МОНОГРАФИЯ Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2 под редакцией Кулакова В.И

ВИЧ-инфекция у беременных

состояния матери и плода, нарушение защитной функции плаценты, особенности течения родов.

Безусловно, имеет значение общее состояние здоровья матери. Отрицательно влияют употребление наркотиков, алкоголя, беспорядочные половые связи во время беременности, неполноценное питание. Риск перинатального инфицирования возрастает при острой стадии ВИЧ-инфекции и прогрессировании заболевания, когда отмечают высокий уровень виремии — более 10 000 копий в 1 мкл. Показано, что свыше половины женщин передали инфекцию при уровне вирусной нагрузки более 50 000 копий в 1 мкл. Риск возрастает при снижении количества CD4-лимфоцитов менее 500 в 1 мкл крови, а также при наличии у матери экстрагенитальной патологии (заболевания почек, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет) и заболеваний, передающихся половым путем.

Определенное значение имеют генотип и фенотип вируса. Установлен целый ряд подтипов ВИЧ-1 с различными географическими зонами распространения. При инфицировании ВИЧ-2 частота вертикальной трансмиссии значительно ниже.

Важное значение придают состоянию плаценты, ее целостности, наличию повреждения клеток и чувствительности клеток к вирусу. Доказана корреляция между увеличением частоты передачи ВИЧ и наличием хориоамнионита, плацентарной недостаточности, а также в случае преждевременной отслойки плаценты и кровотечения.

Необходимо учитывать гестационный возраст плода при рождении: инфицирование недоношенных детей выше. ВИЧ-инфекция может быть причиной преждевременных родов при антенатальном варианте инфицирования. В родах недоношенный ребенок также подвержен большему риску в связи с незрелостью иммунной системы. Нарушение целостности кожных покровов и слизистых оболочек новорожденного — дополнительный фактор риска.

Аномалии родовой деятельности, продолжительность родов более 12 ч, безводный период более 4 ч, большое количество влагалищных исследований, применение амниотомии, эпизиотомии, перинеотомии, наложение акушерских щипцов, мониторинг с использованием инвазивных методов в родах увеличивают вероятность передачи вируса.

Классификация

Согласно классификации В.И. Покровского (создана в 1989 г., модифицирована в 2001 г.), выделяют следующие стадии ВИЧ-инфекции:

1.Стадия инкубации — период от момента заражения до появления признаков острой инфекции и/или выработки антител.

2.Стадия ранней ВИЧ-инфекции — первичный ответ организма на внедрение возбудителя в виде клинических проявлений и/или выработки антител. Варианты течения:

бессимптомная сероконверсия;

острая ВИЧ-инфекция без вторичных проявлений.

280

3.Субклиническая стадия — происходит медленное прогрессирование иммунодефицита с постепенным снижением уровня CD4-лимфоци- тов, умеренной репликацией вируса и незначительной лимфоаденопатией.

4.Стадия вторичных заболеваний — продолжающаяся репликация ВИЧ, приводящая к гибели CD4-лимфоцитов и истощению их популяции, развитию на фоне иммунодефицита вторичных (оппортунистических), инфекционных и/или онкологических заболеваний. В зависимости от тяжести вторичных заболеваний выделяют стадии IVА, IVБ, IVВ.

5.Терминальная стадия — вторичные заболевания приобретают необратимое течение, проводимая терапия не дает результатов, пациенты погибают в течение нескольких месяцев [3]. У взрослых время от инфицирования до появления клинических проявлений заболевания обычно составляет 2–4 нед, однако описаны случаи более длительного

инкубационного периода — до 10 мес.

Сероконверсия — появление антител к ВИЧ — происходит в течение 3–12 нед после заражения.

Длительность стадии первичных клинических проявлений составляет 5–44 сут (у 50% пациентов 1–2 нед).

Следующий за стадией первичных клинических проявлений латентный период может длиться многие годы (от 2 до 20 лет и более) [4].

По определению Центра по контролю за заболеваемостью США, диагноз СПИДа устанавливают у пациентов, имеющих антитела к ВИЧ, с количеством CD4-лимфоцитов менее 200 в 1 мкл и наличием одного из СПИД-индикаторных заболеваний. Из СПИД-индикаторных заболеваний в нашей стране наиболее часто встречают:

■туберкулез;

■кандидоз пищевода, трахеи, бронхов и легких;

■цитомегаловирусную инфекцию;

■саркому Капоши;

■пневмоцистную пневмонию;

■токсоплазмоз.

Высокоактивная антиретровирусная терапия может остановить естественное прогрессирование инфекции. Благодаря улучшению иммунного статуса предупреждают развитие или излечивают оппортунистические инфекции, увеличивают продолжительность жизни пациентов. Однако не все больные, получающие антиретровирусную терапию, отвечают на лечение: у них возможно прогрессирование болезни с развитием вторичных и оппортунистических заболеваний.

Диагностика

Диагностика ВИЧ-инфекции включает 2 этапа:

■установление собственно факта зараженности ВИЧ;

■определение стадии, характера течения и прогноза заболевания.

ВИЧ-инфекция у беременных

281

ВИЧ-инфекция у беременных

Диагноз устанавливают на основании комплексной оценки эпидемиологических данных, результатов клинического обследования и лабораторных исследований.

Лабораторные исследования

Иммуноферментный анализ — скрининговый тест, выявляющий в сыворотке крови антитела к ВИЧ, проводят при добровольном тестировании, в комплексе с диагностическим обследованием пациентов, а также по клиническим показаниям. В случае положительного результата анализ в лаборатории проводят дважды (с той же сывороткой) и при получении хотя бы еще одного положительного результата

сыворотку направляют для постановки подтверждающего теста.

Наиболее ранний срок обнаружения антител — 2 нед с момента заражения.

У 90–95% пациентов антитела появляются в течение 3 мес.

У 5–9% пациентов — через 6 мес.

У 0,5–1% пациентов — в более поздние сроки.

Необходимо помнить, что отрицательный результат иммуноферментного анализа наблюдают у недавно зараженного человека, пребывающего в так называемом периоде «окна», но уже источника инфекции.

Иммунный блотинг — метод для проверки специфичности результатов иммуноферментного анализа. Принцип метода состоит в выявлении антител к определенным белкам вируса. До получения положительного результата и при отрицательном результате этого теста человека считают здоровым.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) применяется для уточнения прогноза и тяжести ВИЧ-инфекции. Позволяет определить вирусную нагрузку — количество копий рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ в сыворотке крови.

Показатель вирусной нагрузки используют для быстрой оценки

эффективности антиретровирусной терапии. Значимым изменением концентрации РНК ВИЧ считают разницу не менее чем в 3 раза. При эффективной антиретровирусной терапии уже к 4–8-й неделе отмечают снижение уровня РНК ВИЧ в 3–5 раз. К 12–16-й неделе у большинства пациентов уровень РНК ВИЧ становится неопределяемым.

ПЦР успешно применяют для диагностики ВИЧ-инфекции у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, поскольку до 18 мес жизни у детей циркулируют материнские антитела, определяемые методом иммуноферментного анализа.

Преимущество ПЦР состоит в том, что она позволяет обнаружить вирус в инкубационном и раннем клиническом периодах, когда антител может не быть.

282

Помимо специфических методов диагностики применяют иммунологические методы, позволяющие определить стадию заболевания на основании:

■общего количества лимфоцитов;

■количества Т-хелперов (CD4);

■количества Т-супрессоров (CD8);

■иммунорегуляторного индекса — соотношения CD4/CD8.

Убольшинства здоровых взрослых людей минимальное число CD4-лим- фоцитов составляет около 1400 в 1 мкл.

■Уменьшение количества Т-хелперов до 500 в 1 мкл свидетельствует о развивающейся иммуносупрессии, а в стадии СПИДа их может быть менее 200.

■Содержание Т-хелперов — важный прогностический признак: риск развития СПИДа и смерти в ближайшие 24 мес у больных с количеством CD4-лимфоцитов менее 500 в 1 мкл составляет 5%, а у лиц с количеством менее 50 в 1 мкл — 70%.

■Уровень Т-хелперов помогает оценить потребность в антиретровирусной терапии, а повышение содержания Т-хелперов через 1 мес после начала терапии считают критерием ее эффективности.

■Коэффициент CD4/CD8 у здоровых людей составляет 1,8–2,2, его снижение свидетельствует об иммуносупрессии.

При установлении диагноза ВИЧ-инфекции обязательно указывают

стадию заболевания и дают подробную расшифровку вторичных заболеваний.

На протяжении последних 10 лет в РФ проводят порядка 20–25 млн иммуноферментных анализов ежегодно, в том числе 2,5 млн — у беременных. Согласно принятым стандартам оказания медицинской помощи, тестирование беременных осуществляют первый раз при постановке на учет по беременности (при первом обращении), второй раз — в срок беременности 30–32 нед. В некоторых родовспомогательных учреждениях при поступлении женщины на роды проводят третье тестирование.

Дифференциальная диагностика

Двукратное исследование при помощи иммуноферментного анализа с последующим подтверждением результата в иммуноблотинге позволяет установить диагноз ВИЧ-инфекции практически со 100% достоверностью.

Лечение

Основная цель лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией — продление жизни с максимальным сохранением ее качества.

Основные принципы лечения

■Создание охранительного психологического режима.

■Своевременное начало эффективной антиретровирусной терапии и профилактики вторичных заболеваний.

ВИЧ-инфекция у беременных

283

ВИЧ-инфекция у беременных

■Тщательный подбор необходимого минимума лекарственных средств.

■Ранняя диагностика и своевременное лечение вторичных заболеваний.

Для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа применяют препараты следующих групп:

■ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ;

■ингибиторы протеазы ВИЧ;

■препараты из группы индукторов интерферонов, обладающие неспецифической антивирусной активностью.

Особенности антиретровирусной терапии при беременности

Выделяют 2 основные группы показаний к антиретровирусной терапии у беременных:

■антиретровирусную терапию ВИЧ-инфекции;

■химиопрофилактику перинатальной передачи ВИЧ.

Это принципиально важно, поскольку антиретровирусную терапию

ВИЧ-инфекции следует рассматривать как терапию, проводимую по жизненным показаниям. При решении вопроса о ее назначении необходимо соблюдать принцип о приоритете сохранения жизни матери перед сохранением плода [5].

Химиопрофилактику перинатальной передачи инфекции проводят в интересах плода, поскольку состояние матери в это время не требует применения антиретровирусных препаратов.

В некоторых случаях терапия ВИЧ-инфекции у матери представляет собой и профилактику заражения плода.

Варианты лечения в зависимости от ВИЧ-статуса женщины

1. При выявлении ВИЧ-инфекции в ранние сроки беременности (I триместр), если женщина планирует сохранить беременность, вопрос о начале терапии крайне сложен из-за вероятности эмбриотоксического и тератогенного эффекта, но при высокой вирусной нагрузке задержка с назначением антиретровирусной терапии ухудшит прогноз заболевания у матери и повысит риск заражения плода. Поэтому в таких случаях целесообразно предложить женщине прервать беременность.

Показания к антиретровирусной терапии определяют с учетом:

■стадии ВИЧ-инфекции;

■уровня CD4-лимфоцитов;

■количества вирусных копий;

■срока беременности.

При сроке беременности до 10 нед лечение следует начинать:

■в стадии IIА, IIБ и IIВ при вирусной нагрузке выше 100 000 копий в 1 мл;

■в стадии III и IVА при количестве CD4 менее 100 в 1 мкл, вирусной нагрузке выше 100 000 копий в 1 мл;

284

■в стадии IVВ независимо от количества CD4 и уровня вирусной нагрузки.

Если лечение проводят в первые 14 нед беременности, предпочтительнее схемы, включающие диданозин и фосфазид — препараты, наименее опасные для плода в эти сроки [6].

Из ингибиторов протеазы предпочтение отдают нелфинавиру. Теоретически все ныне известные ингибиторы протеазы могут повышать у беременных риск развития диабета или по крайней мере гипергликемии. Поэтому беременные, получающие ингибиторы протеазы, должны быть проинструктированы относительно симптомов гипергликемии. Контроль сахара крови необходимо осуществлять не реже 1 раза в 2 нед.

При наступлении беременности на фоне уже проводимого лечения его рекомендуют продолжать, если ВИЧ-инфекция находится в стадиях IIБ, IIВ, IVБ и IVВ.

При этом необходимо учитывать риск для плода и корректировать схемы лечения. Женщине необходимо объяснить высокую вероятность тератогенного воздействия препаратов, применяемых в ранних стадиях эмбриогенеза. Наилучшим вариантом в данной ситуации следует считать прерывание беременности [7].

При продолжении ранее назначенной терапии рекомендуют заменить зидовудин или ставудин фосфазидом, а залцитабин или ламивудин — диданозином [14, 18].

Интенсивность терапии определяют исходя из имеющихся клинических, иммунологических и вирусологических показаний и данных об особенностях действия препаратов на организм беременной и плода.

При более благоприятных стадиях заболевания, если уровень CD4лимфоцитов составляет не менее 200 в 1 мкл, проводимое лечение следует прервать до завершения 13 нед беременности. Однако, если в этот период болезнь будет прогрессировать, лечение следует возобновить.

Необходимо иметь в виду, что при планируемой беременности прием антиретровирусных препаратов следует прекратить до наступления у женщины фертильного менструального цикла, чтобы избежать эмбриотоксического воздействия. Отмена препаратов после задержки менструации менее эффективна, в связи с тем что процессы раннего эмбриогенеза уже завершены.

Химиопрофилактика передачи ВИЧ от матери ребенку Для снижения риска передачи ВИЧ от матери ребенку во время родов

вРФ разработано несколько схем химиопрофилактики:

1.Схема с зидовудином: химиопрофилактику начинают при сроке беременности 28 нед. Если ВИЧ-инфекция у беременной была выявлена в более поздние сроки, химиопрофилактику начинают как можно раньше (с момента установления диагноза):

■ зидовудин внутрь по 200 мг 3 раза в сутки на весь срок беременности; ■ при непереносимости — фосфазид по 200 мг 3 раза в сутки на весь

срок беременности.

ВИЧ-инфекция у беременных

285

ВИЧ-инфекция у беременных

2. Схема с невирапином: таблетка 0,02 г однократно при начале родовой деятельности (прием зидовудина, если пациентка получала его во время беременности, не прекращают до завершения родов) [8, 9].

Схема с внутривенным введением зидовудина: в форме раствора для внутривенного введения назначают при начале родовой деятельности. В течение 1-го часа вводят из расчета 0,002 г/кг, затем (если необходимо) — из расчета 0,001 г/(кг×ч) до завершения родов.

Схема с невирапином более проста в применении и дешева. Кроме того, добавление нового препарата — невирапина способствует преодолению резистентности к зидовудину, которая может развиться при длительном его применении в период беременности. Схему с внутривенным введением зидовудина рекомендуют применять преимущественно

упациенток, не получавших препарат в период беременности, а также

упациенток, ранее получавших невирапин [10, 20].

Кроме того, предложены так называемые резервные схемы. Их рекомендуют при невозможности по каким-либо причинам применить одну из основных схем [11, 12].

Схема с пероральным введением зидовудина: 0,3 г при начале родовой деятельности, затем по 0,3 г каждые 3 ч до родоразрешения [13, 16].

Схема с фосфазидом: перорально 0,6 г при начале родовой деятельности, затем по 0,4 г каждые 4 ч. Если в период беременности больная получала зидовудин, его следует отменить [5].

Оценка эффективности лечения

Критерий эффективности химиопрофилактики — предотвращение инфицирования ребенка.

Химиопрофилактика позволяет снизить вероятность инфицирования ребенка в 3–4 раза. Тем не менее полностью обезопасить его от передачи ВИЧ в настоящее время невозможно [15].

При проведении химиопрофилактики необходимы контрольные обследования, цель которых:

■оценить, как соблюдается беременной режим приема препаратов;

■оценить безопасность (выявление побочных эффектов химиопрепаратов);

■оценить течение ВИЧ-инфекции;

■выявить показания к назначению антиретровирусной терапии.

Первое плановое обследование проводят через 2 нед, второе — через 4 нед после начала химиопрофилактики, затем каждые 4 нед. Все обследования включают консультирование пациентки и физикальное обследование. При каждом контрольном обследовании необходимо проводить анализ крови с определением уровня гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы. По завершении 4-й, 8-й, 12-й и 20-й недели терапии, а также за 4 нед до предполагаемого срока родов определяют уровень CD4-лимфоцитов.

286

Через 4 и 12 нед химиопрофилактики и за 4 нед до предполагаемого срока родов определяют вирусную нагрузку. При уровне CD4-лимфо- цитов ниже 300 в 1 мл или вирусной нагрузке более 30 000 копий в 1 мл рекомендуют повторить эти исследования через 2 нед и при получении тех же результатов начать высокоинтенсивную антиретровирусную терапию. Ее необходимо также начинать по клиническим показаниям при развитии у пациентки связанных с ВИЧ-инфекцией вторичных заболеваний.

Побочные эффекты лечения

Не доказана безопасность для плода при применении большинства антиретровирусных препаратов в первые 13 нед беременности [17].

Отсутствие токсического влияния на плод в экспериментах на животных доказано для диданозина, зидовудина, ламивудина, невирапина, нелфинавира и саквинавира, однако клинические испытания не проводились [19].

Экспериментальные исследования на животных показали, что индинавир, эфавиренз потенциально могут быть опасны для плода в I триместре беременности. Наиболее токсичен для плода эфавиренз.

Наиболее частые из серьезных осложнений терапии зидовудином — анемия, гранулоцитопения и (реже) тромбоцитопения,

Из-за выраженного токсического действия на плод женщинам, которые планируют сохранить беременность, не следует назначать схемы терапии, содержащие эфавиренз и индинавир. Если лечение уже проводят этими препаратами, их необходимо заменить аналогами.

Прогноз

До настоящего времени возможности полного излечения пациентов

сВИЧ-инфекцией нет. Средняя продолжительность заболевания от момента заражения ВИЧ-1 до смерти составляет 11–13 лет. Некоторые пациенты, особенно ведущие асоциальный образ жизни, умирают значительно раньше, в то время как отдельные лица живут 15 лет и более

смомента заражения.

Рекомендуемая литература

ВИЧ-инфекция (клиника и лечение) / А.Г. Рахманова, Е.Н. Виноградова, Е.Е. Воронин и др. — СПб. : XXI век, 2004.

Клиническая диагностика и лечение ВИЧ-инфекции: практ. рук. / В.В. Покровский О.Г. Юрин, В.В. Беляева и др. — М. : ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001.

Кулаков В.И., Баранов И.И. ВИЧ: профилактика передачи от матери ребенку. — М. : Веди, 2003.

Полный список литературы к клинической рекомендации «ВИЧ-инфек- ция у беременных» размещен в сети Интернет по адресу: www.klinrek.ru.

ВИЧ-инфекция у беременных

287

ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ ПОЛОВОЕ СОЗРЕВАНИЕ

Преждевременное половое созревание

Преждевременное половое созревание (ППС) — нарушение развития девочки, проявляющееся одним или всеми признаками половой зрелости в возрасте, который на 2,5 и более стандартного отклонения (2,5 SD или σ) ниже среднего возраста их появления в популяции здоровых детей. В настоящее время в большинстве стран мира половое созревание считают преждевременным при наличии любых его признаков у девочек белой расы до 7 лет и негроидной расы до 6 лет жизниA [11].

МКБ-10: • Е30.1 Преждевременное половое созревание • Е30.8 Другие нарушения полового созревания (преждевременное телархе)

• Е30.9 Нарушение полового созревания неуточненное • Е22.8 Преждевременная половая зрелость центрального происхождения • Q78.1 Преждевременное половое созревание при синдроме Мак-Кьюна–Ол- брайта–Брайцева • Е25.0 Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов, в том числе врожденная гиперплазия надпочечников и дефицит 21-гидроксилазы • Е25 Женская гетеросексуальная преждевременная ложная половая зрелость • Q87.1 Синдромы врожденных аномалий, проявляющиеся преимущественно карликовостью.

Эпидемиология

ППС встречают у 0,5% девочек в популяции. Среди всей гинекологической патологии детского возраста ППС составляет 2,5–3,0%. У 90% девочек полная форма ППС обусловлена патологией центральной нервной системы (ЦНС), в том числе на фоне объемных образований мозга (45%). Синдром Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева выявляют у 5%, эстрогенпродуцирующие опухоли яичников — у 2,6% девочек с ППС. Преждевременное телархе встречают у 1% девочек в возрасте до 3 лет и оно в 2–3 раза превышает частоту истинных форм ППС. Частота врожденной гиперплазии коры надпочечников при дефиците 21-гидроксилазы составляет 0,3% в популяции детей в возрасте до 8 летА [16].

Летальность

При преждевременном половом созревании к летальному исходу может привести растущая злокачественная опухоль мозга, яичников и надпочечников.

288

Профилактика

Отсутствуют данные, подтверждающие наличие разработанных мер профилактики ППС у девочек.

Классификация

Официально принятой классификации ППС не существует. В настоящее время выделяют гонадотропинзависимое (центральное или истинное) и гонадотропиннезависимое (периферическое или ложное) ППС (таблица). Согласно МКБ-10, гонадотропинзависимое (ГТ-зависимое) ППС обозначают как преждевременную половую зрелость центрального происхождения. ГТ-зависимое ППС всегда бывает полным, так как проявляется всеми признаками половой зрелости и ускоренным закрытием зон роста у девочек младше 8 лет при сохранении физиологической скорости созревания других органов и систем.

Таблица. Классификация ППС

ГТ-зависимое	ГТ-независимое (ложное) ППС
(истинное) ППС	изосексуальное	гетеросексуальное
Полное первичное	Частичное ППС:	Частичное ППС:
ППС:	преждевременное телархе,	преждевременное
идиопатическое	преждевременное пубархе,	пубархе при
церебральное,	преждевременное телархе	нелеченой
синдром Рассела–	и менархе: при синдроме	ВГКН на фоне
Сильвера	Ван-Вика–Громбаха, при	развития опухоли,
	синдроме Мак-Кьюна–Ол-	секретирующей
	брайта–Брайцева, на фоне	андрогены или АКТГ.
	развития опухоли, секрети-	Полное вторичное
	рующей эстрогены, хори-	ППС
	онический гонадотропин
	или гонадотропины.
	Полное вторичное ППС

Примечание: ВГКН — врожденная гиперплазия коры надпочечников.

Больные с ГТ-независимым ППС в соответствии с причиной заболевания имеют изосексуальные или гетеросексуальные проявления. Частичное ГТ-независимое ППС характеризуется преждевременным развитием одного из признаков половой зрелости — молочных желез (преждевременное телархе), лобкового оволосения (преждевременное пубархе), менструаций (преждевременное менархе), реже — 2 признаков (телархе и менархе)A [23].

Преждевременное телархе — одноили двустороннее увеличение молочных желез до Ма2 по Таннеру, чаще левой молочной железы. При этом, как правило, отсутствует пигментация ареолы сосков, не появляются половое оволосение и признаки эстрогенизации наружных и внутренних половых органов.

Преждевременное половое созревание

289