3.3. Лесохимическое сырье
- •1.3.4. Некоторые продукты многотоннажных производств
- •1.4. Теоретические аспекты выбора метода синтеза
- •1.4.1. Энергетические факторы
- •1.4.2. Классификация реакций
- •1.4.3. Механизм и кинетика реакций
- •1.4.4. Уравнения Гаммета, Тафта
- •1.4.5. Квантово-химические расчеты
- •1.4.6. Выбор растворителя
- •Характеристики растворителей
- •1.5. Разработка технологической схемы производства
- •1.5.1. Категории и типы технологических схем
- •1.5.2. Правила составления и основные требования к технологическим схемам
- •1.5.3. Оформление чертежей технологических схем
- •1.5.4. Типовое оснащение и привязка химического реактора к конкретному производству
- •Глава 2 методы получения промежуточных продуктов и синтетических лекарственных препаратов
- •2.1. Реакции электрофильного замещения
- •2.1.1. Нитрование
- •2.1.1.1. Реакции нитрования в синтезе некоторых лекарственных препаратов
- •2.1.1.2. Химические особенности реакций нитрования, реагенты, механизм
- •2.1.1.3. Нитрование арил и гетариламинов
- •2.1.1.4. Нитрование азотной кислотой
- •2.1.1.5. Технологические аспекты нитрования
- •2.1.1.6. Использование реакции нитрования для получения полупродуктов и лекарственных средств
- •2.1.1.7. Получение нитроэфиров и n-нитросоединений Так же как и при нитровании ароматических соединений, при получении нитроэфиров используют смесь азотной и серной кислот:
- •2.1.2. Нитрозирование
- •2.1.2.1. Механизм нитрозирования, реагенты
- •2.1.2.2. Особенности проведения реакции
- •2.1.2.3. Особенности структуры и свойств нитрозосоединений
- •2.1.2.4. Практика проведения реакции нитрозирования
- •2.1.2.5. Техника безопасности, экология
- •2.1.3. Сульфирование
- •2.1.3.2. Реагенты, использующиеся при проведении реакции сульфирования, механизм реакции
- •2.1.3.3. Особенности сульфирования, побочные реакции
- •2.1.3.4. Влияние температуры
- •2.1.3.5. Сульфирование бензола и его производных
- •2.1.3.6. Сульфирование анилина и его производных
- •2.1.3.8. Сульфирование хлорсульфоновой кислотой
- •2.1.3.9. Техника безопасности, экология
- •2.1.4. Сульфохлорирование
- •2.1.4.1. Химические особенности реакции
- •2.1.4.2. Технологические аспекты сульфохлорирования
- •2.1.4.3. Синтез сульфаниламидных препаратов
- •2.1.4.4. Техника безопасности, экология
- •2.1.5. Введение углеродных остатков в Ароматическое и гетероциклическое ядро
- •2.1.5.1. Реакции с-алкилирования
- •Реагенты, катализаторы. Как отмечалось, реагентами могут быть алкилгалогениды, олефины и спирты:
- •Механизм реакции. При взаимодействии реагента и катализатора быстро образуется карбокатион, его присутствие зафиксировано с помощью спектроскопии ямр:
- •2.1.5.2. Реакции гидроксиалкилирования
- •2.1.5.3. Реакции хлоралкилирования
- •2.1.5.4. Реакции аминоалкилирования
- •2.1.5.5. Реакции с-ацилирования
- •2.1.5.6. Реакции с-формилирования
- •2.1.5.7. Реакция карбоксилирования
- •2.1.5.8. Карбоксилирование алифатических соединений
- •2.1.5.9. Техника безопасности, экология
- •2.1.6. Галогенирование
- •2.1.6.1. Препараты, содержащие в молекуле атомы галогенов
- •2.1.6.2. Реагенты, механизм реакций галогенирования
- •2.1.6.3. Хлорирование ароматических соединений
- •2.1.6.4. Бромирование, иодирование
- •2.1.6.5. Технологические аспекты галогенирования
- •2.1.6.7. Галогенирование альдегидов, кетонов и кислот
- •2.1.6.8. Свободнорадикальное галогенирование
- •Энергия стадий процесса
- •2.1.6.10. Получение галогенамидов
- •2.1.6.11. Окислительное хлорирование
- •2.1.6.12. Меры предосторожности при проведении реакций галогенирования
- •2.1.6.13. Экология
- •2.2. Реакции нуклеофильного замещения
- •Реакции нуклеофильного замещения у насыщенного атома углерода
- •2.2.1.1. Типы реакций
- •Реагенты для проведения реакций алкилирования
- •Механизмы реакций
- •Алкилирование аминов
- •Селективные методы синтеза первичных аминов
- •Селективные методы синтеза вторичных аминов
- •Алкилирование спиртов и фенолов
- •Алкилирование сн кислот
- •Алкилирование гетероциклических соединений
- •Техника безопасности, экология
- •2.2.2. Реакции нуклеофилов с соединениями,
- •2.2.2.1. Обзор реакций, их кинетика и механизм
- •2.2.2.2. Реакции ацилирования
- •2.2.2.3. Реакции нитрилов с нуклеофилами
- •2.2.2.4. Реакции этерификации, получение амидов и гидразидов кислот
- •2.2.2.5. Получение азометинов и гидразонов
- •2.2.2.6. Методы получения первичных аминов с помощью перегруппировок
- •2.2.2.7. Использование реакций в основном органическом синтезе
- •2.2.2.8. Технология, техника безопасности, экология
- •2.2.3. Нуклеофильное замещение в ряду ароматическИх и гетероциклических оединений
- •2.2.3.1. Нуклеофильное замещение по типу sn1
- •2.2.3.2. Ариновое замещение
- •2.2.3.3. Реакции нуклеофилов с ипсо-замещением нуклеофугных групп
- •Получение полупродуктов и лекарственных препаратов. В отсутствие электроноакцепторных заместителей замещение атома хлора происходит при высокой температуре и в присутствии катализатора:
- •2.2.3.4. Нуклеофильное замещение водорода
- •Еще в начале хх в. Было найдено, что реакция хинолина (изохинолина, фенантридина) с хлорангидридами кислот и цианидом натрия дает устойчивые соединения Райсерта (реакция Райсерта):
- •2.2.3.5. Замещение гидроксигрупп
- •2.2.3.6. Замещение по механизму anrorc
- •2.2.3.7. Технологические аспекты проведения реакций, техника безопасности, экология
1.5.2. Правила составления и основные требования к технологическим схемам
На начальном этапе проектирования составляется принципиальная технологическая схема будущего производства. При этом осуществляется предварительный выбор основного и вспомогательного оборудования, определяются объекты для расчета и рассматриваются общие вопросы оснащения схемы материальными линиями, обеспечения ее энергоресурсами, контрольно-измерительными приборами, средствами автоматизации и управления технологическими процессами.
На следующем этапе проектирования выполняется весь комплекс технохимических расчетов. Как правило, расчеты начинают с расчета материального баланса всех стадий производства, на которых происходят изменения материальных потоков, и с определения суммарных материальных затрат на производство в целом. Именно расчет материального баланса позволяет получить основные исходные данные для всех последующих технохимических и экономических расчетов.
Далее приступают к технологическим расчетам, главной целью которых является определение основных параметров и производительности установок, их количества для обеспечения заданной мощности производства. После расчета и выбора всех единиц оборудования технологической схемы осуществляются энергетические расчеты, прежде всего включающие тепловые расчеты установок, в которых происходят теплообменные процессы. В результате определяют расход всех видов энергии, необходимых для работы каждой единицы оборудования и технологической схемы в целом.
Следует отметить, что при проектировании принципиально новых крупных производств в современном проектном деле широко применяется математическое моделирование химических и биотехнологических процессов, что позволяет успешно решить вопросы масштабного перехода от лабораторных опытов к промышленному производству, а в некоторых случаях исключить этапы разработки, связанные с созданием и освоением опытно-промышленных и стендовых установок. Это позволяет существенно сократить временную дистанцию от создания нового вида продукции до массового ее производства в необходимых количествах. Особо остро стоит такая проблема в области производства биологически активных веществ и лекарственных средств.
После проведения всего комплекса материальных и технологических расчетов и выбора конкретных единиц оборудования составляется технологическая схема соответствующей категории и типа с приложением ведомости спецификации оборудования. В ведомости приводится основная характеристика каждой позиции оборудования с указанием нормативно-технической документации, используемой при выборе стандартного оборудования (ГОСТ, ОСТ, каталоги на оборудование и т. п.).
Выбор основного и вспомогательного оборудования осуществляется на основе исходных данных, полученных на стадии разработки проектируемого производства в лабораторных условиях, и дополнительных данных, полученных в процессе эксплуатации лабораторных, модульных или опытно-промышленных схем. В некоторых случаях приходится выбирать альтернативный метод синтеза, осуществление которого позволит значительно повысить технико-экономические показатели проектируемого производства. При этом проводится технико-экономический анализ каждого элемента схемы с целью выявления оптимальных вариантов оснащения и компоновки технологической схемы в целом.
Чертежи технологических схем должны отвечать требованиям ЕСКД, ЕСТД и другой общероссийской нормативно-технической документации (НТД), устанавливающей общие требования к проектной документации, а также отраслевых стандартов и НТД, учитывающих специфику отраслей промышленности. Основные требования к чертежам технологических схем сводятся к следующим правилам:
1) расположение единиц оборудования на схеме должно соответствовать последовательности технологического процесса независимо от размещения оборудования в производственных помещениях. При этом, как правило, на схеме отображается относительный уровень размещения оборудования относительно друг друга. Например, емкости, из которых в аппараты подаются жидкости самотеком (мерники, дозирующие устройства), должны на чертежах находиться выше уровня соответствующего аппарата;
2) все позиции оборудования на чертеже нумеруются по ходу технологического процесса. В спецификации оборудования эта нумерация должна строго соблюдаться. Допускается в номера позиций вводить буквенный индекс, характеризующий вид оборудования, например: реактор Р1, мерник М2, фильтр Ф3, сборник Сб4 и т. п. При этом сквозная нумерация сохраняется, т. е. цифровой индекс не должен повторяться;
3) на схеме должна быть приведена работоспособная конструкция установки, обеспечивающая оптимальный ход технологического процесса и его безопасность;
4) на чертеже технологической схемы должны найти отражение следующие характеристики и особенности оборудования:
- место и способ ввода (загрузки) в установку сырья и полупродуктов с указанием, откуда они поступают;
- место и способ вывода (выгрузки) продуктов переработки с указанием, куда они направляются;
- наличие механического перемешивающего устройства;
- наличие теплообменного устройства (условное отображение рубашки, внутреннего или наружного змеевика, трубчатки и т. п.);
- оснащение основного оборудования контрольно-измерительными приборами и средствами автоматического регулирования (КИПиА) с указанием места установки датчиков (стандартными условными обозначениями);
- основные монтажные устройства и способы установки оборудования (условное изображение стоек, боковых опор, консолей, станин и т. п.);
5) на технологической схеме отображаются все материальные линии, связывающие оборудование между собой в единую систему для производства того или иного продукта. Трубопроводы изображаются сплошными линиями с указанием направлений потоков стрелками. В случае многочисленных материальных линий и связей допускается вводить условные обозначения трубопроводов, выделяя их толщиной линии, цветом или другим способом. При этом на чертеже обязательно приводится расшифровка условных обозначений;
6) на линиях материальных трубопроводов в соответствии с требованиями ЕСТД отображается трубопроводная арматура, необходимая для ручной или автоматической регулировки потоков и безопасной транспортировки жидкостей и газов (вентили, краны, клапаны, смотровые фонари, огнепреградители, отсекатели и т. п.);
7) общезаводское и общецеховое оборудование (общецеховые хранилища сырья, сборники общецеховых отходов, установки по переработке и регенерации растворителей или утилизации отходов производства и т. п.) на чертеже технологической схемы не приводится, но условными обозначениями или словами указывается откуда поступают или куда направляются вещества, растворы или отходы данного производства;
8) на чертежах технологических схем не приводятся схемы энергообеспечения установок и трубопроводы с общезаводскими энергоносителями (вода, пар, сжатый воздух, охлаждающие агенты и т. п.), но условными обозначениями указывается обеспеченность той или иной установки необходимыми энергоносителями с указанием места их ввода-вывода;
9) если в производстве имеется несколько идентичных технологических линий (параллельных ниток) или несколько однотипных аппаратов (установок), выполняющих один и тот же вид работы, то на чертеже отображается лишь одна линия или аппарат, а их количество указывается в спецификации к чертежу.
При разработке принципиальной технологической схемы для производства нового вида продукции или экспериментального производства рекомендуется использовать типовые модульные установки или схемы совмещенного типа. При этом схема должна быть полностью адаптирована к конкретному производству с обеспечением необходимых параметров и условий технологических процессов. При выборе оборудования для монтажа проектируемой схемы следует максимально использовать стандартные установки, реакторы, их оснастку и лишь в случае необходимости включать в схему уникальное нестандартное оборудование. Однако следует внимательно относиться к вопросам выбора появившейся на рынке новой аппаратуры, которая может существенно повысить технический уровень производства и обеспечить выпуск продукции высокого качества.