Диагностика болезни Аддисона

На основании клинических симптомов и признаков можно предположить надпочечниковую недостаточность. Иногда диагноз предполагается только при обнаружении характерных изменений уровня электролитов, включая низкий уровень Na (< 135 мэкв/л), высокий уровень К (> 5 мэкв/л), низкий уровень НСО₃ (15-20 мэкв/л) и высокий уровень мочевины крови.

Результаты исследований, позволяющие заподозрить болезнь аддисона

Биохимический анализ крови	Низкий уровень Na (< 135 мэкв/л). Высокий уровень К (> 5 мэкв/л). Отношение Na: К в плазме 30:1. Низкий тощаковый уровень глюкозы [< 50 мг/дл (< 2,78 ммоль/л)]. Низкий уровень НС03 (< 20 мэкв/л) Высокий уровень мочевины крови [> 20 мг/дл (>7,1 ммоль/л)]
Общий анализ крови	Высокий гематокрит. Лейкопения. Относительный лимфоцитоз. Эозинофилия
Визуализация	Признаки: кальцификации в области надпочечников почечного туберкулеза легочного туберкулеза

Дифференциальная диагностика болезни Аддисона

Гиперпигментация может наблюдаться при бронхогенной карциноме, интоксикациях солями тяжелых металлов (например, железом, серебром), хронических дерматозах, гемохроматозе. Синдром Пейтца-Егерса характеризуется пигментацией слизистых щек и прямой кишки. Часто наблюдается сочетание гиперпигментации и витилиго, что может свидетельствовать о болезни Аддисона, хотя встречается и при других заболеваниях.

Слабость, развивающаяся при болезни Аддисона, уменьшается после отдыха в отличие от нейропсихиатрической слабости, которая сильнее по утрам по сравнению с физическими нагрузками. Можно дифференцировать большинство миопатий по их распространению, отсутствию пигментации и характерным лабораторным признакам.

У пациентов с надпочечниковой недостаточностью натощак развивается гипогликемия вследствие снижения глюконеогенеза. В отличие от них у пациентов с гипогликемией, вызванной гиперсекрецией инсулина, приступы могут наблюдаться в любое время, у них часто повышен аппетит с повышением массы тела, а также имеется нормальная функция надпочечников. Необходимо дифференцировать низкий уровень Na у пациентов с болезнью Аддисона от такового у пациентов с заболеваниями сердца и печени (особенно принимающих диуретики), гипонатриемии при синдроме нарушения секреции АДГ, сольтеряющем нефрите. Данные пациенты не склонны к появлению гиперпигментации,гиперкалиемии с повышением уровня мочевины крови.

Дифференциальный диагноз первичной и вторичной ХНН Показатели	Первичная ХНН	Вторичная ХНН (пангипоитуитаризм)
Гипотония Снижение массы тела Гипогликемия Гиперпигментация кожи и слизистых Гипотиреоз Гипогонадизм Недостаточность СТГ АКТГ крови Кортизол крови Экскреция кортизола с мочой	+ + + +(!) редко редко - ↑ ↓ ↓	+ + + -(!) + + + ↓ ↓ ↓

Дифференциальный диагноз

В результате распространенности таких жалоб, как слабость и утомляе-мость, клиническая диагностика ранних стадий гипокортицизма затруднена. В ряде случаев в клинике на первый план выступает один из синдромов свойст-венных ХНН, другие не выражены, что определяет известные трудности в ди-агностике, особенно при беспигментной форме заболевания.

Одним из ведущих проявлений ХНН - мышечная слабость, утомляе-мость при выполнении привычной работы (в тяжелых случаях – при незначи-тельной). Мышечная слабость, особенно сочетающаяся с раздражительно-стью, неустойчивостью настроения, свойственна невротическим синдромам. Следует отметить, что при нейроциркулярной дистонии по гипотоническому типу, мышечная слабость является обычно непостоянной, усиливается перио-дически под влиянием психоэмоциональных напряжений, более выражена по утрам, после сна. Временами больные отмечают улучшение самочувствия, что чувствуют себя практически здоровыми (чего не бывает при гипокортицизме). Одним из ведущих симптомов болезни Аддисона – артериальная гипотония, (требует дифференциальной диагностики с эссенциальной артериальной гипо-тензией).

Сочетание артериальной гипотензии с потерей массы тела может быть при хроническом колите, панкреатите, язвенной болезни желудка, нервной патологии. Тщательно собранный анамнез помогает правильной диагностике. При наличии гиперпигментации дифференциальную диагностику следует проводить с пеллагрой дерматомиозитом, склеродермией, пигментно-сосочковой дистрофией кожи (acantosis nigricans), отравлениями солями тяже-лых металлов, пигментной формой тиреотоксикоза и т.д. Дифференциальная диагностика гипокортицизма с некоторыми вышеуказанными заболеваниями представлена в табл. 9.

Табл. 9.

Исследования. Лабораторные исследования, начинающиеся с определения уровня кортизола и АКТГ плазмы, подтверждают надпочечниковую недостаточность. Повышенный уровень АКТГ (> 50 пг/мл) с низким уровнем кортизола [< 5 мкг/дл (< 138 нмоль/л)] являются диагностическими, особенно у пациентов в состоянии тяжелого стресса или шока. Низкий уровень АКТГ (< 5пг/мл) и кортизола свидетельствуют о вторичной надпочечниковой недостаточности; важно отметить, что нормальные уровни АКТГ могут не соответствовать очень низким уровням кортизола.

Если уровни АКТГ и кортизола находятся на границах нормы и по клиническим наблюдениям есть подозрения на надпочечниковую недостаточность, особенно у пациентов, готовящихся к операции, необходимо провести провокационные пробы. Если время не позволяет (например, экстренная операция), необходимо ввести пациенту гидрокортизон эмпирически (например, 100 мг внутривенно или внутримышечно), а провокационные пробы проводятся впоследствии.

Болезнь Аддисона диагностируется при отсутствии реакции повышения уровня кортизола в ответ на введение экзогенного АКТГ. Вторичная надпочечниковая недостаточность диагностируется при применении стимуляционного теста с пролонгированным АКТГ, пробы на инсулинотолерантность, глюкагонового теста.

АКТГ-стимуляционный тест заключается во введении синтетического аналога АКТГ в дозе 250 мкг внутривенно или внутримышечно. (По мнению некоторых авторов, при подозрении на вторичную надпочечниковую недостаточность вместо 250 мкг исследование необходимо проводить с низкой дозой 1 мкг внутривенно, так как при введении более высоких доз у таких пациентов развивается нормальная реакция.) Пациенты, принимающие глюкокортикоиды или спиронолактон, вдень исследования должны пропустить прием. Нормальный уровень кортизола в плазме до инъекции составляет от 5 до 25 мкг/дл (138-690 ммоль/л), в течение 30-90 минут он удваивается, достигая как минимум 20 мкг/дл (552 ммоль/л). У пациентов с болезнью Аддисона наблюдаются низкие или низко нормальные уровни, которые не поднимаются выше 20 мкг/дл в течение 30 минут. Нормальная реакция на синтетический аналог АКТГ может наблюдаться при вторичной надпочечниковой недостаточности. Однако, вследствие того что гипофизарная недостаточность может вызывать надпочечниковую атрофию, может быть необходимо вводить пациенту по 1 мг АКТГ длительного действия внутримышечно один раз в день в течение 3 дней до исследования при подозрении на заболевание гипофиза.

Пролонгированный АКТГ-стимуляционный тест используется для диагностики вторичной (или третичной - гипоталами-ческой) надпочечниковой недостаточности. Вводится синтетический аналог АКТГ в дозе 1 мг внутримышечно, уровень кортизола определяется в течение 24 часов с интервалами. Результаты в течение первого часа схожи с результатами короткого теста (определение в течение первого часа), но при болезни Аддисона после 60 минут не происходит дальнейшего повышения. При вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности уровни кортизола продолжают расти в течение 24 часов и более. Только в случаях длительной надпочечниковой атрофии для возбуждения надпочечников необходимо введение АКТГ дпительного действия. Обычно сначала проводится короткий тест, при наличии нормального ответа рассматривается проведение дальнейшего исследования.

Первичный гипокортицизм

1. Лабораторное подтверждение гипокортицизма. Для 1-ХНН характерна

гиперкалиемия, гипонатриемия, лейкопения, лимфоцитоз,

сниженный уровень кортизола и альдостерона, высокий уровень

АКТГ и ренина. Как указывалось, информативность определения

базального уровня кортизола ограничена. В основе лабораторной__

диагностики l-XHH лежит тест с 1_24АКТГ (синактеном). ,24АКТГ

вводится внутривенно в дозе 250 мкг, либо внутримышечно в дозе

500-1000 мкг (синактен-депо). В первом случае уровень кортизола

оценивается через 60 минут, во втором — через 8—12 часов. Если уровень

кортизола на фоне стимуляции превышает 500 ммоль/л, диагноз

1-ХНН может быть исключен.

2. Этиологическая диагностика. Маркером 1-ХНН аутоиммунного

генеза являются антитела кР450с21. Для адренолейкодистрофии

характерно повышение в крови уровня длинноцепочечных жирных

кислот (С24:0 — С26:0), а также достаточно специфичные изменения,

выявляемые при МРТ головного и спинного мозга (симметричная

демиелинизация, вовлекающая мозолистое тело и перивентрикуляр-

ное периокципитальное белое вещество). При 1-ХНН туберкулезного

генеза практически всегда выявляются изменения со стороны легких.

Вторичный гипокортицизм

1. Лабораторное подтверждение гипокортицизма. С этой целью проводится

тест с инсулиновой гипогликемией, которая в норме приводит

к значительному выбросу АКТГ гипофизом и последующему повышению

продукции кортизола. Инсулин короткого действия вводится

натощак в дозе 0,1—0,2 Ед/кг; если гипогликемия не достигается, доза

инсулина увеличивается. На фоне гипогликемии производится забор

крови для определения уровня кортизола; если последний превышает

500 нмоль/л, НН может быть исключена. Проба противопоказана

пожилым пациентам с сердечно-сосудистой патологией.

2. Этиологическая диагностика. Причина вторичного гипокортицизма,

как правило, очевидна по анамнестическим данным (аденома

гипофиза, оперативное вмешательство на гипофизе и т.п.). При необходимости

проводится МРТ гипофиза.

Дифференциальная диагностика

Другие причины меланодермии (гемохроматоз, склеродермия, хлоаз-

ма, интоксикации (мышьяк, серебро), синдром мальабсорбции, синдром

Пейтца-Джегерса, похудения (тиреотоксикоз, опухоли и прочее),

гипотонии, диспептических расстройств.

Лечение

Включает пожизненную заместительную терапию препаратами кор-

тикостероидов. После постановки диагноза в большинстве случаев

лечение начинается с внутримышечного или внутривенного введения

гидрокортизона (100—150 мг/сут на 2—3 инъекции). Выраженный

положительный эффект от терапии гидрокортизоном является важным

свидетельством правильности установленного диагноза. После__

стабилизации состояния пациента с 1-ХНН назначается поддерживающая

терапия: комбинация препаратов с глюко- и минералокортико-

идной активностью (табл. 4.6).

Табл. 4.6. Заместительная терапия хронической надпочечниковой недостаточности

Препарат Доза, режим приема

Глюкокортикоид

Гидрокортизон: 10-20 мг утром, 5-10 мгднем

или

Преднизолон: 5 мг утром, 2,5 мгднем

М и нералокорти коид Флудрокортизон: 0,05—0,1 мг утром

С целью имитации циркадианного ритма продукции кортизола

2/3 дозы глюкокортикоидов обычно назначается рано утром,

а 1/з дозы — в обеденное время. Адекватности проводимой терапии

соответствует постепенный регресс гиперпигментации, нормальное

самочувствие и артериальное давление, отсутствие отеков. При

любых инфекционных заболеваниях дозу гидрокортизона необходимо

увеличить в 2-3 раза; при тяжелых лихорадочных заболеваниях

может понадобиться переход на инъекции гидрокортизона. Перед

различными инвазивными медицинскими манипуляциями (экстракция

зуба, гастроскопия и прочее) необходимо однократное введение

50—100 мг гидрокортизона.

Диагностика	Первичный	Вторичный
Уровень калия в крови	Повышен (>5ммоль/л)	Снижен (<130ммоль/л)
Уровень натрия в крови	Повышен (>5ммоль/л)	Снижен (<130ммоль/л)
уровень кортизола и альдостерона	снижен	снижен
уровень АКТГ и ренина	высокий	низкий
Суточная экскреция свободного кортизола с мочой	снижена	В норме
Умеренная лейкопения	характерно	характерно
Относительный лимфоцитоз	характерно	характерно
Маркер аутоиммунного генеза – титр антитела к 21-гидроксилазе (Р450с21)	повышен	не изменен
Тест с синактеном-депо (1-24АКТГ)	Уровень кортизола не повышается	Уровень кортизола заметно возрастает (более 500 нмоль/л)
	проба противопоказана пациентам в пожилом возрасте с сердечно-сосудистой патологией.
МРТ гипофиза	Без изменений	Аденома гипофиза
Данные анамнеза	Двусторонняя адреналэктомия	Оперативное вмешательство на гипофизе, аденома гипофиза
Рентгенография легких	изменения со стороны легких туберкулезного генеза

Дифференциальная диагностика гипокортицизма

и acanthosis nigricans Признаки	Гипокортицизм	acanthosis nigricans
Астения, адинамия.	Выражены	Отсутствуют
Артериальная гипотензия.	Выражена	Отсутствуют
Нарушение функции же-лудка и кишок: снижение аппетита, тошнота (при тяжелом течении – рвота); боль в надчревной облас-ти.	Характерны	Отсутствуют
Изменения кожи.	Равномерная пигментация с гиперпигментацией в местах трения одежды, послеоперационных руб-цов, ладонных складок, разгибательных поверхно-стей суставов (кисти рук, стоп), наружных половых органов, сосков.	Симметрично располо-женные, ворсинчатые и бородавчатые орогове-вающие разрастания ас-пидно-черного цвета в об-ласти подмышечных ямок, шеи, наружных половых органов, заднего прохода.
Аспидно-синие пятна на слизистых оболочках.	Имеются или отсутствуют.	Отсутствуют.
Функция коркового веще-ства надпочечников.	Снижена.	Не изменена.
Данные гистологического исследования тканей.	Усиленное отложение ме-ланина.	Гиперкератоз, акантоз, усиленное отложение ме-ланина, папилломатоз.
Сочетание с другими за-болеваниями.	Не характерно.	Характерно сочетание с раком внутренних орга нов, нервными, эндокрин-ными заболеваниями.
Эффективность лечения.	Заместительной гормо-нальной терапии (глюко- и минералокортикоидов).	Общеукрепляющих средств, поливитаминов, ухода за кожей, примене-ния ванн, мазей.

Дифференциальная диагностика гипокортицизма и пеллагры Признаки	Гипокортицизм	Пеллагра
Ощущение жжения в области языка	Отсутствуют	Характерно
Диарея	Отсутствует	Характерна
Деменция	Отсутствует	Характерна
Астения, адинамия	Характерны	Отсутствуют
Изменения кожи	Диффузная пигментация, максимально выраженная на открытых участках тела и в местах трения одежды.	Симметричные пятна яр-ко-красного, а затем гряз-но-бурого цвета на лице, шее, разгибательных по-верхностях кистей и пред-плечий.
Изменения слизистых оболочек.	Аспидно-синие пятна	Ярко-красные пятна, мел кие изъязвления.
Артериальное давление	Понижено	В норме
Поражение перифериче- ской нервной системы	Не характерно	Парестезии кистей, стоп,невриты
Функция коркового веще-ства надпочечников	Понижена	Не изменена
Содержание калия в плаз-ме и эритроцитах	Повышено	В норме
Содержание натрия в плазме и эритроцитах	Понижено	В норме.

Дифференциальная диагностика гипокортицизма и гемохроматоза Признаки	Гипокортицизм	Гемохроматоз
Причина возникновения	Дефицит стероидных гор-монов, обусловленный па-тологическим процессом в корковом веществе надпо-чечников или гипоталамо-гипофизарной системе	Наследственное заболева-ние, характеризующееся нарушением обмена желе-зосодержащих пигментов, повышенным всасыванием железа в кишках и накоп-лением его в органах и тканях
Изменения кожи	Диффузная пигментация, максимально выраженная в местах трения одежды, на открытых участках тела	Грифельно-серый или бу-рый цвет
Влажность кожи	Нормальная или понижен-ная	Пониженная
Вторичные половые при-знаки	В норме или слабо выра-жены	Отсутствуют или слабо выражены
Гипогенитализм с феми-низацией у мужчин	Отсутствует	Характерен
Состояние печени	Не увеличена	Увеличена (цирроз)
Состояние селезенки	Не увеличена	Увеличена
Гинекомастия	Отсутствует	Характерна
Кровотечения - желудочно-кишечные - носовые Артериальное давление	Не характерны Отсутствуют Понижено	Наблюдаются часто То же В норме или несколько понижено
Размеры сердца (перку-торно, рентгенологически)	Уменьшены	Увеличены
Недостаточность кровооб-ращения	Отсутствует	Возникает в терминаль-ных стадиях
Содержание глюкозы в крови	В норме или понижено	В норме или повышено
Толерантность к углево-дам	Повышена	Понижена
Содержание железа в кро-ви	В норме	Повышено

Дифференциальная диагностика гипокортицизма и склеродермии Признаки	Гипокортицизм	Склеродермия
Изменения кожи	Гиперпигментация	Отечность, бледно-желтый цвет кожи лица, конечно-стей, затем ее уплотнение, появление восковидного оттенка.
Вазоспастические рас-стройства (типа синдрома Рейно-Лериша)	Отсутствуют	Характерны
Пульс	Редкий, малый или нор-мальный	Нормальный
Артериальное давление	Понижено
Недостаточность кровооб-ращения	Отсутствует	Наблюдается часто
Изменения в легких	Туберкулезного характера либо отсутствуют	Усиление легочного ри-сунка, пневмосклероз, по-явление кист («медовые соты»)
Изменения в органах пи-щеварительной системы
Полость рта	Не изменена либо аспид-но-синие пятна на слизи-стой оболочке губ, щек, десен, мягкого неба	Отсутствие складчатости слизистой оболочки щек, сморщивание и атрофия небного язычка, сужение зева, атрофия десен, выпа-дение зубов
Пищевод Поражение почек	Не изменен	Дисфагия, рентгенологи-чески выраженное расши-рение и спастическое су-жение, снижение пери-стальтики
Очаговый или диффузный гломерулонефрит	Не характерен	Характерен
Синдром острой недоста-точности почек	Не характерен	Может наблюдаться
Изменения костей	Не характерны	Остеопороз
Нервно-психические на-рушения	Адинамия, депрессия или повышенная нервная воз-будимость, вплоть до пси-	Невриты, полиневриты, резко выраженный белый дермографизм

Диагностика надпочечниковой недостаточности

Диагностический поиск при 1-ХНН включает следующие этапы:

1. Клиническая диагностика (на основании клинической картины высказывается предположение о наличии 1-ХНН).

2. Лабораторное подтверждение гипокортицизма (гормональные ис-следования)

3. Этиологическая диагностика, которая подразумевает выяснение причины, приведшей к дисфункции коры надпочечников.

Гормональные исследования

Тестом первого уровня в диагностике НН является определение суточ-ной экскреции свободного кортизола с мочой. Определение уровня кортизола крови имеет ограниченное диагностическое значение, т.к. у многих больных НН он нередко бывает на нижней границе нормы. Значение может иметь вы-раженное снижение этого показателя – утренний уровень кортизола менее 80 нмоль/л при соответствующих данных клиники свидетельствует в большинст-ве случаев о НН. При стертой клинической картине 1-ХНН, а также погранич-ных или сомнительных результатах определения экскреции кортизола с мочой показано проведение теста с 1-24-АКТГ (препарат синактен).

Тесты с синактеном. Синактен синтетический аналог АКТГ. Выпускает-ся в двух формах: в виде синактена для внутривенного введения, который применяется для проведения кратковременного теста и синактена–депо для внутримышечного введения (для выявления наличных и потенциальных ре-зервов надпочечников).

Стимуляционный тест исследования уровня кортизола плазмы через 30 и 60 минут после внутривенного введения 250 мг (25 ЕД) синактена на 5 мл физиологического раствора – классическое исследование в диагностике пер-вичного гипокортицизма. Повышение уровня кортизола более 500-550 нмоль/л надежно исключает 1-ХНН (см. табл.8).

При отсутствии синактена для внутривенного введения, короткий синакте-новый тест можно модифицировать, используя «Синактен-Депо» для внутри-мышечного введения. Длительная стимуляция надпочечников (5-дневный тест с синактеном-депо) – для выявления потенциальных резервов надпочеч-ников. Больным вводят внутримышечно однократно 1 мг препарата, опреде-ляют свободный кортизол в суточной моче до введения синактена-депо, а также в течение третьего и пятого дней стимуляции коры надпочечников.

У здоровых людей содержание свободного кортизола в суточной моче увели-чивается в 3-5 раз. При полной (абсолютной) первичной ХНН уровень корти-зола будет оставаться низким все дни. При относительной надпочечниковой недостаточности исходное содержание кортизола может быть нормальным или сниженным, в первый день стимуляции увеличиваться до уровня здоро вых людей. На третий день увеличения содержания кортизола не происходит. Таким образом, при сохранении наличных резервов секреции гормонов коры надпочечников, имеется отсутствие потенциальных. При вторичной ХНН, в первый день стимуляции синактеном-депо может не произойти увеличения содержания кортизола в суточной моче, а в последующие 3-е и 5-е сутки – достигает нормальных величин.

Другая модификация теста с синактеном-депо. В 21-22 часа пациенту вво-дят внутримышечно 250-1000 мкг «Синактена-Депо». На 2-ой день в 8-9 часов утра исследуется уровень кортизола плазмы и если он превышает 500-550 нмоль/л – 1 ХНН может быть исключена.

Реже проводится инсулинотолерантный тест (ИТТ).

Для дифференциальной диагностики 1-ХНН и 2-ХНН может быть ис-пользовано определение уровня АКТГ, который будет повышен при 1-НН (более 100 пг/мл) и снижен при 2-НН. Кроме того, для 1-ХНН характерно по-вышение уровня ренина, что связано с развивающимся при 1-НН дефицитом альдостерона, который не наблюдается при 2-НН.

Неспецифические лабораторные сдвиги.

Для 1-ХНН характерны гиперкалиемия и, реже, гипонатриения. Часто отмечаются нормохромная или гипохромная анемия, умеренная лейкопения, относительный лимфоцитоз и эозинофилия, низкое содержание глюкозы на-тощак и плоская сахарная кривая при проведении глюкозотолерантного теста.