2.1.5.6. Реакции с-формилирования
Одной из непростых задач тонкого органического синтеза является получение альдегидов. Их синтез частично рассмотрен в разделах 2.5 и 2.6. Для получения альдегидов ароматического и гетероциклического ряда используют реакции формилирования, которые являются частным случаем реакций С-ацилирования. Однако хлорангидрид муравьиной кислоты не существует в обычных условиях, т. к. разлагается до СО и HCl. Тем не менее взаимодействие монооксида углерода и сухого хлористого водорода или СО и HF в присутствии BF3 дает в незначительных концентрациях галогенангидрид и позволяет провести реакцию формилирования.
Реакция Гаттермана-Коха находит промышленное применение для получения простых ароматических альдегидов:
В жидкий ароматический углеводород пропускают смесь сухого HCl и СО. Роль дихлорида меди заключается в том, что это соединение дает нестойкий комплекс с СО и связывает его в растворе. Этим способом, в частности, синтезируют п-толуиловый альдегид.
Для получения альдегидов, содержащих электронодонорные группировки, используют реакции Гаттермана и Вильсмайера. Так синтез анисового альдегида ведут при 40 – 60 оС, пропуская сухой HCl в смесь бензола и анизола, содержащую цианид цинка и хлористый алюминий. При добавлении воды и кипячении реакционной массы получают альдегид с выходом 90 %.
Широко применяемым методом введения альдегидной группы в активированное ароматическое ядро является реакция Вильсмайера. Данный способ заключается в том, что формамиды под действием оксотрихлорида фосфора, хлористого тионила или фосгена дают иммониевый катион, наличие которого доказано спектрами ЯМР. Образующийся иммониевый катион атакует молекулу ароматического соединения с образованием -аддукта, который быстро превращается в имин. Гидролиз полученного промежуточного соединения приводит к альдегиду. Реакция региоселективна ( = - 8,7), и обычно образуется один изомер.
Способ используется для получения п-диалкиламинобензальдегидов. Образуются только п-изомеры, выход составляет около 90 %.
Синтез препарата противоопухолевого препарата сарколизин с использованием реакции Вильсмайера приведен на схеме:
Метод получения сарколизина разработан на кафедре технологии органического синтеза УПИ (В.Н. Конюхов, З.В. Пушкарева, Ф.А. Абезгауз). Реакция бисгидроксиэтиланилина с оксотрихлоридом фосфора в диметилформамиде дает п-бис(-хлорэтил)аминобензальдегид. Одновременно протекают реакция Вильсмайера и замена гидроксигрупп на хлор. Полученное соединение конденсируют с гиппуровой кислотой, образовавшийся азлактон восстанавливают и бензоильную защиту удаляют нагреванием в соляной кислоте. Способ прост и безопасен. Первоначально использованный на заводе «Фармакон» способ синтеза сарколизина был снят с производства в связи с высокой токсичностью применяющегося в качестве промежуточного продукта п-нит-робензилбромида. Более эффективным является L-изомер – препарат мелфалан, который получают из L-фенилаланина.
Синтез салицилового альдегида проводят восстановлением натриевой соли салициловой кислоты амальгамой магния в водном растворе, выделяют с помощью образования азометина с п-толуидином. Однако более удобным способом получения является взаимодействие образовавшегося в щелочной среде из хлороформа дихлоркарбена с фенолятом натрия:
Реакция осуществляется довольно просто и, хотя выход составляет 50 %, находит практическое применение.