6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Дедов_И_И_

23. Правильный ответ — Б. Глюкокортикоиды способны подавлять активность остеобластов (что уменьшает минерализацию кости) и тормозят его абсорбцию в кишечнике (что связано с торможением гидроксилирования кальциферола); поэтому к факторам риска остеопороза относят избыток глюкокортикоидов, а не их дефицит.

24. Какие переломы при остеопорозе имеют наихудший прогноз? (А) Перелом черепа (Б) Перелом дистальной части лучевой кости

(В) Перелом позвоночника (Г) Перелом грудины

(Д) Перелом шейки бедренной кости

24. Правильный ответ — Д. Наиболее плохой прогноз при остеопорозе имеют переломы шейки бедренной кости (смертность составляет 20–25% случаев, тяжѐлая инвалидизация в 40–45% случаев).

25. Какие препараты не используют в лечении остеопороза? (А) Тиазидные диуретики (Б) Кальцитонин (В) ПТГ (Г) Бифосфонаты (Д) НПВС

25. Правильный ответ — В. ПТГ не используют для лечения остеопороза, поскольку он мобилизует выведение кальция из костей и нарушает всасывание солей кальция и фосфатов в кишечнике. Тиазидные диуретики используют для лечения стероидиндуцированной остеопении, остальные перечисленные препараты можно назначать при всех типах остеопороза.

Вопросы 26–30. Укажите правильные соответствия. (А) Гипопаратиреоз

(Б) Наследственный D-резистентный рахит (В) Болезь ПЌджета

(Г) Полиостотическая остеолитическая дисплазия (Д) Молочно-щелочной синдром

26. Обнаружение в гигантских многоядерных остеокластах включений, напоминающих парамиксовирусы

27. Раннее выпадение зубов в сочетании с тугоухостью

28. Гипофосфатемия

29. Гиперфосфатемия

30. Гиперкальциемия

26–30. Правильные ответы: 26 — В, 27 — Г, 28 — Б, 29 — А, 30 — Д

Для болезни ПЌджета характерно обнаружение в гигантских многоядерных (до 100 ядер) остеокластах включений, напоминающих парамиксовирусы, что позволяет предположить участие медленных вирусных инфекций в генезе заболевания. При этом отмечают нормальные концентрации кальция и фосфатов.

Полиостотическая остеолитическая дисплазия клинически сходна с болезнью ПЌджета; для неѐ дополнительно характерны ранняя доброкачественная потеря слуха и раннее выпадение зубов.

241

Различают несколько форм наследственного рахита (в том числе D-резистентного), сопровождающихся гипофосфатемией (см. главу 7 Е 3 б (2))

Гипопаратиреоз характеризуется сниженным количеством ПТГ, что приводит к гипокальциемии и гиперфосфатемии.

Молочно-щелочной синдром обусловлен употреблением больших количеств кальция и всасывающихся щелочей; характеризуется гиперкальциемией, системным алкалозом и поражением почек вследствие нефрокальциноза.

242

Часть II

Эндокринные

нарушения

243

Глава 10

Основные понятия эндокринологии

Различают 2 основных системы межклеточного взаимодействия. Первая из них, нервная система, представляет структурную сеть, обеспечивающую быстрое межклеточное взаимодействие. Вторая, эндокринная система, действует медленнее, через использование химических посредников, оказывающих эффект на расстоянии от места своего образования. С открытием нейромедиаторов было признано, что сигнальные молекулы могут действовать в непосредственной близости от продуцирующих их клеток или непосредственно на них, и что различия между нервной и эндокринной системами очень условны, поскольку во многих отношениях они действуют как единая нейроэндокринная система.

I. Общая терминология

Эндокринология — область клинической медицины, изучающая строение и функцию органов эндокринной системы и вырабатываемых ею гормонов, а также болезни человека, вызванные нарушением их функций, и разрабатывающая методы диагностики, лечения и профилактики этих болезней. Термин «эндокринная железа» означает, что синтезируемые в ней химические вещества попадают непосредственно в кровоток, доставляющий их к органу-мишени. Клетки эндокринных желѐз, как правило, находятся в тесном контакте с кровеносными капиллярами. Эти капилляры в эндокринных железах имеют стандартное строение: фенестрированного типа эндотелий и широкий просвет.

Термин «гормон» (от греч. hormŒ² — возбуждаю, привожу в движение) cначала употребляли по отношению к химическим веществам, продуцируемым эндокринными железами и обладающим так называемым «дистантным» действием (т.е. действующим на расстоянии от места своего образования). В целом, термин также подразумевает факторы роста, нейропептиды, гормоны иммунной системы и вообще все биологически активные соединения, секретируемые во внутреннюю среду, регистрируемые клетками-мишенями и вызывающие изменения режима функционирования клеток-мишеней. Под внутренней средой следует понимать не только кровь, но также лимфу, ткЊневую жидкость и СМЖ (в норме гормоны не выделяются во внешнюю среду). Для реализации своего эффекта гормон должен связаться со своим рецептором либо на поверхности органа-мишени, либо внутри его. Гормоны могут действовать как непосредственно на органмишень, так и опосредованно через другие эндокринные железы, синтезирующие свои гормоны (например, тиреоидные гормоны действуют непосредственно на различные типы периферических клеток, в то время как

244

тиролиберин стимулирует секрецию ТТГ гипофизом, повышая секрецию тиреоидных гормонов щитовидной железой). При этом обязательно происходит подчинение принципу обратной связи — одному из важнейших понятий в эндокринологии. Обратная связь — воздействие результатов функционирования какой-либо системы на характер еѐ дальнейшего функционирования (рис. 10–1).

Рис. 10–1. Схема обратной связи на примере гипоталамо-гипофизарной системы и органов-мишеней.

•Отрицательная обратная связь при отклонении системы от равновесия вызывает действие, направленное на нейтрализацию этого отклонения, т.е. способствует устойчивости системы. В эндокринологическом контексте термин «отрицательная обратная связь» применим к ситуациям с подавлением выработки тропных гормонов (см. ниже) гормонами их органов-мишеней (например, подавление продукции АКТГ с последующим уменьшением эндогенной продукции глюкокортикоидов надпочечниками при лечении глюкокортикоидами).

•Положительная обратная связь при отклонении системы от равновесия вызывает действие, способствующее нарастанию отклонений.

Классический пример — увеличение содержания эстрадиола в крови

усиливает секрецию ЛГ в аденогипофизе. К сожалению, это, пожалуй, единственный пример истинно положительной обратной связи в эндокринологии, когда повышение концентрации гормона-мишени приводит к повышению содержания тропного гормона. Поэтому для практического удобства многие эндокринологи предпочитают использовать термин «положительная обратная связь» в более широком смысле, т.е. в ситуациях со стимуляцией выработки тропных гормонов гормонами их органов-мишеней (например, повышение уровня АКТГ при первичной надпочечниковой недостаточности).

Тропный гормон — гормон, клетками-мишенями которого являются другие эндокринные клетки. Например, часть эндокринных клеток передней доли гипофиза синтезирует и секретирует в кровь АКТГ (адренокортикотропный гормон), а мишени АКТГ — эндокринные клетки пучковой зоны коры надпочечников, синтезирующие глюкокортикоиды.

Рилизинг гормоны (рилизинг факторы) [от англ. releasing hormone (releasing factor)] — группа синтезируемых в нейронах гипоталамической области мозга гормонов; их мишени — эндокринные клетки передней доли гипофиза (например, рилизинг гормон для синтезирующих АКТГ клеток передней доли гипофиза — кортиколиберин).

Либерин — рилизинг гормон, способствующий усилению синтеза и секреции соответствующего гормона в эндокринных клетках передней доли гипофиза (например, кортиколиберин активирует секрецию АКТГ из АКТГсинтезирующих эндокринных клеток передней доли гипофиза).

Статин — рилизинг гормон, в отличие от либеринов ингибирующий синтез и секрецию гормонов в клетках-мишенях.

245

Клетка-мишень — клетка, способная регистрировать при помощи специфических рецепторов наличие гормона и отвечать изменением режима функционирования при связывании этого гормона (лиганд) с его рецептором.

Место приложения действия гормонов — плазматическая мембрана. При участии плазмолеммы происходят узнавание и агрегация (например, межклеточные контакты) как соседних клеток, так и клеток с компонентами внеклеточного матрикса (например, адгезионные контакты, адресная миграция клеток и направленный рост аксонов в нейроонтогенезе). Совокупность этих процессов — межклеточные взаимодействия. Все виды информационных межклеточных взаимодействий реализуются в рамках концепции сигнал-ответ, основы которой предложил ПЊуль Эрлих.

Концепция сигнал-ответ. Всѐ многообразие информационных межклеточных взаимодействий укладывается в схему, предусматривающую следующую последовательность событий: сигнал рецептор второй посредник ответ.

Сигнал. Передачу сигналов от клетки к клетке осуществляют сигнальные молекулы (первый посредник), вырабатываемые в одних клетках и специфически воздействующие на другие клетки — клетки-мишени. Специфичность воздействия определяют присутствующие в клетках-мишенях рецепторы, связывающие только собственные лиганды. Под термином «лиганд» понимают химическое соединение, связывающееся с другим химическим соединением, как правило, с бЏльшей молекулярной массой. В эндокринологическом контексте термин «лиганд» применяют по отношению к молекулам гормонов, связывающихся со специфичными для них рецепторами клеток-мишеней.

Рецепторы — высокомолекулярные вещества, специфически связывающиеся с конкретным лигандом, регистрирующие поступающий к клетке сигнал и передающие его вторым посредникам (G-белки, циклические нуклеотиды, ионы Ca2+, инозитолтрифосфат и др.). Выделяют два класса рецепторов — мембранные и ядерные.

Мембранные. Рецепторы пептидных лигандов (например, инсулина, гормона роста, разных тропных гормонов), как правило, расположены в плазматической мембране клетки. С ними связываются гидрофильные молекулы (например, нейромедиаторы, цитокины, пептидные гормоны, Аг). Мембранные рецепторы — гликопротеины. Они контролируют проницаемость плазмолеммы путѐм изменения конформации белков ионных каналов (например, н-холинорецептор), регулируют поступление молекул в клетку (например, холестерина при помощи рецепторов ЛНП), связывают молекулы внеклеточного матрикса с элементами цитоскелета (например, интегринов, участвующих в образовании межклеточных контактов и контактов клеток с внеклеточным матриксом), регистрируют присутствие информационных сигналов (например, нейромедиаторов, квантов света, обонятельных молекул, Аг, цитокинов, гормонов пептидной природы). Мембранные рецепторы подразделяют на каталитические, связанные с ионными каналами и действующие через G-белок.

246

Каталитические рецепторы — трансмембранные белки, наружная часть которых содержит связывающий лиганд участок, а цитоплазматическая часть функционирует как протеинкиназа (тирозин киназа). Рецепторные тирозин киназы активируют Ras G-белок. Далее сигнал через активирующие ГТФазу белки передаѐтся на Ras-каскад. Так организованы, например, рецепторы инсулина, факторов роста. Эти рецепторы кодируются онкогенами.

Лиганд-зависимые каналы подразделяют на две группы:

Рецептор per se — канал (например, н-холинорецепторы, рецепторы глицина, €-аминомасляной и глутаминовой кислот).

Рецептор влияет на проницаемость ионных каналов через вторые посредники (например, адренорецепторы, м-холинорецепторы, рецепторы серотонина, дофамина).

Рецепторы, связанные с G-белком. Система второго посредника (G-белки)

передаѐт сигнал от рецептора к находящемуся в связи с мембраной эффектору (например, ионный канал, фермент).

Ядерные. Рецепторы для жирорастворимых молекул — гормонов стероидной природы (например, глюкокортикоидов, тестостерона, эстрогенов), производных тирозина и ретиноевой кислоты имеют внутриклеточную локализацию. Каждый рецептор имеет область связывания лиганда и участок, взаимодействующий со специфическими последовательностями ДНК. Другими словами, ядерные рецепторы — активируемые лигандом факторы транскрипции. Некоторые ядерные рецепторы — протоонкогены (например, трансформирующий ген ERBA кодирует рецепторы Т3 и Т4).

Вторые посредники передают сигнал на эффекторы (исполнительные молекулы), опосредующие ответ клетки на сигнал (подразумевается, что первый посредник — гормон). Ко вторым посредникам относят, например, G- белки, циклические нуклеотиды (цАМФ, цГМФ), Ca2+, инозитолтрифосфат, диацилглицерол, и другие соединения.

G-белки (связывающие гуаниновые нуклеотиды белки). Различают собственно G-белок и Ras G-белок.

G-белок состоит из трѐх субъединиц (СЕ) — Ѓ, † и € (см. рис. 10–2), расположенных ближе к цитоплазматической поверхности мембраны. В покое СЕ объединены, Ѓ-СЕ связана с гуанозиндифосфатом. При активации — взаимодействии G-белка с комплексом «лиганд-рецептор» — гуанозиндифосфат отделяется от Ѓ-СЕ, а место гуанозиндифосфата занимает ГТФ. В результате G-белок активируется и диссоциирует. Ѓ-СЕ с ГТФ перемещается в мембране и связывается с эффектором, активируя его. Затем Ѓ-СЕ катализирует переход ГТФ в гуанозиндифосфат, инактивируется и вновь объединяется с другими СЕ G-белка.

247

Рис. 10–2. Роль G-белка в активации эффекторов. 1 Выключенное состояние. Ѓ-

СЕ связана с ГДФ и не контактирует с рецептором; 2 При взаимодействии лиганда с рецептором гуанозиндифосфат заменяется на ГТФ, G-белок активируется; 3 G-белок диссоциирует, и несущая ГТФ Ѓ-СЕ перемещается в мембране, связывается с эффектором и активирует его; 4 Ѓ-СЕ превращает ГТФ в гуанозиндифосфат, инактивируется и объединяется с другими СЕ G-белка [из Линдера МЭ,

Гилмана АГ, 1992]

Активируемые эффекторы. Независимо, антагонистически или синергестически, GЃ и комплекс G†€ активируют: калиевые каналы

типа IK, Aцетилхолин (GЃ, G†€) и IK, ATФ (GЃ), фосфолипазы А2 (G†€) и С†1-3 (GЃ, G†€), аденилатциклазы I-IV, Са2+-каналы типов L и N (GЃ),

фосфодиэстеразу цГМФ (GЃ), киназу ацетилхолинового мускаринового рецептора (G†€), †-адренорецепторы (G†€).

	Лиганды связанных с G-белком мембранных рецепторов:
	ангиотензин II, АТФ, ацетилхолин (мускариновые рецепторы),
	бомбезин, брадикинин, вазопрессин, вещество Р, гистамин, глутамат,
	люлиберин, кванты света, нейромедин, нейропептид Y,
	норадреналин, одоранты, ПТГ, серотонин, ТТГ, тромбин, тромбоксан
	А2, фактор агрегации тромбоцитов, холецистокинин, эндотелин.
	Полиморфизм и регуляция. Существует несколько изоформ каждой
	СЕ; токсин коклюша инактивирует гетеротример при АДФ-
	рибозилировании GЃ; кальмодулин и фосдуцин действуют на G†€,
	изменяя их активность.
	Функциональные формы. Различают: Gs					— активатор
	аденилатциклазы, Gi		— ингибитор аденилатциклазы, Gp —
	активатор фосфолипазы C, Gt — активатор цГМФ-
	фосфодиэстеразы (трансдуцин). Эти формы выявлены в
	плазматических мембранах клеток различных типов и воздействуют в
	них на различные эффекторы (таблица 10–1).
Таблица 10–1. Молекулярные формы G-белка и их эффекты [из Gartner LP et al,
1993]
Форма	Функция				Эффект		Примеры
Gs	Активатор		Активация протеинкиназ				Взаимодействие	адреналина
	аденилатциклазы						с †-адренорецептором
	(цАМФ-)
Gi	Ингибитор		Протеинкиназы не активируются				Взаимодействие	адреналина
	аденилатциклазы						с Ѓ2-адренорецептором
	(цАМФЇ)
Gp	Активатор фосфолипазы С		-Ca2+	в	цитозоле	(активация	Связывание комплекса Аг-
			протеинкиназы С и выброс гистамина				IgE
			из тучных клеток)
Gt	Активатор	цГМФ-	Гиперполяризация			мембраны	Активация фоторецепторных
	фосфодиэстеразы		фоторецепторной клетки				клеток
	(цГМФЇ)

(д) Дефекты G-белка (таблица 10–2) приводят к развитию наследственной остеодистрофии Олбрайта и псевдогиперпаратиреоза (см. главу 13 II Е 1), повышению риска развития опухолей гипофиза, щитовидной железы (онкоген gsp),

248

Дефект Ѓ-СЕ

Gs Gs

Gi Gs

Дефектный рецептор

яичника и коры надпочечников (онкоген gip); точечная мутация Ѓ-СЕ G-белка (в позиции 366 аланин замещѐн на серин) вызывает развитие псевдогиперпаратиреоза типа Ia в сочетании с преждевременной маскулинизацией (тестотоксикоз).

Таблица 10–2. Болезни человека, связанные с G-белком [из Clapham DE, 1994]

Болезнь

Наследственная остеодистрофия Олбрайта Опухоли гипофиза и щитовидной железы (онкоген

gsp)

Опухоли надпочечника и яичника (онкоген gip) Преждевременное половое созревание и

псевдогипопаратиреоз Ia

Гиперкальциурическая гиперкальциемия	Ca2+-сенсор	эндокринных	клеток
	паращитовидной железы PCAR1
Гиперпаратиреоз новорождѐнных	Ca2+-сенсор PCAR1
Гиперпаратиреоз (+ аденомы щитовидной железы)	Тиротропин
Преждевременное половое созревание мальчиков	Лютропин
X-сцепленный нефрогенный несахарный диабет	Вазопрессин (V2)
Пигментный ретинит	Родопсин
Нарушения спектральной чувствительности	Опсин колбочек
Семейная недостаточность глюкокортикоидов	АКТГ

(е) Холера. Сведения о формах G-белка позволили установить молекулярные механизмы нарушений при холере. Холерный токсин блокирует способность Gs гидролизовать ГТФ. Аденилатциклаза, активированная такой видоизменѐнной Ѓ-СЕ (Gs), остаѐтся в активированном состоянии неопределѐнно долго. Это приводит к увеличению уровня цАМФ в эпителиальных клетках слизистой оболочки кишки, потере ими Na+ и воды, что вызывает тяжѐлую диарею и обезвоживание.

Ras G-белок кодируется одним из генов онкогенного семейства ras. У Ras G- белка функционально различают: связывающий гуанозин дифосфат белок

(неактивная форма) и связывающий ГТФ белок (активная форма, быстро переходящая в неактивную). Активная форма фосфорилирует продукт другого онкогена raf — Raf-белок. Так начинается серия последовательных фосфорилирований разных белков — Ras-каскад. В финале Ras-каскада — транскрипция соответствующих генов. Продукты генов семейства ras в сочетании с другими белками формируют мощную и разветвлѐнную систему передачи сигнала на пути: каталитические рецепторы регуляция транскрипции.

Тирозин киназа — фермент, фосфорилирующий остаток тирозина (тирозил). Рецепторы фактора роста эпидермиса, инсулина, фактора роста нервов, тромбоцитарного фактора роста и др. известны как рецепторные тирозин киназы, т.к. их внутриклеточные домены — тирозин киназы, фосфорилирующие ряд субстратов.

Рецепторные тирозин киназы фосфорилируют Raf-белок (начальная стадия Ras-каскада) и фосфолипазу С€1.

249

Фосфолипаза С€1 образует вторые посредники: инозитол 1,4,5- трифосфат и диацилглицерол. Инозитолтрифосфат, в частности, регулирует сокращение ГМК.

Ras-каскад — последовательность внутриклеточных реакций преобразования сигнала; существенная часть реакций происходит при фосфорилировании компонентов каскада; внешний сигнал — преимущественно факторы роста, некоторые пептидные гормоны; результат — транскрибирование генов, обеспечивающих пролиферацию и/или дифференцировку клеток; в злокачественно трансформированных клетках мутации генов ras приводят к бесконтрольной пролиферации.

Ras-подобные ГТФазы кодируются генами ras, передают сигналы от рецепторных тирозин киназ плазматической мембраны к серин/треониновым киназам, от которых сигнал поступает в ядро клетки (Ras-каскад). Rho/Rac-белки осуществляют контроль организации цитоскелета, Rab-белки — транспорт пузырьков между компартментами клетки, Ran-белки — ГТФазы клеточного цикла.

Циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ)

Аденилатциклаза катализирует образование цАМФ. цАМФ усиливает работу кальциевого насоса, закачивающего Ca2+ в депо кальция. В саркоплазме снижается концентрация Ca2+, и ГМК расслабляется.

Гуанилатциклаза катализирует образование цГМФ. цГМФ ослабляет работу кальциевого насоса, в результате чего в саркоплазме повышается концентрация Ca2+, и ГМК сокращается.

Ca2+ — распространѐнный второй посредник, регулирующий множество процессов.

Инозитолтрифосфат. Кальциевые каналы в мембране цистерн гладкой эндоплазматической сети открываются под действием инозитолтрифосфата, образующегося при воздействии на клетку внешнего сигнала. Например, при взаимодействии ангиотензина со своим рецептором в плазматической мембране ГМК активируется фосфолипаза С, и образуется инозитолтрифосфат. Последний диффундирует в цитоплазме, связывается с рецепторами инозитолтрифосфата в мембране цистерн гладкой эндоплазматической сети и открывает Ca2+-каналы. Этот механизм функционирует в овоцитах, лимфоцитах, ГМК и других клетках (рис. 10–3).

Этанол — ингибитор рецепторов инозитолтрифосфата, участвует в механизме развития атаксии при алкогольной интоксикации.

250