Патофизиология. Литвицкий. 2013

Полиплоидия означает увеличение числа наборов хромосом,

кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n и т.д.). Причинами этого чаще всего являются двойное оплодотворение и отсутствие первого мейотического деления. У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий приводят к летальным исходам.

Анеуплоидия представляет собой изменение (уменьшение – моносомию или увеличение – трисомию) числа хромосом в диплоидном наборе, т.е. – не кратное гаплоидному (2n+1, 2n1 и т.д.). Анеуплоидия является следствием одного из двух механизмов: 1) нерасхождения хромосом (все хромосомы в анафазе отходят к одному полюсу; при этом образуются две гаметы: одна из них имеет лишнюю хромосому, а

другая – отсутствие ее), 2) «анафазного отставания» (в анафазе одна из движущихся хромосом отстаёт от всех других, что и приводит к ее

«дефициту» – анеуплоидии).

Трисомия означает наличие трёх гомологичных хромосом в кариотипе (например, в 21–й паре, приводящее к развитию синдрома

Дауна; в 18–й паре , проявляющееся синдромом Эдвардса; в 13–й паре,

обусловливающее развитие синдрома Патау).

Моносомия характеризуется наличием только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная совместимая с жизнью моносомия у человека (по хромосоме X) приводит к развитию синдрома Шерешевского–Тёрнера (45,Х0).

101

ВИДЫ БОЛЕЗНЕЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ИЗМЕНЕНИЯМИ В ГЕНОМЕ

Подходы к дифференцировке видов болезней, вызываемых изменениями в геноме, приведены на рис. 4–6. Основными критериями дифференцировки являются: 1) вид мутантных клеток и, следовательно,

вклад наследственных факторов и/или 2) вклад факторов среды.

Виды болезней, вызванных изменениями в геноме

По виду мутантных клеток

По роли факторов наследственности

и среды в их возникновении

Гаметические

Соматические

Собственно

Возникающие при действии

Комбинированные

наследственные

определённого фактора среды

Возникающие при действии

Вызываемые

определённого фактора среды

факторами среды

на предрасположенный организм

Рис. 4–6. Виды болезней, вызаваемых изменениями в геноме.

В зависимости от вида первично поражённых клеток

выделяют следующие группы заболеваний: – болезни вследствие мутаций в половых клетках или «гаметические», т.е. собственно наследственные болезни (например, фенилкетонурия, гемофилии). Эти болезни передаются по наследству; – болезни в результате мутаций в соматических клетках или «соматические» (например, опухоли,

некоторые болезни иммунной аутоагрессии). Эти заболевания не передаются по наследству от одного организма другому; – болезни вследствие комбинации мутаций в половых и соматических клетках

(например, семейная ретинобластома).

Представления о летальных, сублетальных и гипогенитальных

болезнях, вызванных изменениями в геноме.

102

Летальные болезни характеризуются такими изменениями в геноме, которые вызывают гибель индивида во время внутриутробного развития (например, при моносомии по аутосомам, гаплоидии,

большинстве полиплоидий).

Сублетальные заболевания вызываются генетическими отклонениями, привоящими к гибелью индивида до периода его полового созревания и возможности иметь потомство (например,

наследственные иммунодефициты типа агаммаглобулинемии

швейцарского типа, синдром Луи-Бар, некоторые гемофилии);

Гипогенитальные заболевания сочетаются с бесплодием

(например, синдромы Шерешевского–Тёрнера, Кляйнфелтера).

В зависимости от роли наследственности и среды в

возникновении заболеваний выделяют четыре их группы: 1)

собственно наследственные болезни (являются вследствие мутаций);

2) экогенетические заболевания (развиваются вследствие мутаций под влиянием специфического фактора среды); 3) болезни генетической предрасположенности (вклад генетических изменений как факторов

риска очевиден); 4) болезни, вызываемые факторами внешней среды

(строго говоря, эта группа болезней не относится к наследственным болезням, так как вклад генетических факторов в их возникновение,

развитие и исход может быть крайне малым, сомнительным или неизвестным).

Собственно наследственные болезни. Причинами их являются мутации в гаметах (генные, хромосомные, геномные). Эти болезни характеризуются относительно высокой пенетрантностью мутантного гена. Факторы внешней среды существенно не влияют на

103

возникновение, но могут модифицировать их клиническое течение.

Примерами	таких	заболеваний	могут	быть	моногенные
(фенилкетонурия,		гемофилии A	и B,	мукополисахаридозы,
галактоземия,	гемоглобинопатии) и		хромосомные формы патологии
(синдромы	Дауна,	Шерешевского Тёрнера,			Кляйнфелтера,
трисомии X).

Экогенетические заболевания. Возникают они при действии на организм только определённого (специфического) фактора среды,

вызывающего генные мутации. Примеры: анемия у индивидов,

гетерозиготных по HbS при снижении pO2 во вдыхаемом воздухе;

постанестетическое апноэ под влиянием суксаметония из группы деполяризующих миорелаксантов периферического действия; гемолиз эритроцитов при приёме сульфаниламидов (при дефекте глюкозо–

6-фосфатдегидрогеназы).

Болезни генетической предрасположенности (многофакторные заболевания) развиваются только под действием множества факторов внешней среды на организм, предрасположенный к этим заболеваниям.

Необходимым условием их развития является генетически детерминированная предрасположенность индивида к ним. Степень предрасположенности у различных индивидов может быть разной:

слабой, умеренной или высокой. В связи с множеством факторов,

вносящих вклад в развитие заболевания, эти болезни называют также многофакторными. Примеры: ИБС, гипертоническая болезнь, СД,

псориаз, шизофрения, язвенная болезнь желудка.

104

Болезни, вызываемые факторами среды. Причинами их являются воздействия факторов внешней и внутренней среды (инфекционные и неинфекционные; физической, химической и биологической природы).

При этом, генетические факторы не влияют на возникновение болезни,

но определяют особенности её течения (возможность осложнений,

выраженность адаптивных реакций, степень резистентности организма,

эффективность лечения и др.). Примеры: большинство инфБ, многие травмы и посттравматические состояния; болезни, вызванные химическими агентами, в том числе ЛС.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ПАТОЛОГИИ

Наследственные заболевания характеризуются тем, что они передаются от родителей потомкам через половые клетки. Ниже приводится характеристика наследственных форм патологии: генных и хромосомных болезней, заболеваний с наследственным предрасположением, врожденных пороков развития (ВПР), методов диагностики наследственных заболеваний, а также принципов их терапии и профилактики.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ
В	Каталоге наследственных		заболеваний человека (OMIM,
Online	Mendelian	Inheritance		in	Man
<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/>)			перечислено	более	4200

моногенных болезней, вызываемых мутациями определенного гена. Для значительного числа поражённых генов идентифицированы разные аллели, количество которых для некоторых моногенных болезней достигает десятков и сотен. Важно помнить, что такой полиморфизм

105

поражённого гена может привести (и часто приводит) к разным клиническим фенотипам в рамках одной моногенной болезни.

В зависимости от функционального класса изменённого полипептида (белки структурные, ферменты, рецепторы,

трансмембранные переносчики и т.д.) делаются попытки дифференцировать моногенные болезни на несколько классов. В

настоящее время очевидно, что мутантные гены, кодирующие ферменты, приводят к развитию энзимопатий, наиболее часто встречающихся моногенных болезней.

Для любого моногенного заболевания существенной характеристикой является тип наследования: аутосомно–

доминантный, аутосомно–рецессивный, сцепленный с хромосомой X

(доминантный и рецессивный), голандрический (сцепленный с хромосомой Y) и митохондриальный (рис. 4–7).

Клинические проявления моногенных болезней зависят от пенетрантности и экспрессивности гена.

Пенетрантность оценивается по проценту переносчиков, у

которых обнаруживаются фенотипические проявления наследственного заболевания, вызванные экспрессией мутантного гена: если выявляется хотя бы один признак или симптом болезни, то считается, что фенотипические проявления гена имеются. Пенетрантность во многом зависит от воздействия факторов внешней среды. Например, у

пациентов – гетерозигот с дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы гемолиз эритроцитов происходит только под влиянием оксидантов.

Следует помнить также, что при некоторых заболеваниях их симптомы появляются лишь в зрелом возрасте. Поэтому говорить о

106

пенетрантности мутантного гена можно при достижении индивидуумом определенного возраста.

Экспрессивность описывает степень влияния гена на фенотип.

Экспрессивность описывается видом и тяжестью симптомов и зависит от возраста, при котором возникло заболевание.

Термины «доминантный» и «рецессивный» характеризуют фенотип, которой определяется аллельной парой. При заболеваниях с

рецессивным типом наследования фенотип гетерозиготы может не отличаться от нормы (т.е., иметь слабые проявления заболевания или не иметь их вообще). При заболеваниях с доминантным типом наследования пациенты в гетерозиготном состоянии имеют практически ту же картину заболевания, что и больные в гомозиготном состоянии. Важно, что проявления заболевания у гомозигот более тяжелые, чем у гетерозигот. В связи с этим, появилось понятие о полудоминантном или частично доминантном типе наследования заболеваний.

Виды генных болезней в зависимости от типа их наследования

Аутосомно-

Аутосомно-

Доминантные,

Рецессивные,

Голандрические

Митохондриальные

доминантные

рецессивные

сцепленные с

сцепленные с

хромосомой X

хромосомой X

Примеры:

Полидактилия

Галактоземия

Рахит, устойчивый

Гемофилии A, B

Избыточное

Атрофия зрительного

Дальтонизм

оволосение

нерва Лебера

Синдром Марфана

Фенилкетонурия

к витамину D

Гипогаммагло-

ушных раковин

Энцефалопатия

Гиперхолестеринемия

Гемоглобиноз S

Рото-лице-

булинемия

Азооспермия

митохондриальная

семейная

Альбинизм

пальцевый синдром

Мышечная

Эпилепсия

Нейрофиброматоз

Гликогенозы

Фронтоназальная

дистрофия

миоклональная

Гемоглобиноз M

Муковисцидоз

дисплазия

Дюшенна

Кардиомиопатия

Хорея Хантингтона

Адреногенитальный

Катаракта

Полипоз толстого

синдром

кишечника

Гиперлипопротеинемия

Рис. 4–7. Виды генных болезней.

АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ

107

Аутосомно-доминантное наследование патологии имеет ряд

особенностей: – один из родителей пациента, как правило, болен

(исключением являются врожденные случаи, когда заболевание является результатом впервые возникшей мутации); – выраженность и количество проявлений зависят от действия факторов внешней среды; –

частота патологии у лиц мужского и женского пола одинаковая; – в

каждом поколении имеются больные (этот признак обозначается как вертикальный характер распространения болезни); – вероятность рождения больного ребёнка равна 50% (независимо от пола ребёнка и количества родов); – непоражённые члены семьи, как правило, имеют здоровых потомков (поскольку не имеют мутантного гена).

Примерами заболеваний с аутосомно-доминантным типом

наследования могут быть синдром Марфана, гемоглобиноз M, хорея

Хантингтона, полипоз толстой кишки, семейная гиперхолестеринемия,

нейрофиброматоз, полидактилия. Родословная пациента с аутосомно-доминантным типом патологии (синдрома Марфана) в пяти поколениях представлена на рис. 4–8.

108

I

II

III

IV

Рис. 4–8. Родословная с аутосомно-доминантным типом

наследования заболевания. Кружок — пол женский, квадрат — пол

мужской, тёмный кружок и/или квадрат — больной.

АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ

Особенностями аутосомно-рецессивного наследования заболеваний являются следующие: - родители больного, как правило, здоровы; это заболевание может обнаруживаться и у других родственников,

например у двоюродных или троюродных братьев (сестёр) больного; - в

гомозиготном состоянии проявления болезни более однотипны, чем в гетерозиготном в связи с высокой пенетрантностью патогенного гена; -

симптомы болезни обычно выявляются уже в детском возрасте; -

частота патологии у лиц мужского и женского пола равная; - в

109

родословной патология проявляется «по горизонтали», часто у сибсов; -

заболевание отсутствует у единокровных (дети одного отца от разных матерей) и единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев и сестёр; - появление аутосомно-рецессивной патологии более вероятно при кровнородственных браках за счёт большей вероятности встречи двух супругов, гетерозиготных по одному и тому же патологическому аллелю, полученному от их общего предка. Чем больше степень родства супругов, тем эта вероятность выше.

Типичными примерами заболеваний с аутосомно-рецессивным

наследованием являются фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, кожно-глазной альбинизм, галактоземия, гликогенозы,

гиперлипопротеинемии, муковисцидоз. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования муковисцидоза в четырёх поколениях представлена на рис. 4–9.

I

II

III

IV

110