Глава 2. Антигены. Динамика иммунного ответа Антигены

Антигены (АГ)– это любые простые или сложные вещества, которые при попадании внутрь организма тем или иным путем, вызывают иммунную реакцию, и способны специфично взаимодействовать с продуктами этой реакции: антителами и иммунными Т-клетками.

Иммунизация– введение антигенов в организм с целью создания искусственного активного иммунитета или для получения препаратов антител.

Различают:

• ксеногенные (гетерологичные) антигены – межвидовые антигены, например – биомолекулы животных при их введении человеку, наиболее сильные антигены;

• аллогенныеантигены или изоантигены, внутривидовые, отличающие людей (и животных) друг от друга;

• аутоантигены– собственные молекулы организма, на которые из-за нарушения аутотолерантности развивается иммунная реакция.

Основными свойствами антигенов являются иммуногенностьиспецифичность.Подиммуногенностьюпонимают способность антигена индуцировать в организме иммунную реакцию. Специфичностьопределяется взаимодействием антигена только с комплементарными ему антителами или рецепторами Т-лимфоцитов определенного клона.

Полноценными антигенами являются природные или синтетические биополимеры, чаще всего белки и полисахариды, а также комплексные соединения (гликопротеиды, липопротеиды, нуклеопротеиды).

Гаптены – низкомолекулярные вещества, которые в обычных условиях не вызывают иммунную реакцию. Однако при связывании с высокомолекулярными молекулами-«носителями» они приобретают иммуногенность. К гаптенам относятся лекарственные препараты и большинство химических веществ. Они способны запускать иммунный ответ после связывания с белками организма, например с альбумином, а также с белками на поверхности клеток (эритроцитов, лейкоцитов).

Суперантигены– особая группа антигенов, которые в дозах значительно меньших, чем митогены, вызывают неспецифическую поликлональную активацию и пролиферацию большого числаТ-лимфоцитов(до 20%, обычные антигены – 0,01%). Эти антигены так же, как и обычные, распознаются Т-хелперами в ассоциации с антигенами гистосовместимости II класса или Т-супрессорами с молекулами I класса. Однако они высокотропны к-цепям некоторых типов Т-клеточных рецепторов и стимулируют все Т-клетки, несущие их, независимо от антигенной специфичности. При этом в большом количестве вырабатываютсяпровоспалительные цитокины, вызывающих воспаление и повреждение тканей. Суперантигенами являются бактериальные энтеротоксины, стафилококковые, холерные токсины и другие бактериальные антигены, некоторые вирусы (ротавирусы). После активации наступает апоптоз – гибель Т-лимфоцитов и возникает их дефицит.

В-клеточные суперантигенысвязываются с Fab-фрагментами различных иммуноглобулинов (VLиVHцепями), могут активировать В-лимфоциты. Белок А стафилококков наряду со взаимодействием с Fc-фрагментами IgG, связывается с 15-50% IgM, IgA, IgG и IgE через Fab фрагмент. Белок L пептострептококка связывается с VL порцией иммуноглобулинов.

Инфекционные антигены

Инфекционные антигены– это антигены бактерий, вирусов, грибов, простейших. Все они могут служить аллергенами, так как вызывают аллергические реакции.

В зависимости от локализации в бактериальной клетке различают К-, Н- и О-антигены (обозначают буквами латинского алфавита).

К-АГ (М.М. около 100кД) – это гетерогенная группа наиболее поверхностных, капсульных АГ бактерий. Характеризуют групповую и типовую принадлежность бактерий.

О-АГ– полисахарид, входит в состав клеточной стенки бактерий, являясь частьюлипополисахарида(ЛПС). Он особенно выражен у грамотрицательных бактерий. О-АГ определяет антигенную специфичность ЛПС и по нему различают много серовариантов бактерий одного вида.

В целом ЛПС является эндотоксином. Уже в небольших дозах вызывает лихорадку из-за активации макрофагов черезCD14иTLR-4с выделением ИЛ-1, ИЛ-12, ФНОи других цитокинов, поликлональную тимуснезависимую активацию В-лимфоцитов и синтез антител, дегрануляцию гранулоцитов, агрегацию тромбоцитов. Он может связываться с любыми клетками организма, но особенно с макрофагами. В больших дозах угнетает фагоцитоз, вызывает токсикоз, нарушение функции сердечно-сосудистой системы, тромбозы, эндотоксический шок. ЛПС некоторых бактерий входит в состав иммуностимуляторов (продигиозан, пирогенал).

Пептидогликаны клеточной стенки бактерий, особенно полученные из них фракции мурамилпептидов обладают сильным адъювантным эффектом на клетки СИ, неспецифически усиливая ответ на различные антигены.

Н-АГвходит в состав бактериальных жгутиков, основа его – белок флагеллин, термолабилен.

Антигены вирусов.У большинства вирусов имеются суперкапсидные – поверхностные оболочечные, белковые и гликопротеидные АГ (например, гемагглютинин и нейраминидаза вируса гриппа), капсидные – оболочечные и нуклеопротеидные (сердцевинные) АГ. Определение вирусных антигенов в крови и других биологических жидкостях широко используется для диагностики вирусных инфекций. Наиболее иммуногенные, протективные пептиды вирусов используются для создания синтетических вакцин. По строению они вариабельны даже у одного вида вирусов.

К неинфекционным антигенам относятся АГ растений, лекарственные препараты, химические, природные и синтетические вещества, антигены клеток животных и человека.

Аллогенные антигены. HLA-система

Молекулы-антигены, отличающие одного индивидуума от другого, называют аллоантигенами или изоантигенами. К аллоантигенам относятся АГ эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и аллоантигенные варианты иммуноглобулиновInv и Gm.

Антигены эритроцитов. По наличию А и В антигенов и соответствующих им естественных антител (– альфа и– бета) различают 4 группы крови у человека: 0(I) – нет антигенов, естьиантитела, А(II) – присутствует только А антиген и-антитела, В(III) – есть В-АГ и-антитела, АВ(IV) – есть оба АГ, нет антител.

Система Rhesus. У 85% людей на эритроцитах есть резус-АГ (Rh+), обнаруженный впервые у обезьян вида макака-резус.

Аллогенные антигены лейкоцитов. HLA-система антигенраспознающих молекул.

В сыворотке крови больных, которым многократно переливали кровь доноров, а также у многорожавших женщин были обнаружены антитела агглютинирующие и лизирующие лейкоциты доноров. При переливании таким лицам цельной крови или лейкоцитарной массы у них могут быть аллергические трансфузионные реакции.

На лимфоцитах выявлена целая система молекул лейкоцитарных АГ – HLA (Human Leucocyte Antigens),которая контролируется генамиглавного комплекса гистосовместимости(ГКГилиМНС–Major hystocompability complex). Комплекс включает около 4х10⁶пар нуклеотидов и состоит из множества тесно сцепленных генетических структурных единиц – локусов, представленных разными генами. Каждый из них может существовать в нескольких вариантах, называемых аллелями. Этот комплекс генов находится у человека в 6 хромосоме.

Продукты этих HLA-генов –HLA-молекулы(антигены) – это белки клеточных мембран. Их набор у каждого человека индивидуален и только у однояйцевых близнецов он одинаков.

Основные функции HLA-молекул (антигенов):

• участвуют в распознавании экзогенных антигенов;

• межклеточных взаимодействиях и развитии иммунного ответа;

• определяют предрасположенность к заболеваниям;

• являются маркерами «своего» – собственных неизмененных клеток;

• вызывают реакцию отторжения антиген-несовместимых трансплантатов тканей донора и только тогда они и являются антигенами.

Гены главного комплекса гистосовместимости или у человека – гены HLA системы и соответствующие им HLA-молекулы определяют силу и специфичность иммунного ответа. По существу обычное название – «HLA-антигены» неточно, так как эти молекулы служат антигенами, лишь поступая в другой организм (пересадка тканей, переливание лейкоцитов). Аутологичные HLA-молекулы неантигенны для самого организма и, более того, служат рецепторами для первичного распознавания процессированных антигенов, и в этом их важнейшая физиологическая роль.

Основное значение в иммунорегуляции имеют гены I и II классов гистосовместимости. Локусы генов I класса локализуются в периферическом плече 6 хромосомы, II класса – ближе к центромере.

HLA-АГ I классаимеются на всех ядросодержащих клетках: лимфоцитах, в меньшей степени – на клетках печени, легких, почек, очень редко на клетках мозга и скелетных мышц. Антигены I класса контролируются генными локусами: HLA-A,HLA-B,HLA-Cи другими. Они взаимодействуют с антигенными пептидами вирусов, опухолевыми и другими АГ внутри цитоплазмы пораженных клеток. Далее комплексHLA-АГ – антигенный пептидпредставляется на клеточной мембранеСВ8+ Т-цитотоксическим лимфоцитам(киллерам), которые разрушают измененные клетки.

HLA-AГ II класса(HLA-DR,HLA-DP,HLA-DQи др.) экспрессированы на В-лимфоцитах, ДК, макрофагах, активированных Т-лимфоцитах, а также появляются на эндотелиальных и эпителиальных клетках после стимуляции их-интерфероном. Они участвуют в распознавании чужеродных антигенов – пептидов размером до 30 остатков аминокислот. Их основная функция –процессинг(ферментативная переработка) ипрезентацияэкзоантигеновCD4+ хелперным клеткам для их последующей активации. Активация Т-хелперов обеспечивает развитие эффективного клеточного и гуморального иммунного ответа на представленный АГ.

Молекулы CD1, представляющие липидные антигены

CD1 антигены– это особая группа антигенпредставляющих молекул. Они находятся на поверхности всех АПК, а также на мембранах тимоцитов, Т лимфоцитов. Основнаяфункция CD1 молекул–связывание и представление липидных антигенов. По структуре CD1 антигены сходны с НЛА антигенами 1 класса главного комплекса гистосовместимости. Однако в отличие отHLA 1 класса CD1 молекула имеет антигенсвязывающий участок, отличающийся выраженной гидрофобностью. Это обеспечивает ее прочное специфическое связывание с липидными антигенами.

Генетический локус, кодирующий CD1 антигены, находится в 1 хромосоме. Он включает не менее 5 различных генов (CD1a-e). Фенотипически семейство CD1 антигенов делится на 2 основные группы. Группа 1 включает CD1a, b, с варианты, в группу 2 входят CD1dмолекулы. CD1 АГ 1 группы связывают многие микробные антигены липидной природы, например, АГ микобактерий. CD1d АГ 2 группы могут представлять как экзогенные (например, АГ простейших), так и аутоантигены.

Молекулы CD1 представляют антигены различным субпопуляциям Т-лимфоцитов, включая их особую популяцию –NKT-клетки, несущие одновременно маркеры как Т-лимфоцитов, так иNK-клеток (естественных киллеров). Эти лимфоциты также проявляют выраженную цитотоксическую активность.