38. Эндотоксины бактерий, их характеристика. Патогенез лпс-зависимой интоксикации. Понятие о модулинах. Контактные токсины, механизм их действия.

Эндотоксины по своей химической структуре являются липополисахаридами, которые содержатся в клеточной стенке грамотрицательных бактерий и выделяются в окружающую среду при лизисе бактерий. Эндотоксины не обладают специфичностью, термостабильны, менее токсичны, обладают слабой иммуногенностью.

При поступлении в организм больших доз эндотоксины угнетают фагоцитоз, увеличивают проницаемость капилляров, оказывают разрушающее действие на клетки. Эндотоксины стимулируют синтез интерферонов, активируют систему комплемента по классическому пути, обладают аллергическими свойствами. 

Модулины - микробные факторы, действующие опосредованно, через медиаторы воспаления и иммунитета. Это связано с тем, что при контакте с фагоцитами, лимфоцитами и другими клетками они побуждают к продукции цитокинов/хемокинов, которые отвечают за токсический эффект. 

Примером модулинов являются ЛПС-эндотоксины. В патогенезе эндотоксиновой интоксикации задействовано множество мишеней, но центральным звеном являются макрофаги, с которых начинается каскад ЛПС-инициируемых реакций. Напрямую ЛПС-эндотоксины слабо стимулируют фагоциты, но их активность возрастает при взаимодействии с ЛПС-связывающими белками плазмы. Главный из них принадлежит к семейству острофазовых белков и после взаимодействия с липидным фрагментом ЛПС воспринимается рецепторами CD14, которые сами не способны транслировать данный сигнал на эффекторный аппарат клетки, но добиваются этого при помощи ассоциированного с ними TLR-4. Макрофаги начинают секретировать цитокины, возбуждающие реакции новых мишеней, из которых складывается патогенез эндотоксинемии. 

Контактные (инъекционные) токсины.  К инъекционным токсинам можно отнести белки грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, псевдомонады и др.), которые вводятся в клетку при адгезивных контактах. Эффектом является запуск апоптозной программы клеток. Это замечено для штаммов Shigella, Salmonella и Pseudomonas, которые убивают фагоциты. Сальмонеллы способны усиливать свое выживание в макрофагах, продуцируя контактные токсины, блокирующие слияние фагосом и лизосом.

39. Факторы патогенности вирусов. Механизмы прямой и опосредованной болезнетворности вирусов. Возможные механизмы ускользания вирусов от эффекторов иммунитета. Факторы патогенности – это молекулы или структуры микроорганизмов, наличие которых обеспечивает протекание инфекционного процесса. Различают факторы патогенности:

Адгезины – это протеиновые, гликопротеиновые или гликолипопротеиновые структуры, расположенные на вирусном суперкапсиде или капсиде и выполняющие функцию рецепторов. Посредством адгезинов вирионы прикрепляются к чувствительным клеткам, имеющим гомологичный вирусному рецептору клеточный антирецептор. Вирионы, полностью лишенные адгезинов, неинфекционны. Клетка, не имеющая антирецепторов к адгезинам конкретного вируса, данным вирусом не инфицируется, что лежит в основе видового иммунитета. Аналогичная ситуация развивается при блокаде клеточных антирецепторов лекарственными веществами.

Нуклеиновые кислоты – основной фактор патогенности вирусов. Вирусные РНК и ДНК инфекционны – обладают способностью проникать в клетки и обеспечивать репродукцию вирусов. Вирусные геномы содержат гены, продукты которых обеспечивают переключение рибосом клетки-хозяина на синтез вирусных белков, прежде всего, ферментов, участвующих в репликации вирусной нуклеиновой кислоты. Блокада клеточного метаболизма сопровождается нарушением специфических функций клетки; развитием гипоксии и активации перекисного окисления липидов, которое ведет к дестабилизации клеточных мембран и к их разрушению. Вирусные РНК и ДНК являются индукторами продукции клеткой интерферона, молекулы которого фиксируются на клеточных цитоплазматических мембранах и являются активаторами натуральных киллеров, разрушающих инфицированные вирусами интерферонпродуцирующие клетки. Вирусные нуклеиновые кислоты при интеграции в ДНК клетки-хозяина способны вызывать либо мутации, ведущие к опухолевой трансформации клеток, либо персистенцию вирусов.

Вирусные белки могут вызывать интоксикацию организма как непосредственно, так и за счет стимуляции гиперпродукции макрофагами интерлейкина-1β (эндогенного пирогена) и фактора некроза опухолей-β (кахектина). Белки многих вирусов способны индуцировать клеточный апоптоз – программируемую гибель клетки. Встроенные в состав суперкапсидов в клеточные цитоплазматические мембраны, вирусные белки являются мишенью для Т-киллеров и антител, разрушающих вирусинфицированные клетки. Белки некоторых вирусов обладают канцерогенным и мутагенным действием. Вирусные белки обладают иммуносупрессивным действием.

Ферменты вирусов участвуют в проникновении в клетку и раздевании вирионов (нейраминидаза, протеазы), интеграции вирусного геном в геном клетки-хозяина; способны индуцировать апоптоз клеток путем расщепления клеточного рецептора bcl-2. Ферменты вирусов способны модифицировать (дефосфорилировать) клеточные гены роста и пролиферации, что ведет к их активации и развитию опухолевой трансформации клетки. Вирусные ферменты обладают антигистоновой активностью: они инактивируют белки-гистоны, которые принимают участие в структурно-функциональной организации хроматина клетки и являются регуляторами иммунитета.

Механизмы прямой и опосредованной болезнетворности вирусов.

Прямые механизмы (цитолиз, образование симпластов и синцитиев, апоптоз) зависят от самого вируса. Цитолиз может быть связан с повышением проницаемости клеточной мембраны. Поступление Са в клетку ведет к ионному дисбалансу, вхождению воды в клетку, ее разбуханию, разрыву мембраны и вытеканию цитоплазмы. При множественном почковании оболочечных вирусов возможен феномен «решета», когда клетка не успевает латать бреши и погибает. Возможна гибель клеток в результате аутолизиса, связанного с повреждением лизосом. Иногда клетка погибает без гиперпродукции вируса, что свидетельствует о существовании и других механизмов цитолиза. Еще один механизм, приводящий к гибели вирусинфицированные клетки — это формирование под действием вирусов многоядерных клеточных образований (симпластов и синцитиев), не способных выполнять обычные клеточные функции и, вследствие этого, обреченных на гибель. Вирусинфицированные клетки могут гибнуть также по механизму апоптоза — программированной клеточной гибели. Программа клеточной смерти инициируется сигналами, поступающими с мембраны в ядро клетки после взаимодействия вирусоспецифических белков с рецептором.

Опосредованные механизмы цитопатогенности вирусов реализуются за счет уничтожения вирусинфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами и натуральными киллерами (клетка, зараженная вирусом, образует на поверхности вирусные антигены, на которые и реагируют Т-киллеры, затем уничтожает эту клетку при помощи перфоринов, гранулизинов и гранзимов). Кроме того, гибель инфицированных клеток осуществляется с помощью антителозависимой клеточной цитотоксичности с участием антител против вирусных белков и натуральных киллеров.

Механизмы ускользания вирусов от защитных факторов организма:

1. Антигенная изменчивость (наблюдается у ВИЧ, вирусов гриппа, ящура).

2. Подавление синтеза клеточных белков.

3. Блокирование действия интерферона (вирус Эпштейна-Барр, аденовирусы).

4. Поражение иммунокомпетентных клеток (В- и Т-лимфоцитов, АПК), нарушение их функции (ВИЧ, герпесвирусы) и в конечном итоге развитие иммунодефицитного состояния.

5. Стимуляция иммунокомпетентных клеток к продукции растворимых иммуносупрессивных факторов.

6. Ингибиция биосинтеза наиболее важных цитокинов (ретровирусы, вирус Эпштейна-Барр).

7. Индукция аутоиммунных и аллергических процессов (вирусы гепатита В, герпеса, цитомегалии, Эпштейна-Барр, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус и др.)

8. Ингибиция активации системы комплемента.

Ускользание вируса от неспецифических и специфических защитных факторов организма приводит к его персистенции в клетках организма и создает возможность для формирования латентной инфекции.

40. Микромицеты (дрожжи, плесени): особенности структурной организации и химического состава. Диморфные и полиморфные, высшие и низшие микромицеты. Вегетативное и половое размножение грибов. Разновидности половых спор.

Дрожжи:

• Одноклеточные;

• Неподвижные;

• Размером не более 10-15 мкм;

• Форма круглая;

• Размножение почкованием, делением или спорами;

Широко распространены в природе. Развитие дрожжей в пищевых продуктах может приводить к их порче. Некоторые виды дрожжей обладают способностью превращать сахар в этиловый спирт и углекислый газ. Этот процесс называется спиртовым брожением и широко используется в пищевой промышленности и виноделии. Некоторые виды дрожжей кандида вызывают заболевание человека — кандидоз.

Плесневые грибы. Плесневые грибы относятся к низшим растительным организмам. Их относят к растительным гетеротрофным организмам - эукариотам, лишенным хлорофилла. Одни грибы являются активными возбудителями порчи пищевых продуктов, товаров и материалов органического происхождения, другие используются в промышленности для изготовления сыров, получения органических кислот, ферментных препаратов, антибиотиков и т.д. Некоторые вызывают заболевания растений, человека и животных.

По строению клетки плесневые грибы принципиально не отличаются от клеток бактерий и дрожжей, но имеют одно, а иногда и несколько дифференцированных ядер. Клетки имеют сильно вытянутую форму и поэтому напоминают нити - гифы. Толщина их 1-15 мкм. Они сильно ветвятся, образуя переплетающуюся массу - мицелий, или грибницу. Мицелий является телом плесневых грибов. Большая часть гиф развивается над поверхностью субстрата (воздушный мицелий), на которой располагаются органы размножения, а часть - в толще субстрата (субстратный мицелий). Гифы у большинства мицелиальных грибов многоклеточные, в их клетках имеются поперечные перегородки - септы. Они не имеют жгутиков и относятся к неподвижным организмам. Плесени питаются готовыми органическими веществами, путем всасывания. Плесневые грибы размножаются бесполым и половым путем. Плесень размножается невероятно быстро. В обыкновенной хлебной плесени можно различить маленькие чёрные точки - спорангии, в которых образуются споры.

Диморфизм – способность к гифальному и дрожжеподобному росту в зависимости от условий культивирования. В организме хозяина она образуют дрожжеподобные формы, а в лаборатории – растут в виде мицелия. Например, такое явление наблюдается у грибков рода Кандида.

Высшие микромицеты имеют септированный мицелий (аскомицеты), а низшие – Несептированный (зигомицеты).

Вегетативное размножение может осуществляться при отделении от основной массы мицелия его частей, которые могут развиваться самостоятельно, а так же путем почкования мицелия или отдельных клеток у дрожжевых грибов.

Половое размножение состоит в слиянии половых клеток, в результате чего возникает зигота. Бесполое размножение осуществляется при помощи специальных образований, называемых спорами. Основной способ размножения плесневых грибов – при помощи спор.

Разновидности половых спор: 1) зигоспоры (образуются при слиянии верхушек гифов); 2) аскоспоры (образуются в специальных сумках в процессе мейоза); 3) базидоспоры (образутся после мейоза на поверхности особой клетки, называемой базидиумом);