6 курс / Гастроэнтерология / Диагностика_и_лечение_заболеваний_органов_пищеварения_Максимов_В

При язвенном колите через 7–10 лет от начала заболевания возрастает угроза развития опухоли. Это наблюдается в 3–6% случаев (Дж. АлександерВильямс, Х.Дж. Биндера, 1985; Н.Н. Напалков и соавт.,1989; В.Т. Ивашкин и соавт., 2001). Риск развития рака толстой кишки у больных ЯК в 7–8 раз выше, чем в общей популяции, и появляются опухоли в более молодом возрасте. Риск малигнизации увеличивается при большей распространенности поражения толстой кишки и большей длительности заболевания, при возникновении язвенного колита в детском возрасте, а также при сопутствующем язвенному колиту первичном склерозирующем холангите. В настоящее время придают значение наследственной предрасположенности к развитию колоректального рака у больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Так, среди больных НЯК, родственники которых болели раком кишечника, заболеваемость колоректальным раком составляет 14,4% (Ф.И. Комаров и соавт., 2008). Опасность развития рака увеличивается при тотальном колите, реже – при левостороннем. Длительно протекающий активный язвенный колит предрасполагает к малигнизации в большей степени, чем рецидивирующая форма заболевания. Считается, что рак толстой кишки при левостороннем распространении воспалительного процесса возникает приблизительно на 10 лет позднее, чем при панколите. Однако через 20 лет от начала заболевания рак встречается одинаково часто в любом отделе толстой кишки.

При язвенном проктите риск развития рака довольно низок. Морфологическим маркером опухолевой трансформации является ди-

сплазия эпителия слизистой оболочки толстой кишки.

Таким образом, к факторам риска развития рака толстой кишки относится продолжительность заболевания более 10 лет. Начало заболевания

вдетском или юношеском возрасте, отягощенный семейный анамнез по колоректальному раку, наличие склерозирующего холангита, значительная распространенность поражения. Чтобы предупредить развитие рака толстой кишки, больные нуждаются в ежегодном выполнении колоноскопии с биопсией из разных отделов кишечника с целью своевременного выявления очагов дисплазии эпителия. При выявлении слабой или умеренно выраженной дисплазии эпителия назначают повторное эндоскопическое исследование каждые 6 месяцев. При выявлении тяжелой дисплазии в нескольких биоптатах

в50% случаев обнаруживается рак, поэтому таким больным показана колэктомия

Больным язвенным колитом без дисплазии эпителия и при удовлетворительным состоянии колоноскопию проводят каждые 5 лет.

Пятилетняя выживаемость после операции по поводу рака толстой кишки у больных язвенным колитом не превышает 20%, в противоположность этому после удаления первичного рака толстой кишки она достигает 50%.

Проведение активного диспансерного наблюдения и лечение больных язвенным колитом способствует увеличению выживаемости и отсрочке хирур-

гического вмешательства (B.A. Lashner et al., 1990).

Диагностика

Диагноз язвенного колита основывается с учетом клиники на данных лабораторного и инструментального исследований, включая бактериологическое исследование кала с целью исключения инфекционного колита, сигмоскопии с проведением биопсии (в основном биоптаты берутся из прямой кишки). Специфическими клиническими признаками язвенного колита являются диарея и/или продолжающееся более 6 недель выделение крови из прямой кишки, а также, по данным эндоскопического исследования, воспаление слизистой с геморрагиями и/или изъязвлениями.

Характерными эндоскопическими признаками язвенного колита являются гиперемия, отек, поверхностные эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки прямой кишки, ее повышенная кровоточивость.

При гистологическом исследовании все признаки неспецифического язвенного колита обнаруживают только в пределах слизистой оболочки и собственной пластинки. Обнаруживают воспалительные диффузные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов и плазмоцитов с примесью нейтрофилов и эозинофилов (в острой стадии преобладают лимфоциты, а в хронической – плазмоциты), микроабсцессы, поверхностные язвы, повреждение желез с уменьшением количества бокаловидных клеток. Характерным гистологическим признаком ЯК является образование между криптами слизистой оболочки микроабсцессов, представляющих собой скопление по- лиморфно-ядерных лейкоцитов. Определяются деструкция и деформация крипт.

О распространенности процесса в толстой кишке судят в основном по результатам колоноскопии и биопсии, но колоноскопия проводится только в стадии ремиссии.

Лабораторная и инструментальная диагностика

Лабораторные исследования

Проведение лабораторных исследований направлено на оценку активности заболевания, своевременного распознавания его внекишечных проявлений или осложнений. Важным представляется повторное проведение анализов с целью оценки динамики заболевания и эффективности проводимого лечения.

Назначается общий анализ крови и мочи, кал на скрытую кровь, копрограмма.

Исследуются содержание калия, натрия, кальция, холестерина, общего билирубина и его фракции, общего белка и его фракций, активность АсАТ, АлАТ,

ЩФ, ГГТП, С-реактивного белка, сывороточного железа в крови. Определяется группа крови, резус-фактор.

Впериод обострения и по мере нарастания тяжести заболевания определяется анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, повышение СОЭ. При тяжелом течении развивается аутоиммунная гемолитическая анемия, выявляются ретикулоцитоз, тромбоцитопения.

Изменение биохимических показателей для язвенного колита мало специфично и зависит в основном от тяжести течения и фазы заболевания. При среднетяжелой и тяжелой формах отмечаются гипоальбуминемия, диспротеинемия, гепергаммаглобулинемия, нарушение электролитного баланса и кислотно-щелочного равновесия. На основании биохимического исследования крови можно судить о функциональном состоянии печени, поджелудочной железы, что представляется важным в плане исключения угрозы развития внекишечных осложнений.

Вкачестве метода оценки активности воспалительного процесса при язвенном колите изучают активность острофазовых белков, прежде всего С- реактивного белка (СРБ). Увеличение плазменной концентрации СРБ может быть установлено через 6–10 часов после тканевого повреждения, а после излечения она снижается вдвое спустя 48 часов. Повышение СРБ не носит специфического характера, но может свидетельствовать об угрозе воспалительного заболевания кишечника у больного.

Висследованиях кала макроскопически выявляются слизь, сгустки крови. Микроскопически – эритроциты, лейкоциты, скопление клеток кишечного эпителия. Имеет большое значение бактериологическое исследование кала, позволяющее на первоначальном этапе обследования исключить инфекционный характер заболевания.

Общий анализ мочи при легком и среднетяжелом течении заболевания остается в пределах нормы. При появлении осложнений в виде нефротического синдрома на фоне амилоидоза отмечаются характерные изменения мочи

–протеинурия, наличие форменных элементов крови.

Инструментальное обследование

Главную роль в диагностике приобретает эндоскопическое исследовани : ректороманоскопия или колоноскопия в сочетании с гистологическим и цитологическим исследованием биоптатов (Е.В. Иванова и соавт., 2011). Однако следует помнить, что при тяжелом течении заболевания эндоскопическое исследование кишечника, так же как и проведение ирригоскопии, может спровоцировать развитие токсической дилатации или перфорацию кишечника

Не существует эндоскопических признаков, которые были бы абсолютно специфичны для язвенного колита. Поскольку при язвенном колите поража-

ется, прежде всего, слизистая оболочка толстой кишки, эндоскопическая картина во многом определяется тяжестью и активностью заболевания, его течением. При этом наблюдается широкий спектр изменений.

При осмотре выявляется значительное количество слизи, крови, гноя, которые закрывают слизистую оболочку на большом протяжении. Отмечается повышенная контактная кровоточивость при проведении аппарата, исчезновение нормальной складчатости слизистой, диффузная гиперемия, разрыхленность слизистой оболочки кишечника и единичные поверхностные изъязвления – при легких формах, до интенсивного некротизирующего воспаления, псевдополипов (покрытая эпителием грануляционная ткань), микроабсцессов – при тяжелых формах заболевания. Распространенность процесса (от проктита до тотальной формы) в значительной мере определяет тяжесть язвенного колита.

В ранней стадии и в период обострения язвенного колита при гистологическом исследовании биоптатов выявляются два главных признака, указывающих на предшествующую деструкцию и хронизацию. В подавляющем большинстве случаев гистологические изменения ограничиваются слизистой оболочкой и поверхностными слоями подслизистой, не распространяясь в глубоко лежащие ткани. Изменяется архитектоника крипт, количество их уменьшается, они широко стоят друг от друга, укорочены, раздвоены или ветвятся. В воспалительном инфильтрате преобладают лимфоциты, а при длительном течении – плазматические клетки и эозинофилы. В области дна язв обычно обнаруживают грануляционную ткань, покрытую слоем фибрина, и массивные скопления из лимфоцитов, плазматических клеток и эозинофилов, противостоящих вторичной микробной инфекции (В.Г. Румянцев,

2009).

Выделяют пять степеней активности язвенного колита, которые хорошо согласуются с эндоскопическими проявлениями воспаления:

0 – только изменена архитектоника без избытка воспалительных клеток, 1 – признаки хронического воспаления в lamina propria,

2 – нейтрофильная инфильтрация lamina propria,

3 – проникновение нейтрофилов в эпителиальную выстилку,

4 – деструкция крипт,

5 – эрозии и язвы.

Дополнительно проводятся УЗИ органов брюшной полости и малого таза, ЭРПХГ, рентгенография органов брюшной полости, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, исследования с помощью радионуклидов и др.

Ультразвуковое исследование все шире применяется при неспецифическом язвенном колите для динамического изучения выраженности воспалительных изменений в разных участках толстой кишки, контроля эффективноти лечения.

Рентгенологическое исследование органов брюшной полости не про-

водится в период обострения, за исключением тех случаев, когда остается неясным диагноз. Обзорное рентгенологическое исследование брюшной полости дает важную диагностическую информацию при НЯК, особенно в случае тяжелого обострения, когда колоноскопия и ирригоскопия противопоказаны. На обзорных рентгенограммах могут быть выявлены укорочение кишки, отсутствие гаустрации, токсическая дилатация, свободный газ под куполом диафрагмы при перфорации.

О распространенности заболевания можно судить по местонахождению кишечного содержимого и газов. В норме кишечное содержимое всегда присутствует в правых отделах ободочной кишки. Фекальные остатки никогда не накапливаются в зоне активного воспаления

Токсический мегаколон чаще всего определяется по диаметру поперечной ободочной кишки из-за преимущественного накопления в ней газов в положении больного лежа. У больных токсическим мегаколоном диаметр кишки превышает 6,5 см и обязательно сочетается с измененным контуром ишки.

Лечение

Цели лечения при язвенном колите включают:

–купирование симптомов обострения заболевания;

–подавление воспаления и предотвращение рецидивов;

–профилактику развития осложнений.

Терапия включает базисные и дополнительные (вспомогательные) средства:

–лечебный режим и питание;

–патогенетическое лечение следующими группами препаратов: препараты 5-аминосалициловой кислоты, в частности асакол, кортикостероидные, цитостатические (иммунодепрессанты), интерфероны,

специфические ингибиторы цитокинов,

другие лекарственные препараты, влияющие на различные звенья патогенеза язвенного колита: эпидермальный фактор роста, антитела к молекулам адгезии и интегринам, селективный апоптоз активированных Т-лимфоцитов, антилейкотриеновые препараты, бутират, аферез лейкоцитов;

–дезинтоксикационная и экстракорпоральная терапия;

–коррекция метаболических и электролитных нарушений, анемии;

–антибактериальная терапия и лечение дизбактериоза;

–симптоматическая терапия: спазмолитики, холинолитики и другие лекарственные препараты, способствующие созданию покоя кишечника и восстановлению его нормальной функции;

–хирургическое лечение.

Показаниями к госпитализации являются: необходимость купирования выраженного обострения, уточнения диагноза, выявление внекишечных проявлений и осложнений заболевания.

Лечебный режим и питание

Больные язвенным колитом должны отказаться от курения. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что курение предрасполагает к развитию язвенного колита

Режим пациента зависит от степени тяжести и активности заболевания. При легкой форме заболевания постельный режим не является обязательным, но он рекомендуется при тяжелой форме болезни, значительном снижении массы тела, выраженной активности процесса. Однако по мере стихания процесса и улучшения общего состояния больного строгий режим постепенно смягчается.

Энтеральное питание является вспомогательным инструментом к медикаментозному и хирургическому методам лечения – это обязательный компонент ведения больного с тяжелым течением заболевания. Назначается диета с увеличенным содержанием легкоусваиваемого белка и небольшим ограничением жиров. При легком течении заболевания существенных ограничений в диете не требуется. Питание должно быть дробным, каждые 2–3 часа небольшими порциями. В острый период заболевания не рекомендуются молочные продукты, свежие фрукты, овощи, консервы, исключаются острые и раздражающие желудочно-кишечный тракт продукты, растительная клетчатка, которая способна вызвать метеоризм, вздутие или усиление диареи. Пища должна быть механически и химически щадящей. Больные с дистальным язвенным колитом могут нуждаться не только в обычном потреблении пищевых волокон, но и в дополнительном, с тем чтобы устранить проксимальный колостаз. В стационаре назначается диета стол № 4. По мере стихания воспаления ограничения снимаются, в том числе и для молочных продуктов (при их переносимости), рекомендуется эм-курунга.

Больным с тяжелым течением язвенного колита в фазу выраженного обострения назначается максимально щадящая диета, исключающая пищевые волокна и раздражающие кишечник продукты.

В случае потери массы тела более 15% назначается парентеральное питание

Парентеральное питание необходимо также при фульминантном течении язвенного колита. Внутривенно капельно вводят: незаменимые белковые

препараты, жировые эмульсии (липофундин, интралипид), растворы глюкозы, электролитов.

При неосложненной форме язвенного колита проводится консервативное лечение. Хирургическое лечение показано только при специфических осложнениях заболевания и при неэффективности терапевтических мероприятий.

Принципы медикаментозного лечения язвенного колита основаны на применении базисных и дополнительных лекарственных препаратов. К базисным лекарственным препаратам относятся: производные 5-аминосалицило- вой кислоты, кортикостероидные препараты и иммунодепрессанты.

Медикаментозное лечение

В настоящее время медикаментозное лечение ориентировано по существу на две формы язвенного колита:

–дистальный колит средствами местной терапии;

–тотальный колит с применением ректальных и пероральных лекарственных форм.

Дистальный колит – это воспалительный процесс протяженностью до 20 см от края ануса (проктит); проктосигмоидит – до 40 см; левосторонний колит – 40–80 см. Дистальный колит составляет около 60–70% всех случаев язвенного колита

Внекоторых стандартах терапии указывается и «промежуточная форма» – левосторонний колит, ведение которого осуществляют, руководствуясь принципами как дистального, так и тотального колита – в зависимости от конкретной клинической ситуации.

Вкачестве средства базисного противовоспалительного лечения язвенного колита используются следующие группы препаратов: содержащие 5-аминосалициловую кислоту (салазопиридазин, салазодиметоксин, сульфасалазин, месалазин), глюкокортикоиды (системные – преднизолон, гидрокортизон и местные – будесонид), иммуносупрессоры.

Препараты 5-АСК являются одним из наиболее безопасных и эффективных лекарственных средств для лечения язвенного колита. В настоящее время созданы новые препараты, которые содержат лишь 5-аминосалициловую кислоту (месалазин) и лишены побочных токсических эффектов сульфасалазина. Препараты этой группы – салофальк, пентаса, месакол, тидокол, салозинал – назначают системно или местно (в виде свечей и клизм) в тех же терапевтических дозах, что и сульфасалазин. В России зарегистрирован месалазин с тремя видами покрытия:

– салофальк (из эугидрата L), освобождение месалазина происходит постепенно на всем протяжении кишечника преимущественно (70–75%) в толстой кишке;

–пентаса (из этилцеллюлозы) – максимальное освобождение месалазина отмечается при pH = 1,0. 20% активного вещества выделяется в желудке, 25–30% – в терминальном отделе тонкой кишки, 25–30% – в толстой кишке и 25–30% препарата может оставаться в микросферах и выделяется вместе с калом;

–месакол (из акрила) – освобождение месакола происходит при pH более 6,0, при этом в течение 15 минут освобождается не менее 90% активного вещества.

Применяются также и другие лекарственные формы месалазина: салозинал таблетки по 250 мг; тидокол таблетки по 400 мг. Препараты 5-АСК высвобождают разное количество действующей субстанции в тонкой и толстой кишке, и в связи с этим эффективность терапии язвенного колита в разных отделах кишечника будет отличаться. Вместе с тем эффективность препарата зависит и от скорости продвижения кишечного содержимого. При ускоренном транзите в толстой кишке повышенная концентрация 5-АСК в слизистой обнаруживается для пентасы, низкая – для сульфасалазина.

Приведенные выше данные позволяют признать наиболее эффективным препаратом 5-аминосалициловой кислоты, используемым для лечения неспецифического язвенного колита, – салофальк.

Суточные дозы аминосалицилатов определяются тяжестью атаки язвенного колита. Препараты наиболее эффективны при легких и среднетяжелых формах заболевания, а также при ремиссии заболевания в качестве поддерживающего лечения. Для купирования среднетяжелой атаки язвенного колита назначают 4–6 г сульфасалазина или 3–3,5 г месалазина, разделенного на 3– 4 приема.

При отсутствии клинического ответа суточная доза месалазина может быть увеличена до 4–4,5 г. Применение различных режимов терапии месалазином – по 1 г 3 раза в день или однократный прием 3 г – одинаково эффективно у больных с обострением ЯК. Для пациента может быть более удобно принимать однократно всю суточную дозу (И.Г. Бакулин и соавт., 2008; Е.Г. Ко-

ренская и соавт., 2013).

Таблица 25

Дозы препаратов 5-аминосалициловой кислоты для лечения язвенного колита

	Название,	Суточная дозировка
	форма
		лечение обострений	профилактика
	выпуска
	Сульфасалазин таб. 0,5 г	3,0–5,0 г/сут	2,9 г/сут
	Месакол таб. 0,4 г	3,2 г/сут	1,2 г/сут
	Салофальк
	таб. 0,5 г; 0,25 г	2,0–4,0 г	2,0 г
	свечи 0,5 г; 0,25 г	1,0 (0,5 г х	0,5–1,0 г
		2)

	Микроклизма 2,0 г; 4,0	1,0–2,0 г	1,0
	г в 30 или 60 г
	Пентаса
	таб. 0,5 г	4,0 г	2,0 г
	свечи 1,0	клизмы 1,0	клизмы 1,0
	г	г	г

Для купирования атаки язвенного колита обычно требуется 3–6 недель. Критерием эффективности лечения является достижение клинико-эндо- скопической ремиссии. В связи с тем, что сульфасалазин в отличие от месалазина блокирует конъюгацию фолиевой кислоты в тощей кишке, тормозит транспорт этого витамина, угнетает активность связанных с ним ферментных систем печени, в лечебный комплекс больных язвенным колитом, получавших лечение сульфасалазином, необходимо включать фолиевую кислоту в дозе 0,002 г 3 раза в день.

					Таблица
	Схема лекарственной терапии язвенного колита				26
	Тяжесть	Локализация процесса
	заболевани	дистальная	левосторонняя	тотальная
	я
	Легкая	5-АСК местно	5-АСК (КС) местно	5-АСК per os
			+5-АСК per os	+5-АСК местно
		5-АСК per os +	КС per os + 5-АСК	КС per os или в /в
	Средняя	5-АСК или КС		+
		местн	или КС местно	5-АСК или КС
				местн
	Тяжелая	КС per os +	КС в /в	КС в /в,
		КС (5-АСК) местно	КС (5-АСК) местно	циклоспорин в /в

Схемы лечения дистальных форм язвенного колита

После установления диагноза терапевтическая тактика зависит от степени тяжести заболевания.

При легкой форме язвенного колита – проктите и проктосигмоидите показано использование препаратов 5-аминосалициловой кислоты (месалазина) на основе пены либо лекарственные формы в виде свечей или микроклизм в дозе 500 мг 2–3 раза в сутки. Этот базисный метод может быть использован в качестве монотерапии при легкой форме язвенного колита. Следует помнить, что при проктите эффективность применения свечей выше эффективности микроклизм.

Клинический эффект при ректальном способе введения лекарственных препаратов почти всегда выше, чем при оральном приеме. Установлено, что местное лечение повышает концентрацию 5-аминосалициловой кислоты в слизистой кишечника вплоть до селезеночного изгиба, что особенно важно для успешной терапии дистального и левостороннего колита.

Таким образом, местное назначение препаратов 5-аминосалициловой кислоты является первой линией терапии язвенного проктита и проктосигмоидита.

При среднетяжелой форме ЯК применяют местную терапию месалазином в виде клизм или свечей в дозе 2–4 г/сут или используют кортикостероиды – преднизолон по 20–30 мг/сут или гидрокортизон по 125 мг/сутки в виде клизм, свечей или ректально капельно (В.М. Голованчикова и соавт., 2009; И.Л. Халиф, 2009; Е.Г. Коренская и соавт., 2013).

Показаниями к назначению гормональной терапии является отсутствие эффекта от лечения препаратами 5-аминосалициловой кислоты, а также наличие тяжелой и среднетяжелой форм язвенного колита.

В некоторых случаях при неэффективности местного лечения дистальных форм язвенного колита требуется использование комбинированного применения пероральных и ректальных форм препаратов 5-АСК. Это нужно для предотвращения распространения воспалительного процесса на проксимальные отделы толстой кишки. Месалазин назначают по 2–3 г / сут внутрь, сульфасалазин по 4–6 г / сут внутрь в комбинации с ректальным введением в виде свечей 1 г / сут или в клизмах по 2 г / сут без предварительного очищения кишечника. Можно использовать салофальк или пентасу в свечах по 0,5 г 4 раза в сутки или 1,0 г 2 раза в сутки в течение 4–8 недель. Вместо местного применения препаратов 5-АСК могут использоваться кортикостероиды в виде клизм. При язвенном проктите хороший терапевтический эффект оказывает применение свечей преднизолона по 5 мг, вводимых 3–4 раза в сутки.

Следует подчеркнуть, что эффективная доза ректально вводимых препаратов 5-аминосалициловой кислоты может варьировать в широких пределах – от 1 до 4 г.

После достижения клинического эффекта доза препарата уменьшается в 2 раза, и терапия продолжается в течение 8–12 недель. Лечебный эффект от местной терапии препаратами 5-АСК у больных с впервые выявленным неосложненным неспецифическим язвенным колитом отмечается в короткие сроки – от 3 до 21 дня. Установлено, что эффективность 5- аминосалициловой кислоты в свечах является не столько дозозависимой, сколько связана с длительностью проводимой терапии. При этом клизмы и препараты внутрь действуют схожим образом по поддержанию ремиссии язвенного колита (Ф.Ю. Комаров и соавт., 2008). При назначении препаратов 5- АСК следует придерживаться правила: после начала местного применения 5- АСК лечение ее пероральными формами нельзя прекращать сразу, поскольку в противном случае монотера-