2. Химическое строение Женские половые гормоны

Эстрогены объединяют группу производных циклопентанооктогидрофенантрена, имеющих ароматическое кольцо А. В разное время были выделены гормоны, названные эстрон (фолликулин, C₁₈H₂₂O₂) (рис. 3), эстриол (C₁₈H₂₄O₃) (рис. 2) и эстрадиол (C₁₈H₂₄O₂) (рис. 1). Впоследствии было установлено, что наиболее активным из них является эстрадиол. Названия эстрогенов по номенклатуре ИЮПАК включает корень "эстр" с окончаниями, отражающими набор содержащихся в молекуле заместителей.

Для молекул всех трёх нативных эстрогенов (стероиды состоят из 18 атомов углерода) свойственно наличие фенольного кольца с гидроксигруппой в положении 3 и метильной группой: в положении 18. Их предшественником является холестерол. Природные эстрогены имеют 8β-, 9α-, 13β-, 14α-конфигурации асимметрии, центров, где буквами α и β обозначают заместители, расположенные соответственно за и перед плоскостью скелета молекулы. Другие стереоизомеры - менее или совсем биологически неактивны.

(рис. 1) (рис. 2)

(рис. 3)

Гестагены – стероидные гормоны, связанные с функцией яичников. Основным гормоном этого подкласса стероидных гормонов является прогестерон (прегнен-4-дион-3,20) (рис. 4).

(рис. 4)

Мужские половые гормоны

Андрогены в отличие от эстрогенов имеют две ангулярные метильные группы (у С₁₀- и С₁₃-атомов); в противоположность ароматическому характеру кольца А эстрогенов тестостерон, кроме того, содержит кетонную группу (как и кортикостероиды).

К андрогенам относятся тестостерон (D⁴-андростенол-17-он-3) (рис. 5) и андростерон (являющийся метаболитом) (рис. 6).

(рис. 5) (рис. 6)

3. Физические свойства

Эстрон представляет собой бесцветные кристаллы с t_пл 259 °С, плохо растворимые в воде, лучше в органических растворителях. Оптически активен ([a]_D +170°).

Эстриол - бесцветные кристаллы с t_пл 280 °С, хорошо растворимые в органических растворителях. Оптически активен ([a]_D + 61°).

Эстрадиол - бесцветные кристаллы, t_пл 176—178 °С, плохо растворимы в воде, лучше в органических растворителях. Оптически активен ([a]_D+81°).

Прогестерон - белые кристаллы, t_пл 130 °С, плохо растворимы в воде, лучше в органических растворителях.

Тестостерон - бесцветные кристаллы с t_nл 155 °С, плохо растворимы в воде, растворимы в органических растворителях.

4. Гормоны в организме

Эстрогены производятся в основном фолликулярным аппаратом яичников у самок. В небольших количествах эстрогены производятся также семенниками у самцов и корой надпочечников у обоих полов. Интересно, что эстрогены содержаться и в растениях – кокосовых орехах, цветках ивы и т.д.

Прогестины производятся в основном жёлтым телом яичников и частично корой надпочечников, а также плацентой плода.

Андрогены производятся половыми железами (семенниками у самцов и яичниками у самок) и корой надпочечников.

5. Получение

Первый полный синтез эстрона осуществлен в 1948 г. Г. Аннером и К. Мишером (Швейцария). В настоящее время для медицинских целей эстрогены получают в промышленных условиях химическим синтезом. Простой синтез эстрона был предложен И. В. Торговым (СССР, 1962).

Полный синтез эстрона по И. В. Торгову (сх. 1).

Полный синтез эстрогенов включает конденсацию соединения (VII), получаемого из β-нафтола, с метилциклопентандионом (VIII) и циклизацию образовавшегося дикетона (IX) в кетон (X), из которого последовательным восстановлением двойных связей и деметилированием получают эстрон (II):

(сх. 1)

Микробиологический синтез

Для производства эстрогенов обычно используют частичный синтез из β-ситостерина (XI) с микробиологической деградацией боковой цепи и трансформацией кольца А культурой Mycobacterium (сх. 2):

(сх. 2)

В 1932 г. Швенк и Гильдебрандт, химики немецкой фармацевтической и химической компании Шеринг, осуществили синтез эстрадиола, изменив химическую структуру гормона эстрона. В настоящее время эстрадиол и эстриол получают из эстрона, например с использованием боргидрида натрия (NaBH₄) (сх. 3)

(сх. 3)

Экономически-выгодный синтез прогестерона из диосгенина (растительного стероида, выделенного из листьев ямса), был предложен Р. Маркером в 1940 г. (см. Прил. 2). Полный синтез прогестерона был осуществлен В. С. Джонсоном в 1970 г. (см. Прил. 3). В настоящее время также промышленный синтез прогестерона осуществляется из диосгенина (вместо него используют также соласодин) или из 17-кетостероидов (сх. 4).

(сх. 4)

Первые синтетические работы в области андрогенов выполнил в 1934 г. Л. Ружичка (Швейцария). Ему удалось получить высокоактивный 17α-метилтестостерон – первый искусственный гормон, широко используемый в наше время. В настоящее время промышленный синтез тестостерона осуществляется:

1. из ацилированного дегидропрегненолона (сх. 5):

(сх. 5)

2. микробиологическим отщепление боковой цепи у стеринов, например β-ситостерина (IV).