2.4. Склероз

Склероз – является одним из патологических исходов альтерации. Термин "склероз" обозначает одно из внешних проявлений склероза – уплотнение, затвердение до того нормальной ткани или органа. Сущность склероза заключается а разрастании соединительной ткани на месте повреждения, причем соединительная ткань, как правило, бывает избыточно развита или замещает паренхиматозные компоненты ГГБ. При этом наблюдаются и качественные изменения соединительной ткани, она может быть представлена атипичным коллагеном и легко подвергаться гиалинизации. Склероз может быть диффузным и очаговым. При диффузном склерозе паренхиматозных органов в ходе созревания разрастающейся соединительной ткани происходит деформация, сморщивание органа. Такой процесс называют циррозом (цирроз печени, нефроцирроз, цирроз легких).

Причины склероза:

1) гипоксия;

2) авитаминозы;

3) задержка шлаков в районе повреждения;

4) накопление в очаге повреждения и в его окружении иммунных комплексов вследствие недостатка элиминации;

5) нарушения микроциркуляции;

6) нарушения иннервации, приводящие к трофическим расстройствам.

Механизмы склероза различны, это связано с различиями повреждения. Поэтому принято разделять склероз на 2 варианта – первичный или метаболический склероз и вторичный или заместительный склероз.

Заместительный склероз наступает в исходе альтерации, имеющей достаточную степень выраженности и, как правило, заканчивающейся некрозом. В зависимости от распространенности гибели живых структур вторичный склероз можно разделить на рубцово-очаговый и диффузный. В основе заместительного склероза лежит новообразование грануляционной ткани, направленное на восстановление нормальных паренхиматозно-стромальных отношений (регенерация). Однако, в патологических условиях местных нарушений (большой объем альтерации) или общих патологических факторов (гипоксия, авитаминозы, нарушения МЦР) этот процесс приобретает патологические черты. Они выражаются в нарушении:

1) объема разрастающейся ткани (избыточное или недостаточное);

2) быстроты резорбции, что приводит к келоидным рубцам или образованию грыжевых выпячиваний на месте рубца;

3) быстроты созревания.

Вторичный склероз имеет этапный характер. Разрастанию соединительной ткани предшествует подготовительный этап – резорбция продуктов некротизированных структур. Это осуществляется лейкоцитами и макрофагами. Максимум накопления лейкоцитов приходится на 3-4 сутки, макрофагов на 5-7 сутки. Полиморфноядерные лейкоциты, в основном, очищают поле воспаления, а макрофаги, кроме активного фагоцитоза, еще секретируют монокины – специфические вещества, стимулирующие фибробласты . В зоне повреждения также появляются тромбоциты, выделяющие фактор, который тоже усиливает пролиферацию фибробластов. Тучные клетки, которые тоже оказываются в зоне реактивного воспаления, окружающего некроз, стимулируют процессы фагоцитоза и способствуют новообразованию капилляров.

Таким образом, подготовительный этап, предшествующий новообразованию соединительной ткани при вторичном склерозе, осуществляется благодаря кооперативному взаимодействию различных клеточных форм – свободных клеток стромы.

Следующий этап – пролиферация и дифференцировка фибробластов – включает несколько стадий.

1. Вначале в районе повреждения увеличивается количество фиброгенных клеток: стволовые клетки активируются и дают популяцию юных мигрирующих фибробластов. Эти клетки имеют много цитоплазмы, округлую и неправильную форму, волнистый, зазубренный край, определяющий направление их движения. В цитоплазме значительную часть составляет ЭР. Клетки синтезируют тропоколлаген и ГАГ, обладают подвижностью и способностью к движению.

2. Затем начинается дифференцировка клеток с активацией внутриклеточного синтеза. 90% клеток дифференцируются в фибробласты. Их отличает хорошо развитый гранулярный ЭР. Остальные клетки дифференцируются в миофибробласты – родоначальники гладкомышечных клеток – и фиброкласты. Последние имеют хорошо развитый аппарат Гольджи, содержат много лизосом и активную кислую фосфатазу.

3. Следующая стадия – внеклеточный фибриллогенез. Фибробласты превращаются в фиброциты, идет активная сборка коллагеновых фибрилл – периодичных белковых структур – с последующей упаковкой фибрилл в волокна. Регулируют сборку и упаковку сами фибробласты и гликозоаминогликаны основного вещества. Поверхность фибробласта богата М-коллагеном и фибронектином и содержит рецепторы, что тоже способствует ориентации фибрилл. Однако, сборка коллагена возможна и без участия ГАГ, но только в той среде, где имеется соответствующий ионный состав, например, в массах фибрина. Различают склероз "на месте" и дистанционный склероз. Первый происходит вокруг фибробластов в присутствии ГАГ и при их участии. При дистанционном склерозе растворимый коллаген мигрирует на определенное расстояние от фибробласта и образует фибриллы на углеводно-белковой матрице.

4. Заключительная стадия – созревание. В этот период происходит уменьшение объема соединительной ткани (контракция) и уборка лишних компонентов (ремоделяция). При склерозе чаще всего нарушается 4-ый этап; тогда в соединительной ткани нет стимула к прекращению роста. Идет хроническое новообразование соединительной ткани, создаются условия для пропитывания их плазменными белками и гиалинизации.

Функционально-избыточные коллагеновые волокна в фазе рубцевания тесно взаимодействуют с цитолеммой фибробластов, ингибируя синтез и секрецию коллагена, приводя к деструкции мембран и разрушению большей части клеток, к превращению оставшейся части в малоактивные фиброциты. Одновременно усиливается резорбция фиброкластами коллагеновых волокон путем их фагоцитоза или секреции коллагеназы. Такое своеобразное контактное ингибирование ведет к остановке роста соединительной ткани, затем ее перестройке (ремоделяции), когда в одних участках продолжается накопление волокон, а в других (функционально инертных) – их лизис, а затем к частичной али неполной инволюции рубца.

Метаболический первичный склероз относится к диффузным склерозам. Сущность нарастающего разрастания соединительной ткани состоит в извращении коллагенообразования, обратного развития и созревания.

Причинами метаболического склероза являются: хроническая интоксикация, гипоксия, иммунно-комплексное воздействие.

Начинается активация синтеза тропоколлагена и ГАГ. Их соотношения извращаются, при синтезе различных вариантов коллагена присоединяются аномальные аминокислоты и мукополисахариды.

Это заключается:

1) в продукции фибробластами аномального коллагена;

2) в изменении спектра ГАГ (избыточное количество сиаловых кислот, преобладание хондроитинсульфатов);

3) в формировании нестабильных аномальных коллагеновых структур (расщепление фибрилл, разный их диаметр, нарушение строгой параллельности);

4) в нарушении смены образования коллагена III типа на I тип;

5) в образовании поперечно-исчерченных филаментарных агрегатов ("зебровидные" тельца).

Метаболический склероз сочетается с угнетением коллагеназной активности фиброкластов и фагоцитарной деятельности макрофагов. Сочетание этих факторов приводит к замедлению созревания, нарастанию процессов фиброзирования. Прогрессирующее новообразование соединительной ткани аномального типа является источником антигенной стимуляции. Из-за этого она может подвергаться иммунному повреждению. Очаги метаболического склероза чаще подвергаются гиалинизации.

Следует отметить, что при вторичном склерозе пролиферация фибробластов происходит синхронно с ростом капилляров, что обусловлено их гуморальными и контактными коррелятивными взаимодействиями. Обилие капилляров объясняется необходимостью метаболического и энергетического обеспечения клеток. Для роста фибробластов необходимо давление О₂ не менее 10 мм рт. столба, а для синтеза коллагена – 20 мм рт. столба. После устранения гипоксического градиента рост сосудов прекращается, а затем они редуцируются.