6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Дедов_И_И_

•Мутации гена СТГ (первичная недостаточность) приводят к развитию различных форм недостаточности гипофизарного гормона роста (собственно гипофизарная карликовость).

•Вторичная недостаточность может развиваться как следствие иной патологии: опухоли ЦНС (краниофарингиома, глиома, пинеалома), травма, затронувшая гипоталамус или гипофиз, хирургические вмешательства, облучение, инфекционная инфильтрация.

•Эмоциональная депривация в детском возрасте (скорее всего, вследствие уменьшения секреции соматолиберина).

•Другие причины карликовости — гипотиреоз, системные заболевания, костно-хрящевая дисплазия

Изолированная недостаточность гонадотропинов

ПРИЧИНЫ

•Cиндром КЊльманна проявляется гипогонадизмом в сочетании с аносмией из-за сопутствующей агенезии обонятельных долей мозга. Попытки коррекции этой патологии гонадотропными гормонами оказались безуспешными из-за возможной сопутствующей резистентности рецепторов ФСГ и ЛГ в гонадах.

•Нервная анорексия (см. главу 2)

Рис. 11–4. Синдром Калльмана.

• Синдром ПрЊдер–ВЋлли/Энжелман (см. Приложение 1: Справочник терминов)

Недостаточность АКТГ

Недостаточность АКТГ вызывает вторичную недостаточность надпочечников. Вторичную недостаточность по некоторым клиническим проявлениям отличают от первичной, вызванной поражением надпочечников (см. также главу 17).

а. Гиперпигментация кожи и слизистых оболочек

(1) Первичная надпочечниковая недостаточность. Гиперпигментация возникает вследствие эффектов стимулирующего меланоциты гормона (этот гормон аденогипофиза и АКТГ образуются из одной большой молекулы-предшественника — проопиомеланокортина; их уровень увеличивается в ответ на снижение содержания кортизола в плазме).

(2) Вторичная надпочечниковая недостаточность. Уровень АКТГ (а

значит, и стимулирующего меланоциты гормона) низок; следовательно, гиперпигментация для данного состояния не характерна.

б. При вторичной надпочечниковой недостаточности электролитный дисбаланс (чаще снижение уровня Na+ и повышение уровня K+ в сыворотке) минимален, т.к. секреция альдостерона (задерживает Na+) в

271

коре надпочечников в бЏльшей мере зависит от ренина и ангиотензина, чем от АКТГ. Поэтому для вторичной надпочечниковой недостаточности нетипичны признаки дегидратации, а артериальная гипотензия выражена в меньшей степени.

в. Вторичная надпочечниковая недостаточность обычно сочетается с признаками недостаточности других тропных гормонов гипофиза (ФСГ, ЛГ, СТГ, ТТГ).

г. Гипогликемию наблюдают более часто при вторичной надпочечниковой недостаточности в результате снижения концентрации АКТГ и СТГ (контринсулярные гормоны).

4. Недостаточность пролактина может стать причиной послеродовой недостаточной лактации при синдроме ШЌена, но не вызывает других клинических проявлений.

5. Недостаточность ТТГ вызывает вторичный гипотиреоз (изолированная недостаточность ТТГ встречается крайне редко).

ДИАГНОСТИКА

Оценка функций органов-мишеней

Первый этап диагностики гипопитуитаризма — оценка функций органовмишеней; наличие гипопитуитаризма часто предполагают при сочетанных нарушениях функций нескольких органов-мишеней (например, щитовидной железы, надпочечников или гонад).

Оценка гормонов гипофиза

а. СТГ. Базальный уровень СТГ обычно низок для прямого определения (кроме того, необходимо учитывать суточную периодичность секреции СТГ), по этой причине для обнаружения неадекватной секреции гормона проводят провокационные пробы

(1) Гипогликемия, вызванная инсулином, — наиболее эффективный стимулятор СТГ и кортизола. Инсулин в дозе 0,1–0,15 ЕД/кг вводят в/в, а уровень СТГ измеряют через 30, 60 и 90 мин. Вслед за уменьшением глюкозы, обычно максимальным через 30 мин, следует подъѐм СТГ до уровня, превышающего у здоровых лиц 8–10 нг/мл. Увеличение кортизола в сыворотке (по меньшей мере от 10 мкг% до уровня 20 мкг% или выше) указывает на нормальную функцию всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При проведении пробы необходимо тщательно наблюдать за больным; появление при гипогликемии симптомов со стороны ЦНС требует немедленного внутривенного введения глюкозы.

(2) Леводопа почти столь же эффективен, как и инсулин. Препарат назначают внутрь в дозе 0,5 г, а уровень СТГ измеряют через 30, 60 и 90 мин.

(3) Аргинин, глюкагон с пропранололом (анаприлином) и физическая нагрузка — другие методы стимуляции секреции СТГ.

272

б. Уровень других гормонов гипофиза определяют радиоиммунологически, но низкое содержание гормонов с трудом позволяет разграничивать патологию от нормы, поэтому оценку проводят только в особых ситуациях.

(1) При гипофункции щитовидной железы (например, низкое содержание Т4 и низкое поглощение Т3) высокий уровень ТТГ говорит о поражении самой железы; низкая (или на нижней границе нормы) величина ТТГ с большой вероятностью предполагает гипопитуитаризм.

(2) При недостаточности надпочечников (например, при низком уровне кортизола сыворотки) уровень АКТГ повышен; низкий (или на нижней границе нормы) уровень АКТГ с большой вероятностью предполагает гипопитуитаризм.

(3) У женщин в постменопаузе или у мужчин с неадекватной функцией яичек (низкий уровень тестостерона) уровни ЛГ и ФСГ высокие; низкие (или на нижней границе нормы) значения предполагают гипопитуитаризм.

Специальные исследования

а. Исследование полей зрения

б. Рентгенография грудной клетки, черепа, костей рук, запястья (для определения костного возраста у детей). Крайне большое значение придают определению костного возраста по рентгенографическим изменениям лучезапястных суставов и костей кисти (см. таблицу 18–5).

в. МРТ или КТ головного мозга

ЛЕЧЕНИЕ

Этиотропное лечение. Причину гипофизарной недостаточности (например, растущая опухоль гипофиза) следует установить до начала терапии (если последняя возможна). При опухоли гипофиза показана транссфеноидальная резекция в сочетании с лучевой терапией.

Гормональная заместительная терапия (дозы препаратов и схемы лечения подбирают индивидуально).

а. Соматотропин обычно в дозе 0,1 ЕД/кг/сут на ночь — для стимуляции роста у детей с изолированным дефицитом СТГ или с пангипопитуитаризмом. Введение соматотропина неэффективно при лароновской форме карликовости.

б. Тиреоидные гормоны и гидрокортизон — в качестве заместительной терапии.

в. Комбинация эстроген-прогестерон — для нормализации менструальной функции, тестостерон — мужчинам для восстановления лЋбидо и потенции.

г. Гонадотропины или гонадолиберин — при бесплодии.

Контроль. Оценка состояния пациента после гормональной терапии осуществляется через 3 и 12 мес. Для больных с опухолью гипофиза в план

273

исследования включают оценку полей зрения, функций щитовидной железы и надпочечников, визуализацию турецкого седла.

ГИПЕРПИТУИТАРИЗМ (ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ АДЕНОМЫ ГИПОФИЗА)

Гиперпитуитаризм — расстройство функций аденогипофиза, характеризующееся повышением его гормональной активности (как правило, гормонально-активные аденомы гипофиза).

•Парциальный (частичный) протекает с усилением одной или нескольких функций гипофиза, часто в сочетании с подавлением активности других его функций; проявляется в виде различных клинических синдромов (см. ниже).

•Физиологический — транзиторный гиперпитуитаризм, возникающий при беременности, а также в пубертатном и климактерическом периодах.

Аденомы гипофиза (рис. 11–5) — опухоли, происходящие из аденоцитов передней доли гипофиза и часто приводящие к еѐ гиперфункции (табл. 11–3). Гормонально-активные аденомы гипофиза более часто отмечают у мужчин в возрасте 20–50 лет. Аденомы могут располагаться в полости турецкого седла, в 25% случаев не вызывая изменения его размеров и, как правило, гиперфункции гипофиза (обычно это микроаденомы, диаметр <10 мм). Более крупные аденомы называют макроаденомы (диаметр >10 мм). Макроаденомы вызывают вызывают как системные проявления (обусловленные гиперпродукцией аденогипофизарных гормонов), так и очаговые симптомы, обусловленные сдавлением окружающих тканей (например, головная боль). При сдавлении зрительного перекрѐста развивается битемпоральная гемианопсия с потерей центрального зрения. При проникновении опухоли в кавернозные синусы развиваются параличи глазодвигательных мышц, а при проникновении в гипоталамус — нарушения температурной регуляции, появляется полифагия, развиваются различные гормональные нарушения, обусловленные нарушением контроля гипофиза. Подавляющее большинство аденом — пролактиномы (в гипофизе 15% женщин присутствуют бессимптомные микропролактиномы). Малодифференцированные аденомы гипофиза склонны к инфильтративному росту: прорастают в носоглотку, решѐтчатый лабиринт, глазницу, вещество и желудочки головного мозга.

Рис. 11–5. Микроаденома гипофиза.

Таблица 11–3. Частота аденом передней доли гипофиза.

Тип клеток

Гормон

Частота (в %)

Лактотрофы

Пролактин

26

Кортикотрофы

АКТГ

15

Соматотрофы

СТГ

14

Смешанный

Разные (чаще пролактин и СТГ)

13

274

Гонадотрофы			ФСГ, ЛГ			8
Тиротрофы			ТТГ			1

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология аденом гипофиза неясна. Крайне редко они выступают компонентом полиэндокринного семейного синдрома I типа (см. главу 20 А). При некоторых соматотрофных аденомах отмечают точечные мутации гена, кодирующего стимулирующую субъединицу протеина G (Gs), активирующей аденилатциклазу. Возможно, эти мутации приобретѐнные, т.к. их прослеживают только в опухолевых клетках, но не в лейкоцитах периферической крови у одних и тех же пациентов.

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ

1. Собственно аденома гипофиза (доброкачественные варианты)

а. Аденома гипофиза ацидофильная вырабатывает СТГ (соматотрофные опухоли, или соматотрофиномы) и пролактин (лактотропные опухоли, или пролактиномы).

б. Аденома гипофиза базофильная секретирует АКТГ (кортикотропные опухоли), ТТГ (тиротропные), ФСГ и ЛГ (гонадотропные).

в. Аденома гипофиза смешанная, развивающаяся из различных аденоцитов (хромофобных, ацидофильных, базофильных).

г. Аденома гипофиза хромофобная (аденома гипофиза главноклеточная, индифферентно-клеточная) может давать начало лактотропным, тиротропным и гонадотропным опухолям.

2. Аденокарцинома гипофиза (аденома гипофиза анапластическая, злокачественная) — аденокарцинома, развивающаяся из ткани аденогипофиза; характеризуется быстрым инфильтративным ростом, множественными метастазами.

КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ

Лактотропные опухоли (пролактиномы)

Лактотропные опухоли (пролактиномы) проявляются гиперпролактинемией — наиболее частой эндокринопатей, связанной с аденомами гипофиза (уpовень пpолактина в сыворотке кpови >20 нг/мл). Почти половина аденом гипофиза содержат пролактин, хотя число секретирующих его аденом гораздо меньше. Пролактин-продуцирующие микроаденомы наиболее часто проявляются клинически у женщин репродуктивного возраста, в то время как более половины всех макроаденом, секретирующих пролактин, обнаруживают у мужчин. Это различие объясняют более высокой частотой эндокринологических проявлений у женщин, хотя истинная частота лактотропных микроаденом и макроаденом по результатам аутопсий у мужчин и женщин одинакова. Как правило, чем крупнее аденома, тем больше пролактина она секретирует.

275

а. Патоморфология. Лактотропные аденомы, как правило, хромофобные или незначительно ацидофильные. В ходе иммуногистохимического исследования комплекс ГЏльджи хорошо прокрашивается на пролактин. Отложение амилоида и наличие псаммомных (песчаных) телец — частая, но не патогномоничная находка.

б. Клинические проявления

(1) У женщин пролактинома проявляется аменореей, галактореей и бесплодием (синдром галактореи-аменореи) вследствие ингибирования повышенным уровенем пролактина подъѐма секреции ЛГ, необходимого для овуляции. Различают 2 формы этого синдрома.

(а) Синдром КиЊри–ФрЏммеля (болезнь ФрЏммеля) — сочетание галактореи и аменореи в послеродовом периоде

(б) Синдром Форбса–Олбрайта (синдром АргЏнса–дель КастЋльо) —

сочетание галактореи и аменореи вне связи с беременностью, родами и послеродовым периодом

(2) У мужчин пролактинома проявляется галактореей, гинекомастией, снижением лЋбидо и импотенцией вследствие низкого уровня тестостерона.

(3) У детей пролактинома проявляется задержкой полового развития.

(4) У 50% больных отмечают ожирение.

в. Дифференциальный диагноз гиперпролактинемии

(1) Гиперпролактинемия у женщин может быть физиологической (во время беременности и в течение 6 мес после родов).

(2) Другие причины патологической гиперпролактинемии

(а) Повреждение гипоталамуса или ножки гипофиза опухолями, гранулѐмами и другими процессами нарушает ингибирующий эффект гипоталамического дофамина на активность лактотрофов, что приводит к гиперсекреции пролактина.

(б) Лекарственная (например, опиоиды, трициклические антидепрессанты, метоклопрамид, верапамил, производные фенотиазина и бутирофенона, метилдофа, изониазид, эстрогены, резерпин).

(в) Прекращение приѐма пероральных контрацептивов

(г) Первичный гипотиреоз (компенсаторное повышение тиролиберина приводит к повышению не только ТТГ, но и и пролактина)

(д) Послеоперационное состояние (любое большое хирургическое вмешательство, особенно овариэктомия)

(е) Другие причины (например саркоидоз, почечная недостаточность, цирроз печени, травма головы, СКВ и рассеянный склероз).

г. Лабораторные исследования

(1) Пролактин и гормоны щитовидной железы у всех пациентов с галактореей. Уровень пролактина сыворотки, превышающий 200 нг/мл, с большой вероятностью свидетельствует о наличии пролактиномы. При функциональных причинах (например, воздействие ЛС) гиперпролактинемия редко превышает 100–200 нг/мл.

276

(2) ФСГ/ЛГ у всех пациентов с аменореей.

(3) СТГ и глюкокортикоиды при подозрении на акромегалию или болезнь

ИцЌнко–Кёшинга.

д. Специальные исследования

(1) МРТ и КТ головного мозга (даже при незначительном повышении уровня пролактина)

(2) Исследование полей зрения при подозрении на аденому гипофиза.

е. Лечение. Функционирующие лактотропные микроаденомы успешно поддаются лечению антагонистами допамина, подавляющими секрецию пролактина, в то время как макроаденомы могут потребовать хирургического лечения (транссфеноидальная резекция) или рентгенотерапии.

(1) Бромокриптин (парлодел) — препарат выбора. Его рекомендуют больным с гиперпролактинемией при нормальном гипофизе или микроаденоме в непрерывном режиме в течение нескольких недель в дозе от 2,5 до 7,5 мг/сут. Через 30–60 дней восстанавливается менструальный цикл, у 70–80% пациенток при желании через 2–3 мес возникает беременность. После прекращения приѐма бромокриптина гиперпролактинемия может рецидивировать. Альтернативные препараты — давериум, мастодинон.

(а) Меры предосторожности

(i) Возможно развитие тошноты, ортостатической гипотЌнзии, запоров, сонливости, спутанности сознания, острого психоза (редко), повышения АД (редко), судорог (редко).

(ii) Следует с осторожностью назначать при психических расстройствах, заболеваниях ССС и ЖКТ, при работе с транспортными средствами.

(iii) Рекомендуют измерение АД у амбулаторных больных в первые дни лечения.

(iv) Во время лечения пациентам следует избегать приѐма спиртных напитков, т.к. возможно развитие тетурам-подобной реакции.

(б) Лекарственное взаимодействие

(i) Эритромицин повышает концентрацию бромокриптина в плазме крови.

(ii) При сочетании с алкалоидами спорыньи возможно усиление гипертензивного действия.

(iii) Не рекомендуют сочетать с гипотензивными и психотропными препаратами.

(2) Заместительная терапия эстрогенами показана при генетических нарушениях с целью формирования вторичных половых признаков (2,5 мг эстрогенов в течение 21 дня и медроксипрогестерона по 10 мг/сут ежедневно в последние 7 дней цикла). При назначении эстрогенов с прогестероном возникают регулярные менструальные кровотечения, но фертильность не достигается.

ж. Наблюдение

(1) Определение уровня пролактина каждые 6–12 мес

(2) Исследование полей зрения ежегодно

277

(3) МРТ каждые 1–3 года

МКБ. E22.1 Гиперпролактинемия

Соматотрофные аденомы

Аденомы гипофиза, секретирующие СТГ, производят в организме драматические соматические изменения. По завершении окостенения эпифизарных хрящей развивается акромегалия — прогрессирующее увеличение размеров кистей, стоп, нижней челюсти, грудной клетки, внутренних органов. У детей (до завершения остеогенеза) развивается гигантизм.

а. Патоморфология. У 75% пациентов с акромегалией обнаруживают соматотрофную макроаденому, у остальных — микроаденому. При изучении аденом с помощью световой микроскопии обнаружено, что они могут быть как ацидофильными, так и хромофобными.

(1) Ацидофильные соматотрофные аденомы обычно растут медленно и ограничены размерами турецкого седла. Микроскопически обнаруживают трабекулы из правильно расположенных эозинофильных клеток. Содержат значительное количество секреторных гранул.

(2) Хромофобные аденомы обычно растут быстрее, дают инвазивный рост и характеризуются клеточным и ядерным плеоморфизмом. Содержат незначительное количество секреторных гранул.

б. Генетические аспекты. Наследуемые и семейные формы:

(1) Соматотрофинома (*102200, ген SMTN, 11q13, ): сочетание акромегалии и гигантизма с acanthosis nigricans, галактореей.

(2) РозентЊля–КлЏпфера синдром (*102100, ): сочетание акромегалии и гигантизма с пахидермией складчатой (мощные складки кожи шеи и затылка).

(3) Акромегалоидного лица синдром (*102150, ): утолщѐнные губы, веки, брови и складки слизистых оболочек, большой нос картошкой.

(4) Мутации гена SMTN (11q13): развиваются соматотрофинома и последующая акромегалия.

(5) Синдром Сотоса (*117550, спорадические случаи): умеренная неврологическая и психическая симптоматика, ускоренный рост с чертами акромегалии, высокое содержание в крови валина, лейцина и изолейцина.

(6) Гигантизм вследствие избыточной секреции соматолиберина (139190, 20q11.2, ген GHRF, ).

в. Клиническая картина. Акромегалия — редкое заболевание, заболеваемость составляет 3 случая на 1 млн населения в год. Избыточная секреция СТГ вызывает изменения в костях, мягких тканях, сказывается на метаболизме.

(1) У детей и подростков избыточная секреция СТГ стимулирует линейный рост длинных трубчатых костей (гипофизарный гигантизм). Скорость роста превышает физиологические границы, однако он сравнительно пропорционален.

278

(2) Рост мягких тканей и непропорциональное увеличение костей у взрослых вызывают отклонения, изменяющие внешность больного: увеличение кистей и стоп (особенно кончиков пальцев), огрубение черт лица, толстые кожные складки, лобные и носогубные морщины, увеличение носа и нижней челюсти, прогнатизм, появление промежутков между зубами.

(3) Органомегалии (увеличение сердца с развитием артериальной гипертензии в одной трети случаев, лѐгких, печени, селезѐнки, почек), утолщение кожи и интерстициальный отѐк с опуханием и уплотнением мягких тканей.

(4) Туннельные синдромы; особенно часто развивается синдром запястного канала (синдром канала запястья, *115430, ). Характерны начало в раннем возрасте, утолщение поперечной связки запястья, невропатия срединного нерва вследствие сдавления в суженном канале запястья, тендосиновит, гиповитаминоз B6.

(5) Остеоартроз (поражаются как периферические суставы, так и позвоночник, проявляется крепитацией, на ранних стадиях — гипермобильностью, на поздних — ограничением движений в суставах).

(6) Поражение мышц (проксимальная мышечная слабость, судороги).

(7) Синдром РейнЏ (25%) — состояние, проявляющееся интермиттирующими приступами чрезвычайной бледности, а затем цианоза пальцев, провоцируемое холодом или отрицательными эмоциями. При согревании возникают вазодилатация и интенсивное покраснение кожи, сопровождающиеся ощущением пульсации и парестезиями.

(8) В 20% случаев отмечают развитие сахарного диабета.

(9) В 20% случаев отмечают гиперкальциурию и нефролитиаз.

г. Диагноз определяют клинические проявления. Изменения содержания СТГ и/или соматомедина С в крови подтверждают диагноз (рис. 11–6).

(1) Содержание СТГ определяют утром (в постели)

(а) Уровень выше 10 нг/мл свидетельствует в пользу акромегалии

(б) У здоровых людей через 1–2 ч после приѐма 100 г глюкозы содержание СТГ становится ниже 5 нг/мл. У больных с акромегалией этого не происходит, но возможно парадоксальное повышение СТГ. Если базальный уровень СТГ значительно повышен (например, более 30–50 нг/мл), как это часто наблюдают при акромегалии, тест подавления секреции СТГ глюкозой не проводят.

(2) Соматомедин С. Содержание часто повышено у больных акромегалией с нормальным или пограничным уровнем СТГ.

Рис. 11–6. Диагностика акромегалии.

(3) Другие лабораторные исследования

279

(а) Снижение толерантности к глюкозе, клинически выраженный диабет наблюдают у 10% больных.

(б) Гиперкальциурия и гиперфосфатемия. Последняя вызвана увеличением канальцевой реабсорбции фосфатов (эффект СТГ).

(в) Исследование синовиальной жидкости не выявляет признаков воспаления (концентрация лейкоцитов <2 000 в 1 мкл, нейтрофилов

<25%)

(г) КФК сыворотки крови не изменена

(4) Рентгенологическое исследование

(а) Рентгенография черепа

(i) Повышенная пневматизация придаточных пазух носа

(ii) Утолщение кортикального слоя костей свода черепа

(iii) Турецкое седло: расширение и углубление гипофизарной ямки

(б) Рентгенография суставов

(i) Сужение суставной щели

(ii) Кистозные изменения эпифизов с формированием остеофитов

(iii) Клочкообразность дистальных фаланг

(iv) Штриховые тени — следы отложения пирофосфата кальция в тканях сустава

		(в) Рентгенография позвоночника				— расширение	тел позвонков
			и оссификация связок позвоночника.
д.			Дифферециальный		диагноз	следует	проводить	с
	пахидермопериостозом, болезнью Педжета и синдромом Мари-
	Бамбергера.

(1) Пахидермопериостоз — наследственная болезнь (167100, ), проявляющаяся сочетанием кератодермии, пахидермии лица и гиперплазии сальных желѐз с билатеральным симметричным гиперостозом костей конечностей и образованием остеофитов. У мужчин отмечают в 8 раз чаще, чем у женщин, у последних заболевание протекает более доброкачественно. Этиопатогенетическое лечение не разработано. В ряде случаев отмечен эффект от местного и системного применения кортикостероидов. Успешно применяют лазеротерапию и НПВС. Лучевая терапия на область гипофиза противопоказана (приводит к выпадению тропных функций аденогипофиза и усугублению состония больного). Прогноз в отношении выздоровления и сохранения трудоспособности неблагоприятный.

(2) Болезнь ПЌджета (см. главу 9 А 6 а (3) (г))

(3) Синдром МарЋ–БЊмбергера (БЊмбергера–МарЋ периостоз,

гиперостоз генерализованный оссифицирующий, остеофитоз генерализованный, пахипериостит, периостит генерализованный гиперпластический, периостоз системный оссифицирующий) — системное поражение трубчатых костей, характеризующееся периостальными наслоениями вокруг их диафизов и метафизов; может развиваться при хронических заболеваниях (чаще лѐгких или сердца),

280