6. Клиническое значение гликирования

Глюкоза способна взаимодействовать с белком с образованием гликированных про­дуктов без участия каких-либо ферментов (рис. 6).

При взаимодействии глюкозы и белка сначала образуются ранние продукты — Шиффовые основания и фруктозамины, затем они переходят в стабильные продукты гликирования (СПГ). СПГ образуются также из α-оксоальдегидов (глиоксаля, метилоксаля), а также в про­цессе автоокисления некоторых сахаров и при прямой модификации белков промежуточными продуктами гликолиза и перекисного окисления липидов.

Наиболее интенсивно гликированию подвержены: в белках гидроксильные группы серина, N-концевые аминогруппы, аргинил-гуанидиновые группы, в нуклеотидах — гуаниловые основания, в фосфолипидах — аминогруппы фосфатидилэтаноламина и фосфатидилсерина. Степень гликирования реакционных групп зависит от их типа, пикирующего агента, наличия катализирующих факторов — фосфата, катионов металлов в восстановленной форме (Fе⁺³, Сu⁺²), длительности контакта с этими компонентами, времени полужизни белка в системе циркуля­ции. Степень гликирования наиболее высока у длительно живущих внеклеточных белков и уров­ня глюкозы и других сахаров, присутствующих в крови при диабете. При этом нарушается функция белков и возникают разнообразные патологические состояния, включая нефропатию, ретинопатию, кардиомиопатию, нарушение переноса кислорода гемоглобином с последующей ишемией тканей.

7. Метаболические осложнения сахарного диабета

7.1. Кетоацидоз

Кетоацидоз может быть первым признаком недиагностированного ранее СД I типа или может возникнуть у животных, у которых используемая доза инсулина становится неэффективной, увеличивается потребность в инсулине, в частности при инфекциях, ос­трых заболеваниях, таких как инфаркт миокарда, травма, эмоциональные нарушения. Клинические и метаболические признаки диабетического кетоацидоза представлены в таблице 2.

Табл. 1. КЛИНИЧЕСКИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ДИАБЕТИЧЕСКОГО КЕТОАЦИДОЗА

Клинические признаки	Лабораторные показатели
жажда, полиурия, дегидратация	гипергликемия
гипотония, тахикардия, периферическая циркуляторная недостаточность	глюкозурия, метаболический ацидоз
кетоз	гипокапния
гипервентиляция	кетонемия, кетонурия
тошнота, рвота	уремия
абдоминальные боли	гиперкалиемия

Патогенез. Метаболические нарушения при гипергликемии, приводящие к кетоацидозу представлены на рис. 6.

Рис. 6. Патогенез диабетического кетоацидоза.

Верхний ряд показывает основные метаболические эффекты при недостаточности инсулина, ко­торые индуцируют все последующие изменения.

Увеличение отношения глюкагон/инсулин в портальном кровотоке вызывает уменьшение концентрации в гепатоцитах фруктозо-2,6-бисфосфата, ключевого регулятора метаболизма углеводов. Это подавляет фосфофруктокиназу и тем самым гликолиз и активирует фруктозо-1,6-бисфосфатазу, т.е. стимулирует глюконеогенез. В то же время стимулируется распад гликогена и ингибируется его синтез. Уменьшение утилизации глюкозы перифери­ческими тканями из-за недостаточности эффектов инсулина стимулирует метаболизм свободных жирных кислот и кетонов в качестве энергетических субстратов, что также способствует гипергликемии, но в меньшей степени, чем увеличение скорости образования глюкозы.

Глюкозурия является причиной осмотического диуреза, водного истощения, которое в свою очередь поддерживается гипервентиляцией и рвотой. Уменьшение объема плазмы приводит к снижению перфузии почек и преренальной уремии. Если снижается гломерулярная фильтрация, то состояние полиурии может смениться на олигурию. Потерю глюкозы с мочой можно рассматривать как механизм предупреждения тяжелой гипергликемии, эта защита перестает действовать при олигурии. Развитие почечной недостаточнос­ти не является обязательным, но это очень грозное осложнение. При почечной недоста­точности у животных с кетоацидозом уровень глюкозы в сыворотке может достигать зна­чений до 50 ммоль/л.

Недостаточность инсулина вызывает активацию липолиза с увеличением освобож­дения свободных жирных кислот из жировой ткани в кровь и ингибирование липогенеза. В печени в норме жирные кислоты реэтерифицируются до триглицеридов или превращаются в ацетоацетат или β-оксибутират (кетогенез). Кетогенез стимулируется при неконтролиру­емом диабете, доказана прямая зависимость увеличения отношения глюкагон/инсулин и активности кетогенеза. Некоторое количество ацетоацетата спонтанно декарбоксилируется до ацетона. Кетоны стимулируют хеморецепторные тригерные зоны, вызывая тошноту и рвоту. Ацетоацетат и β-оксибутират являются основными кислотами, ответственными за развитие метаболического ацидоза, определенный вклад вносят свободные жирные кисло­ты и лактат.

Рис. 7. Механизм гиперкалиемии при метаболическом ацидозе (диабетическом кетоацидозе).

Кетоновые тела, выходящие из клеток, диссоциируют на анионы и Н⁺. Часть Н⁺ способна через метаболически активные механизмы поступать вновь в клетки в обмен на К⁺. В результате, несмотря на гиперкалиемию, в организме может быть дефицит калия.