Лекция 31 антидепрессанты

Антидепрессанты улучшают патологически измененное настроение, возвращают интерес к жизни, активность и оптимизм у больных депрессией.

Депрессией страдает 4 — 5 % населения, риск заболевания в течение жизни составляет 15 — 20%. Только 20% больных депрессией получают медицинскую помощь, 2 % — нуждаются в госпитализации. Широко распространены маскированные и соматизированные формы депрессии, при которых преобладают соматические и вегетативные симптомы.

Депрессивная симптоматика возникает при маниакально-депрессивном психозе, шизофрении, нейроинфекциях, инволюционных расстройствах, тяжелой психической травме, вследствие неудач в семейной жизни и на службе, крушения жизненных надежд (фрустрация), непреодолимых трудностей. Депрессия характерна также для умственного переутомления, злоупотребления нейролептиками, транквилизаторами, хронического алкоголизма, тяжелых соматических заболеваний (сахарный диабет, другие эндокринные нарушения, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, злокачественная опухоль). Депрессия, развивающаяся непосредственно после инфаркта миокарда, увеличивает риск летального исхода в 3,5 раза.

Основным симптомом депрессии является немотивированная тоска. Она выражается по-разному — от чувства скуки и грусти до ангедонии (невозможность получать удовольствие), драматического ощущения безысходности, социального и психологического тупика. У больных появляется пессимизм в оценке своих способностей, возникают мысли о собственной неполноценности и никчемности, идея вины перед окружающими. Нередки суицидальные попытки.

Для астено-депрессивного синдрома характерны депрессия, апатия, инертность, ухудшение мыслительной деятельности, двигательная заторможенность. Тревожно-депрессивный синдром проявляется депрессией на фоне ворчливости, эмоциональной взрывчатости, злобы, страха, тревожного наплыва мыслей с опасениями различного содержания.

В патогенезе депрессии большое значение имеет десинхроноз — рассогласование биоритмов. В эмоциональных центрах лимбической системы и гипоталамуса снижается содержание моноаминов — серотонина и норадреналина.

Применение антидепрессантов в качестве препаратов выбора показано как при типичных вариантах депрессии, так и при маскированных и соматизированных депрессиях, а также при расстройствах, в структуре которых аффективная симптоматика не является доминирующей. Это в первую очередь тревожные, панические, обсессивно-компульсивные нарушения¹⁶, фобии, нервная анорексия и булимия¹⁷, посттравматический стресс, дефекты адаптации.

К сожалению, только 50 — 60 % пациентов удовлетворительно реагируют на стартовую терапию антидепрессантами. Несмотря на прием антидепрессантов, у 60 % больных возникают повторные эпизоды и рецидивы, у 17 % депрессия продолжается в течение всей жизни.

Открытие антидепрессантов произошло случайно. В 1951 г. при лечении туберкулеза новыми препаратами группы гидразидов изоникотиновой кислоты — изониазидом и его изопропильным аналогом ипрониазидом (ипразид) у больных улучшалось настроение гораздо раньше, чем исчезали симптомы основного заболевания. Испытание ипрониазида в психиатрической практике (1957 г.) показало аналогичное стимулирующее действие на пациентов с психической депрессией и астенией. В основе антидепрессивного эффекта ипрониазида лежит ингибирование моноаминоксидазы (МАО) головного мозга. Вскоре были созданы другие антидепрессанты — необратимые ингибиторы МАО (трансамин, индопан, ниаламид). В те же годы клиницисты открыли антидепрессивные свойства имипрамина, предложенного первоначально в качестве нейролептика.

Значительный вклад в создание антидепрессантов внесли отечественные фармакологи. Синтез оригинальных препаратов был начат еще в 1950-х гг., на заре эры психофармакологии. В Центре химии лекарственных средств ВНИХФИ акад. М.Д. Машковским и профессором Н.И. Андреевой были созданы индопан, азафен, инказан и пиразидол. В НИИ фармакологии АМН СССР (РАМН) акад. А. В. Вальдман предложил для медицинской практики обратимый ингибитор МАО бефол.

Сегодня антидепрессанты — один из наиболее быстро развивающихся классов лекарственных средств.

Антидепрессанты усиливают синаптическую нейропередачу. Они повышают количество моноаминов, нарушая их нейрональный захват в пресинаптические окончания или инактивацию под влиянием МАО. Атипичные антидепрессанты оказывают преимущественно прямое влияние на рецепторы. Улучшение настроения связывают с потенцированием эффектов серотонина и во вторую очередь — норадреналина.

Серотонин называют нейромедиатором «хорошего настроения», так как он регулирует импульсивные влечения, половое поведение и смену циклов сна, облегчает засыпание, снижает агрессивность, восприятие боли, ослабляет обсессию и фобию. Норадреналин участвует в поддержании бодрствования и необходим для формирования когнитивных адаптационных реакций. Серотонинергические и адренергические нейроны спинного мозга подавляют патологические телесные ощущения.

Характеристика антидепрессантов, их воздействие на синаптические процессы в ЦНС и клинические эффекты приведены в табл. 49 и 50.

Таблица 49. Антидепрессанты

Препарат

Коммерческие названия

Влияние на моноамины

Стимул ирующий

Седативный

Антихолинергический

Гипотензивный

Кардиотоксический

эффекты

Антидепрессанты—ингибиторы нейронального захвата НЕИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ БЛОКАТОРЫ ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Третичные амины

ИМИПРАМИН

МЕЛИПРАМИН ТОФРАНИЛ

С, НА

+++

+

++

++

+++

ДОКСЕПИН

СИНЕКВАН

С, НА

+++

++

+++

++

КЛОМИПРАМИН

АНАФРАНИЛ ГИДИФЕН КЛОФРАНИЛ

С, НА

++

++

+++

++

+++

ОПИПРАМОЛ

ИНСИДОН ПРАМОЛАН

С, НА

+++

++

++

+++

АМИТРИПТИЛИН

ТРИПТИЗОЛ ЭЛИВЕЛ

С, НА

+++

+++

+++

+++

АЗАФЕН (ПИПОФЕЗИН)

С, НА

+

+++

++

++

Вторичные амины

ДЕЗИПРАМИН

ПЕТИЛИЛ

НА, (С)

+++

+

+

+

++

ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

МАПРОТИЛИН

ЛЮДИОМИЛ

НА, (С)

++

++

++

++

МИАНСЕРИН

ЛЕРИВОН

С, НА

++

++

АНТИДЕПРЕССАНТЫ ДРУГОГО СТРОЕНИЯ

ДУЛОКСЕТИН

С, НА

++

+

+

МИЛНАЦИПРАН

ИКСЕЛ

С (НА)

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ БЛОКАТОРЫ ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА

ПАРОКСЕТИН

ПАКСИЛ

С

+

+

++

СЕРТРАЛИН

ЗОЛОФТ СТИМУЛОТОН

С

ФЛУВОКСАМИН

АВОКСИН ФЕВАРИН

С

+

ФЛУОКСЕТИН

ПРОДЕП ПРОЗАК ПРОФЛУЗАК ФРАМЕКС

С

+

ЦИТАЛОПРАМ

ЦИПРАМИЛ

С

+

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ БЛОКАТОРЫ ЗАХВАТА НОРАДРЕНАЛИНА

РЕБОКСЕТИН

НА

+

++

+

Антидепрессанты — ингибиторы моноаминоксидазы НЕОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ

НИАЛАМИД

НИАМИД НУРЕДАЛ

С, Д, НА

+++

+++

++

ОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ

ИНКАЗАН (МЕТРАЛИНДОЛ)

С, НА

+++

+

МОКЛОБЕМИД

АУРОРИКС

С, НА

++

+

ПИРАЗИДОЛ (ПИРЛИНДОЛ)

С, НА

++

++

Атипичные антидепрессанты

МИРТАЗАПИН

РЕМЕРОН

С, НА

++

+

ТИАНЕПТИН

КОАКСИЛ

С

+

+

ТРАЗОДОН

ТРИТТИКО

С

+++

++

+

Примечание. С — серотонин, НА — норадреналин, Д — дофамин; + — эффекты разной выраженности (1 — 3).

Таблица 50. Фармакологические свойства антидепрессантов и их возможные клинические эффекты

Фармакологические свойства	Клинические эффекты
Блокада нейронального захвата серотонина (пароксетин > сертралин > кломипрамин > флувоксамин > флуоксетин > амитриптилин > имипрамин > тразодон)	Главные: ослабление депрессивной симптоматики (тоски, ангедонии, суточно-витальных проявлений), обсессивно-фобических расстройств, усиление контроля над импульсивно-компульсивными действиями, подавление агрессивного и аутоагрессивного (суицидального) поведения, ослабление влечения к алкоголю и табаку, уменьшение болевого синдрома. Побочные: нарушение половой функции у мужчин, дозозависимое усиление или снижение тревоги, тошнота, рвота, диарея, головная боль, анорексия, неврологический экстрапирамидный синдром в виде экстрапирамидных нарушений (неусидчивость, тремор, дизартрия, гипертонус), миоклонических мышечных подергиваний, гиперрефлексии.
Блокада нейронального захвата норадреналина (дезипрамин > мапротилин > имипрамин > доксепин > амитриптилин > кломирамин)	Главные: ослабление депрессивной симптоматики (тоски, психомоторной заторможенности), тревожно-фобических расстройств (панических атак, агорафобии). Побочные: тремор, тахикардия, нарушение половой функции у мужчин.
Блокада нейронального захвата дофамина	Главные: противопаркинсоническое действие. Побочные: психомоторная активация (ажитация), усиление психотической (галлюцинаторно-бредовой) симптоматики, снижение эффективности нейролептиков.
Блокада М-холинорецепторов (амитриптилин > кломипрамин > имипрамин > доксепин > пароксетин)	Главные: противотревожное действие, улучшение сна. Побочные: нарушение памяти, спутанность или антихолинергический делирий у пожилых людей, расширение зрачков, паралич аккомодации, двоение в глазах, сухость во рту, тахикардия, запор, задержка мочеиспускания.
Блокада Н1-рецепторов гистамина (доксепин > амитриптилин > миансерин > мапротилин > миртазапин)	Главные: противотревожное действие. Побочные: сонливость, спутанность сознания, повышение аппетита и массы тела, снижение АД, усиление депрессивного действия алкоголя, барбитуратов, нейролептиков, транквилизаторов.
Блокада -адренорецепторов (тразодон > амитриптилин > доксепин > имипрамин)	Побочные: седативный эффект, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, рефлекторная тахикардия.
Блокада D2-рецепторов дофамина (кломипрамин)	Гдавные: антипсихотическое действие (редукция галлюцинаторно-бредовой симптоматики). Побочные: экстрапирамидные двигательные расстройства, повышенная секреция пролактина, нарушение половой функции у мужчин.
Блокада рецепторов серотонина 5-НТ2 (тразодон > миансерин > амитриптилин > доксепин)	Главные: ослабление депрессивной симптоматики, противотревожный эффект, антидефицитарное и частично антипсихотическое действие у больных шизофренией, улучшение сна без выраженного гипнотического эффекта. Побочные: увеличение массы тела, снижение АД, нарушение эякуляции.
Блокада рецепторов серотонина 5-НТ3 (кломипрамин > сертралин > пароксетин > флуоксетин)	Главные: противотревожное и антипсихотическое действие, подавление тошноты и рвоты, ослабление когнитивных расстройств при деменции.
Ингибирование МАО типа А	Главные: ослабление депрессивной симптоматики, психостимулирующий эффект. Побочные: усиление тревоги, бессонница, головная боль, нейротоксические расстройства, тираминовый синдром.
Ингибирование МАО типа В	Главные: противопаркинсоническое действие (усиление эффектов леводопы). Побочные: снижение АД, нарушение функций печени.