спектр и фотометр
.pdfИспытания на подлинность и чистоту. Для испытания на подлин-
ность производных пиразолона в основном используют данных ИК-спек- тров. На основе исследований ИК-спектров разработана схема идентификации производных пиразолона по расположению характеристических полос поглощения. НД рекомендует подтверждать подлинность по ИК-спектрам, снятым в виде спрессованных таблеток лекарственных веществ с бромидом калия в области 4000 – 400 см-1, которые должны полностью совпадать с прилагаемыми к ФС рисунками спектров. Также предложены способы количественного определения антипирина методом ИК-спектрофотометрии в области «отпечатков пальцев» при 1140 см-1. В качестве растворителей используют хлороформ или тетрахлорметан. Относительная погрешность определения ± 0,5-1,0%. Для раствора пропифеназона в воде имеет максимум поглощения при 240 нм, что используется для его идентификации.
Количественное определение пропифеназона в лекарственных формах выполняют методом ВЭЖХ, одновременно подтверждая его подлинность. На хроматограмме испытуемого раствора образуется пик с временем удерживания и УФ-абсорбционными характеристиками, аналогичными хроматограмме раствора сравнения пропифеназона. Для количественного определения используют обращенно-фазовый вариант ВЭЖХ. Неподвижная фаза – октадецилсилил на силикагеле (5 мкм), подвижная фаза – метанол-вода-0,01М фосфорная кислота.
Фенилбутазон поглощает свет в УФ- и ИКобластях спектра, что используется для его идентификации. УФ-спектры в 0,01 М растворе гидроксида натрия имеют одну полосу поглощения с максимумом при 264 нм, а в этаноле в нейтральной и кислой средах – 240 нм.
ИК- и ПМР-спекты фенилбутазона представлены на рисунках 126 и 127, соответственно.
Предложены способы количественного определения фенилбутазона методом ИК-спектрофотометрии в области «отпечатков пальцев» при 1190 см-1 (см. рис.126). В качестве растворителей использовали хлороформ или тетрахлорметан. Относительная погрешность определения ±
0,5-1,0%.
Особенно чувствителен к действию света и влаги анальгин (метами- зол-натрий), поэтому его следует хранить в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла.
Пожелтение метамизола-натрия при хранении (особенно в водных растворах) связано с воздействием температуры, кислорода, света, воздуха, процессом гидролиза и др.
Исследования, проведенные методами ТСХ, УФ-, ИК- и ЯМР-спек- троскопии (см. рис. 122 и 123), показали, что при этом могут образовы-
141
ваться примеси 4-окси-аминофеназона, N’,N’-метиленбисаминофеназона и 4-метиламинофеназона.
Анальгин также идентифицируют на основании данных УФ-спектра. Водные растворы анальгина характеризуются максимумами поглощения при 237 и 270 нм, а растворы в этаноле – при 236 и 264 нм.
При испытаниях на чистоту особое внимание следует уделять обнаружению специфических примесей. Посторонние примеси (не более 0,5%) в метамизоле-натрия устанавливают методом ТСХна пластинках Силуфол УФ-254, сравнивая с СОВС 4-амино-феназона. Хроматографируют восходящим методом в камере с системой хлороформ-метанол (9:1), сушат и просматривают в УФ-свете при 254 нм, сравнивая пятна и значения Rf.
Количественное определение пропифеназона в лекарственных формах выполняют методом ВЭЖХ, одновременно подтверждая его подлинность. На хроматограмме испытуемого раствора образуется пик с временем удерживания и УФ-абсорбционными характеристиками, аналогичными хроматограмме раствора сравнения пропифеназона. Для количественного определения используют обращенно-фазовый вариант ВЭЖХ. Неподвижная фаза – октадецилсилил на силикагеле (5 мкм), подвижная фаза – метанол-вода-0,01М фосфорная кислота.
Применение. Производные пиразолона-5 применяют в качестве болеутоляющих, жаро-понижающих и противовоспалительных средств.
Феназон, метамизол-натрий и пропифеназон назначают внутрь при головных болях, невралгиях, артритах и других заболеваниях по 0,25-0,5 г на приём.
Метамизол-натрий ввиду хорошей растворимости в воде можно вводить подкожно, внутримышечно и внутривенно в виде 50%-ного раствора. Фенилбутазон (бутадион) назначают главным образом при острых формах ревматизма и полиартритов по 0,1-0,15 г.
Пропифеназон проявляет анальгезирующее действие в несколько раз более сильное, чем феназон (антипирин). Он входит в состав анальгетических лекарственных форм (саридон) по 0,15 г.
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА
Пиридин является структурной основой для многочисленных лекарственных средств. К ним относятся препараты, как природного, так и синтетического происхождения, обладающие различным фармакологическим эффектом. Большинства из них созданы на основе пиридин-3-кар- боновой кислоты (кислоты никотиновой), пиридин-4-карбоновой кис-
лоты (кислоты изоникотиновой), 4-тиокарбамоилпиридина (кислоты тиоизоникотиновой), 2,6-диметилпиридина, 1,4-дигидропиридина и 3- оксиметилпиридина:
142
Следует отметить, что производные кислоты никотиновой, 3-оксиметил- пиридина и 2,6-лутидина, главным образом, проявляют витаминное, антиоксидантное, ангиопротекторное и ноотропное действие, тогда как производным кислоты изоникотиновой и 4-тиокарбамоил пиридина характерна противотуберкулезная и антидепрессантная активность. В отличие от указанных производных пиридина, лекарственные средства 1,4-дигидропи- ридинового ряда обладают выраженными антиангинальными свойствами (являются антагонистами ионов кальция). Поэтому в настоящее время их в медицинской практике широко применяют в качестве антигипертензивных и антиаритмических средств при лечении и профилактике сердечно-сосуди- стых заболеваний, особенно, при ишемической болезни сердца.
Важно отметить, что в организме кислота никотиновая превращается в НАД или в НАДФ и в обоих соединениях она присутствует в форме никотинамида. В настоящее время синтезированы многие аналоги никотиновой кислоты, являющиеся её антагонистами: пиридин-3-сульфоно-
вая кислота и 3-ацетилпиридин.
В настоящее время, чтобы не путать никотиновую кислоту с алкало-
идом никотином, её также называют ниацином.
Кислота никотиновая представляет собой соединение пиридинового ряда, содержащее карбонильную группу (никотинамид отличается наличием амидной группы).
В медицинской практике применяются многие производные кислоты никотиновой, из них только последняя и ее амид проявляют антипелла-
грическую активность.
Испытания подлинностипроизводных кислоты никотиновой выполняют с использованием данных УФ-, ИК- и ПМР-спектров (см. рис.128 и 129) .
Посторонние примеси определяют с помощью ТСХ на «Силуфол УФ-254» в системе н-пропанол – безводная муравьиная кислота – вода (85:10:5). Сравнение с СО.
Количественное определение выполняют методом титрования c NaOH.
143
Применение. Витаминный препарат. Специфическое противопеллагрическое средство, сосудорасширяющее действие. При пеллагре внутрь по 0,1 г на прием, при других заболеваниях и для профилактических це-
лей – по 0,015-0,05 г.
Никотинамид (ниацинамид)
УФспектр никотинамида: в 0,1 М растворе HCl: λмакс = 261 нм.
Т.пл. 128-131оС.
144
Посторонние примеси: ТСХ – «Силуфол УФ-254», хлороформ- вода-безводный этанол (48:10:45), детекция – УФ–свет.
Применение. Витаминный препарат.
Никетамид
УФспектр никетамида: 0,0025% раствор в 0,01 М HCl: λмакс =264
нм, λмин = 243 нм в области 220-350 нм.
Применение. Стимулятор ЦНС, аналептик («Кордиамин»). Подлинность кислоты изоникотиновой и её производных подтвер-
ждают данными ИК- и ПМР-спектров (см. рис. 134 и 135).
145
Изониазид
146
УФ-спектр: в 0,1 М растворе HCl: λмакс = 266 нм, λмин = 234 нм в области 220-350 нм.
Применение. Противотуберкулезное средство.
Изоникотинамид
УФ-спектр изоникотинамида: в 0,1 М растворе HCl: λмакс = 266 нм, λмин = 234 нм в области 220-350 нм. Получение фтивазида с т. пл. 227оС
Посторонние примеси в изоникотинамде: Свободный гидразин
(не более 0,02%). ТСХ: («Силуфол УФ-254», ацетон-вода (80:2), сравнение с индивидуальным гидратом гидразина).
147
Применение. Противотуберкулезное средство. Внутрь по 0,3 г 3 раза в день.
Ниаламид
УФ-спектр ниаламида: в 0,1 М растворе HCl в области 220-350 нм: λмакс = 267 нм, λмин = 236 нм.
Применение. Антидепрессант. В психиатрической практике при депрессивных состояниях различных форм. Таблетки (драже) по 0,025г.
Этионамид и протионамид
Подлинность Т.пл.: этионамид – 158-164оС, протионамид – 140-143оС.
ИК-спектры:сравнение со спектроми сравнения или со спектрами СО.
УФ-спектры: растворы в этаноле (10 мкг/мл) в области 230-360 нм: λмакс = 290 нм (этионамид), λмакс = 291 нм (протионамид).
Аоколо0,42(этионамид,290нм),около0,78(протионамид,290нм). раствор в 0,1 М HCl: λмакс1 = 230 нм, λмакс2 = 278 нм (этионамид).
Количественное определение этионамида. УФ-спектрофотометрия (Фармакопея США):
λ = 290 нм, растворитель – метанол, сравнение со стандартным образцом.
Применение. Противотуберкулезные средства. Менее активны, чем изониазид и стрептомицин, но действуют на устойчивые к ним микобактерии. Лечение различных форм туберкулеза внутрь в виде таблеток и драже по 0,25
г.
148
Производные пиридинметанола и оксипиридина Пиридоксаль гидрохлорид. Испытания подлинности подтверждают
данными ИК- и ПМР-спектров (см. рис. 142 и 143).
Пиридоксина гидрохлорида (см. рис. 144 и 145).
УФ-спектры: максимумы поглощения в фосфатном буферном растворе (рН =7) в области 280-450 нм:
пиридоксина гидрохлорид – 254 и 324 нм, пиридоксальфосфат – 330 и 388 нм.
0,002%-ный раствор пармидина в HCl: λмакс = 268 нм.
раствор эмоксипина в боратном буфере (рН= 8) в области 220-350 нм: λмакс1 = 250 нм, λмакс2 = 325 нм, λмин1 = 230 нм, λмин2 = 270 нм.
149
Посторонние примеси. ТСХ: «Силуфол УФ-254 нм»,
хлороформ-метанол (15:5) (пармидин), бензол-этанол-раствор аммиака (45:13:1) (эмоксипин), детекция в УФ-свете (254 нм).
Применение. Пиридоксина гидрохлорид – витамин В6. Применяют при токсикозах у беременных, паркинсонизме, хореи, пеллагре, острых и хронических гепатитах, кожных и других заболеваниях.Внутрь, подкожно, внутримышечно и внутривенно по 0,02-0,05-0,1 г в сутки. Пиридоксальфосфат – кофермент витамина В6. Таблетки 0,01 и 0,02 г.
Эмоксипин: внутриглазные и посттравматические кровоизлияния, диабетическая ретинопатия, тромбозы сосудов сетчатки. 1% раствор внутривенно и внутримышечно, субконъюнктивально, ретробульбарно и парабульбарно. Пармидин: комплексная терапия атеросклероза. Мексидол: Последствия острых нарушений мозгового кровообращения, в том числе после транзиторных ишемических атак, в фазе субкомпенсации в качестве профилактических курсов.
Производные 1,4-дигидропиридина
В таблице 3 представлены некоторые производные 1,4-дигидропири- дина, широко применяемые в медицинской практике в качестве антиангинального средства.
Подавляющее большинство 1,4-дигидропиридинов получают с использованием классической реакции Ганча, разработанной для синтеза пиридина и его различных вариантов. Первый 1,4-дигидропиридин был синтезирован в 1882 году в качестве стабильного промежуточного соединения. В своей простейшей форме, синтез включает нагревание ароматического альдегида, например, ортонитробензальдегида (1) с этилацетоацетатом
(2) и аммиаком. Данная реакция определенно включает в себя, в качестве первого этапа, альдольной конденсации с образованием бензилиденового производного (3). Далее к конъюгату добавляют второго моля эфира ацетоуксусной кислоты, которая приводит к образованию 1,5-дикетона (4), а взаимодействие карбонильной группы с аммиаком обеспечивает образова-
150