Характеристика липопротеинов

Липиды не растворимы в воде и транспортируются в крови в составе липопротеинов (табл. 74).

В сферических частицах липопротеинов неполярные липиды — эфиры холестерина и триглицериды образуют гидрофобное ядро, полярные липиды — холестерин и фосфолипиды совместно с амфипатическими белками — аполипопротеинами располагаются в гидрофильном поверхностном слое. Аполипопротеины придают липопротеинам стабильность, выполняют функцию лигандов клеточных рецепторов, определяют метаболическую судьбу липопротеинов.

Липопротеины участвуют в транспорте липидов пищи (экзогенный путь) и липидов, синтезированных в организме (эндогенный путь).

Экзогенный путь — всасывание липидов пищи в тонком кишечнике с помощью хиломикронов. Они образуются в энтероцитах, состоят из пищевых триглицеридов в комплексе с фосфолипидами и аполипопротеином В-48, поступают в кровоток через лимфатический грудной проток. После секреции хиломикроны получают аполипопротеины А-I, A-II, A-IV, С-II/С-III и Е. В крови триглицериды хиломикронов подвергаются липолизу под влиянием фермента эндотелия сосудов — липопротеидлипазы. Хиломикроны с истощенным содержанием триглицеридов становятся остатками хиломикронов (ремнанты). Эти остатки захватываются гепатоцитами при участии рецепторов апо В/Е.

Эндогенная система включает липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

ЛПОНП синтезируются в печени. Они обогащены триглицеридами, содержат холестерин и аполипопротеины. Для секреции ЛПОНП из гепатоцитов в кровь необходим апо В-100, затем в крови присоединяются апо Е и апо С-II/С-III. Триглицериды ЛПОНП гидролизуются эндотелиальной липопротеидлипазой (ее активатор — апо С-II). Жирные кислоты триглицеридов используются для ресинтеза жира в жировой ткани или окисляются в скелетных мышцах. Часть ЛПОНП превращается в ЛПНП через стадию липопротеинов промежуточной плотности.

Таблица 74. Классы липопротеинов

Класс липопротеинов	Плотность, г/мл	Диаметр, нм	Основные липиды	Основные аполипо-протеины	Подвижность при электрофорезе
Хиломикроны	<0,95	80 — 120	Пищевые триглицериды	Апо B-48 Апо А-I Апо A-II Апо A-IV Апо C-II/C-IIIАпоE	Остаются на линии старта
ЛПОНП	< 1,006	30 — 80	Эндогенные триглицериды	Апо В-100 Апо E Апо C-II/C-III	Пре-β
Липопротеины промежуточной плотности	1,006 — 1,019	23 — 35	Эфиры холестерина, триглицериды	Апо В-100 Апо E Апо C-II/C-III	Медленные пре-β
ЛПНП	1,019 — 1,063	16 — 25	Эфиры холестерина	Апо В-100	β
ЛПВП	1,063 — 1,210	5 — 12	Эфиры холестерина, фосфолипиды	Апо А-I Апо A-II Апо C-II/C-III	
Липопротеин (а)	1,055 — 1,086	30	Эфиры холестерина	Апо В-100 Апо (а)	Медленный пре-β

Примечание. ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности.

ЛПНП, состоящие из эфиров холестерина и аполипопротеина В-100, являются основным переносчиком эндогенного холестерина от печени к периферическим тканям (транспортируют 60 — 70 % общего холестерина плазмы). Их период полуэлиминации составляет 2,5 дня. Открыты два основных пути метаболизма ЛПНП. Первый путь осуществляется при участии аполипопротеина В-100, который обеспечивает распознавание, связывание и удаление около 75 % частиц ЛПНП из циркуляции с помощью рецепторов апо В/Е печени, надпочечников, гладких мышц и фибробластов. В клетках ЛПНП освобождают свободный холестерин, снижающий экспрессию генов рецепторов ЛПНП.

Больные семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, у которых отсутствуют рецепторы апо В/Е, не реагируют на диетические и лекарственные воздействия, направленные на снижение концентрации холестерина. За это открытие американские ученые Майкл Стюарт Браун и Джозеф Леонард Голдстайн в 1985 г. были удостоены Нобелевской премии.

Альтернативный путь метаболизма ЛПНП — перекисное окисление. Перекисно-модифицированные ЛПНП плохо распознаются рецепторами апо В/Е, но быстро распознаются и захватываются скэвенджер-рецепторами макрофагов (англ. scavenger — мусорщик). Этот путь метаболизма не подавляется при избытке внутриклеточного холестерина.

Атерогенность ЛПНП зависит от размера частиц. Мелкие плотные частицы (фенотип В) отличаются высокой атерогенностью за счет избытка сиаловой кислоты, связывающейся с пептидогликанами сосудистой стенки. Такие ЛПНП слабо взаимодействуют с рецепторами апо В/Е, имеют длительный период полуэлиминации, стимулируют синтез тромбоксанов, в значительной степени подвержены перекисному окислению. Крупные и плавучие частицы ЛПНП (фенотип А) менее способны вызывать атеросклероз.

ЛПВП образуются в печени и кишечнике в виде незрелых дисковидных частиц. Они содержат ядро из эфиров холестерина и фосфолипидный диск с аполипопротеинами А-I и А-II. Фермент плазмы крови лецитин-холестерин ацилтрансфераза этерифицирует холестерин и направляет его в ядро ЛПВП, освобождая на поверхности частиц место для новых молекул липида. По мере накопления эфиров холестерина дисковидные частицы ЛПВП превращаются в сферические.

ЛПВП переносят холестерин из периферических тканей и из других липопротеинов в печень для последующего катаболизма. Захват холестерина происходит при участии рецепторов апо А и скэвенджер-рецепторов. ЛПВП защищают ЛПНП от перекисного окисления, тормозят их захват макрофагами стенки артерий.

Липопротеин (а) состоит из одной частицы ЛПНП и молекулы гликопротеина — апо (а). Последний представляет собой мутантную форму плазминогена.

Таким образом, липопротеины крови можно разделить на три группы в зависимости от атерогенных свойств:

• атерогенные липопротеины — остатки хиломикронов, липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП и липопротеин (а);

• неатерогенные липопротеины — хиломикроны и ЛПОНП;

• антиатерогенные липопротеины — ЛПВП.

В ЛПОНП находится 10 — 15% холестерина сыворотки крови, в ЛПНП — 60 — 70 %, в ЛПВП — 20 — 30 %. Уровень холестерина в ЛПНП оценивают как более надежный показатель риска ишемической болезни сердца, чем содержание общего холестерина в крови. Напротив, повышение холестерина в ЛПВП на 1 мг/дл уменьшает риск развития ишемической болезни сердца на 2 — 3 %. Если содержание холестерина ЛПВП

составляет 60 мг/дл и выше, атерогенный эффект других фракций липопротеинов нейтрализуется.

Гиперлипидемии классифицируют на первичные, или генетически обусловленные, и вторичные (табл. 75, 76).

Ключевое звено в развитии атеросклеротической фиброзной бляшки — накопление пенистых макрофагов, переполненных холестерином. Источником холестерина являются модифицированные ЛПНП. Структура этих липопротеинов нарушается в результате перекисного окисления или связывания с аутоантителами. Гибель пенистых макрофагов сопровождается излиянием холестерина и оксистеринов в интиму артерий. Затем возникает пролиферация эндотелия, лимфоцитов, макрофагов, гладких мышц и фибробластов, направленная на изоляцию холестериновых очагов. В атерогенезе участвуют цитокины, факторы роста и молекулы адгезии — интерлейкины-1, 2,6 и 8, фактор некроза опухоли-, интерферон γ, гранулоцитарно-моноцитарный и моноцитарный колониестимулирующие факторы, эндотелиальный и тромбоцитарный факторы роста, фактор роста фибробластов, эндотелии-1, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1. При разрыве покрышки атеросклеротической бляшки развивается пристеночный или окклюзирующий тромбоз.

Цель современной гиполипидемической терапии — нормализация повышенного уровня атерогенного холестерина ЛПНП, коррекция гипертриглицеридемии и увеличение содержания холестерина в антиатерогенных ЛПВП (табл. 77). Применяют следующие классы гиполипидемических средств:

• статины — ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А;

• секвестранты желчных кислот;

• никотиновую кислоту;

• фибраты.

Данные фундаментальных фармакологических исследований последних лет обозначили интересные перспективы в лечении пациентов с нарушениями обмена липидов. Открыты ингибиторы белка, переносящего эфиры холестерина в гепатоциты, активаторы холестерин-7-гидроксилазы, катализирующей синтез желчных кислот. Выбор гиполипидемических средств при различных типах гиперлипидемии представлен в табл. 78.

Таблица 75. Первичные (семейные) гаперлипидемии

Состояние	Тип наследования	Нарушения спектра липопротеинов	Патогенез	Клиника
ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ
Семейный дефект липопротеидлипазы (фенотип V)	АР	↑ хиломикронов	Сниженный липолиз ТГ вследствие дефекта липопротеидлипазы	Эруптивные ксантомы, панкреатит
Семейная гипертриглицеридемия (фенотип IV)	АД	↑ ЛПОНП, реже — хиломикронов	Повышенная секреция ЛПОНП, обогащенных ТГ	Эруптивные ксантомы, панкреатит, атеросклероз
ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ
Семейная гиперхолестеринемия	АД	↑↑ ЛПНП	Дефект рецепторов ЛПНП, сниженный клиренс липопротеинов промежуточной плотности и ЛПНП	Ксантомы сухожилий, липоидная дуга роговицы, атеросклероз
Семейный дефект аполипопротеина В	АД	↑↑ ЛПНП	Мутация гена рецепторов апо В/Е, сниженный клиренс липопротеинов промежуточной плотности и ЛПНП	Ксантомы сухожилий, атеросклероз
Полигенная гиперхолестеринемия (фенотип На)		↑ ЛПНП	Неизвестен	Атеросклероз
СМЕШАННЫЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ
Семейная комбинированная гиперлипидемия (фенотипы IIbиIV)	АД	↑ ЛПОНП и/или ЛПНП ↓ ЛПВП	Повышенная секреция ЛПОНП и/или ЛПНП	Ксантомы сухожилий, атеросклероз в пожилом возрасте
Дисбеталипопротеинемия (фенотип III)	АР	↑ липопротеинов промежуточной плотности, ↑ хиломикронов, ↓ ЛПНП, ↓ ЛПВП	Мутация гена апо Е2 с нарушением катаболизма липопротеинов, обогащенных ТГ	Эруптивно-туберозные ксантомы, ксантомы кистей, атеросклероз в молодом возрасте

Примечание к табл. 75 и 76: ↑ — повышение, ↓ — снижение, АД — аутосомно-доминантный, АР — аутосомно-рецессивный, ТГ — триглицериды, ХС — холестерин, ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности; липопротеин X — аномальный липопротеин, обогащенный холестерином.

Таблица 76. Вторичные (приобретенные) гиперхолестеринемии

Условия возникновения	Нарушения спектра липидов	Нарушения спектра липопротеинов
Сахарный диабет	↑ ТГ	↑ ЛПОНП, 1ЛПВП (± хиломикроны)
Нефротический синдром	↑ ХС (±↑ТГ)	↑ лпонп (±↑ЛПОНП)
Уремия	↑ ТГ	↑ ЛПОНП, ↓ ЛПВП
Гипотиреоз	↑ ХС (±↑ТГ)	↑ ЛПНП (±↑ЛПОНП)
Обструктивные заболевания печени	↑ ХС	↑ липопротеина X
Алкоголизм	↑ ТГ	↑ ЛПОНП, (±↑ хиломикронов)
Прием оральных контрацептивов	↑ ТГ	↑ ЛПОНП, ↓ ЛПВП
Прием β-адреноблокаторов	↑ ТГ	↑ ЛПОНП,↓ ЛПВП
Прием изотретиноина (13-цис-ретиноевая кислота)	↑ ТГ	↑ ЛПОНП, ↓ ЛПВП (± хиломикроны)

Таблица 77. Влияние гиполипидемических средств на содержание липидов и липопротеинов в плазме крови

Препарат	Холестерин	Триглицериды	ЛПОНП	ЛППП	ЛПНП	ЛПВП
Статины	↓	↓	↓	↓	↓	↑
Секвестранты желчных кислот	↓	0 или ↓			↓	↑
Кислота никотиновая	↓	↓	↓	↓	↓	↑
Гемфиброзил	↓	↓	↓	↓	0 или ↓	↑
Другие фибраты	↓	↓	↓		↓	↑

Примечание. ↑ — повышение, ↓ — снижение, 0 — отсутствие изменений, ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛППП — липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности

Наряду с гиперлипидемией фактором риска атеросклероза является высокий уровень в крови гомоцистеина — серосодержащей аминокислоты, продукта деметилирования метионина. Гомоцистеин усиливает перекисное окисление липопротеинов низкой плотности, снижает активность фермента антиперекисной защиты глутатионпероксидазы, тормозит эндотелиальную продукцию окиси азота и простациклина, вызывает пролиферацию гладких мышц сосудов, стимулирует агрегацию тромбоцитов и свертывание крови. Для коррекции гипергомоцистеинемии применяют кислоту фолиевую, витамины В₁₂ иВ₆. ВитаминВ₁₂является кофактором метионинсинтетазы, витаминВ₆как кофактор цистионин-β-синтетазы способствует превращению гомоцистеина в цистеин, экскретируемый с мочой.

Таблица 78. Выбор гиполипидемических средств в зависимости от типа гиперлипидемии

Характер гиперли-пидемии	Препараты первого ряда	Препараты второго ряда	Комбинации препаратов
Гипертриглицеридемии	Фибраты, эндурацин^1	Статины	Фибраты + статины^2Фибраты + эндурацин^3
Гиперхолестеринемии	Статины	Фибраты, эндурацин	Статины + фибраты
Комбинированные гиперлипидемии	Статины, фибраты	Эндурацин	Статины + фибраты Статины + эндурацин^4Фибраты + эндурацин

Примечание.¹ — эндурацин представляет собой препарат кислоты никотиновой длительного действия; ² — при комбинации фибратов и статинов повышается риск миопатии и рабдомиолиза; ³ — при комбинации фибратов и эндурацина возрастает гепатотоксичность;⁴ — при комбинации статинов и эндурацина создается риск миопатии и печеночной недостаточности.