Патофизиология. Литвицкий. 2013

энергетического обеспечения селективного переноса катионов,

расстройства работы ионообменных механизмов (Н+-Ca2+, Na+-Ca2+, H+-K+), снижение кинетической активности катион-зависимых мембранных АТФаз (Na+,K+-АТФазы, Ca2+,Mg2+-АТФазы), нарушения физико-химического состояния и микроструктуры клеточных мембран.

Последнее проявляется фазным увеличением или снижением степени

«жёсткости», а следовательно, и проницаемости мембран для ионов;

дефектами цитоскелета (микрофиламенты, микротрубочки,

промежуточные нити, связанные со структурными элементами клеточных мембран); образованием микроразрывов (микробрешей,

простейших транспортных каналов) в плазмолемме и мембранах клеточных органелл.

В совокупности эти изменения сопровождаются потерей клетками K+, Mg2+, ряда микроэлементов и увеличением их концентрации на внешней поверхности клеточной мембраны.

Одновременно с этим повышается внутриклеточное содержание Na+ и Ca2+, а также воды.

Проявляется дисбаланс ионов и жидкости нарушениями распределения ионов по обе стороны плазмолеммы. При этом обычно наблюдается потеря клеткой K+, Mg2+, микроэлементов и накопление их в межклеточной жидкости. В клетку же поступают ионы Na+, Ca2+ и

некоторые другие; изменениями соотношения отдельных ионов как в клетке, так и вне ее в результате расстройства механизмов трансмембранного переноса ионов; гипергидратацией ткани в очаге воспаления в связи с высокой гидрофильностью накапливающихся в нём Na+ и Ca2+, а также продуктов гидролиза органических соединений;

высвобождением дополнительного количества катионов (K+, Na+, Ca2+,

231

железа, цинка) при гидролизе солей, распаде гликогена, белков и других органических соединений, а также — клеточных мембран; выходом большого количества Ca2+ из повреждённых внутриклеточных депо

(например, митохондрий и цистерн эндоплазматической сети и митохондрий).

Основными последствиями дисбаланса ионов и жидкости в

очаге воспаления являются: – значительное увеличение осмотического давления внутри клеток, набухание их и их органелл, перерастяжение и разрыв мембран и в конце концов – гибель клеток; – расстройства формирования МП и ПД, стойкая деполяризация мембран возбудимых клеток (в особенности кардиомиоцитов), сочетающаяся со снижением их функций и болевой чувствительности в центре очага воспаления (в

зоне первичной альтерации).

Названные выше механизмы дисбаланса ионов и воды в очаге воспаления действуют не только на клетки организма, но и на флогогенный фактор, что может привести и к его повреждению.

Расстройства обмена веществ сопровождаются существенными и закономерными физико-химическими сдвигами в очаге воспаления.

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Основные физико-химические изменения в очаге воспаления

приведены на рис. 6–6.

				Физико-химические изменения в очаге воспаления
Ацидоз				Изменение поверхностного		Снижение поверхностного		Изменение коллоидного
Гиперосмия				заряда и электрических		натяжения мембран		состояния цитоплазмы
	Гиперонкия			потенциалов клетки		клеток

232

Рис. 6–6. Физико-химические изменения в очаге воспаления.

АЦИДОЗ
Воспаление	характеризуется увеличением [Н+] и,

соответственно, снижением рН в клетках и межклеточной жидкости – развитием ацидоза.

Причина

Причина метаболического ацидоза – накопление в очаге воспаления избытка недоокисленных соединений.

Механизмы накопления «кислых» метаболитов различны.

Они заключаются в образовании большого количества продуктов изменённого метаболизма вследствие: – активации гликолиза, что сопровождается накоплением молочной и пировиноградной кислот; –

усиления протеолиза и липолиза с образованием аминокислот, ВЖК и кетоновых тел; – нарушения оттока от очага воспаления продуктов как нормального, так и нарушенного обмена веществ. Последнее особенно выражено в связи с замедлением оттока венозной крови и развитием стаза в очаге воспаления; –«истощения» щелочных буферных систем

(бикарбонатной, фосфатной, белковой и других) клеток и межклеточной жидкости, которые на начальном этапе воспаления нейтрализуют избыток кислых соединений.

Последствия ацидоза

Последствия метаболического ацидоза в очаге воспаления приведены на рис. 6–7.

233

Ацидоз

	Повышение проницаемости	Увеличение проницаемости		Активация ферментов		Формирование
	стенок сосудов отёк	мембран		лизосом		ощущения
		клеток их набухание				боли
	Усиление гидролиза белковых		Усиление гидролиза		Изменение
					чувствительности
	мицелл гиперонкия		веществ гиперосмия
					к БАВ

Изменение эффектов БАВ

Рис. 6–7. Эффекты ацидоза в очаге воспаления.

ГИПЕРОСМИЯ

В очаге воспаления закономерно, в большей или меньшей мере,

повышается осмотическое давление.

Причинами гиперосмии являются: – повышенное ферментативное и неферментное разрушение макромолекул (гликогена,

гликозаминогликанов, протеогликанов и других); – усиленный в условиях ацидоза гидролиз солей и соединений, содержащих неорганические вещества; – поступление осмотически активных соединений из повреждённых и разрушенных клеток.

Гиперосмия обусловливает: –гипергидратацию в очаге воспаления; – повышение проницаемости сосудистых стенок; –

стимуляцию эмиграции в зону воспаления лейкоцитов; – изменение тонуса стенок сосудов и кровообращения ; – формирование чувства боли.

ГИПЕРОНКИЯ

Увеличение онкотического давления в воспалённой ткани – закономерный феномен.

234

Причинами гиперонкии являются: – увеличение концентрации белка в очаге воспаления в связи с усилением ферментативного и неферментного гидролиза пептидов; – повышение гидрофильности белковых мицелл и других коллоидов в результате изменения их конформации при взаимодействия с ионами; – выход белков (в основном — альбуминов) из крови в очаг воспаления в связи с повышением проницаемости стенок микрососудов.

Основное последствие гиперонкии в очаге воспаления это

развитие отёка.

ПОВЕРХНОСТНЫЙ ЗАРЯД И ЭЛЕКТРИЧЕСКИЕ ПОТЕНЦИАЛЫ КЛЕТОК

Альтерация тканей при воспалении ведёт к изменению (как правило —снижению) их поверхностного заряда, а также – мембранных потенциалов возбудимых клеток.

Причины нарушений заряда и потенциалов мембран клеток: –

повреждение клеточных мембран, – расстройства энергообеспечения трансмембранного переноса ионов, – ионный баланс во внеклеточной жидкости.

Основные последствия отклонения мембранных потенциалов клеток в очаге воспаления: – изменения порога возбудимости клеток; –

колебание чувствительности клеток к действию БАВ (цитокинов,

гормонов, нейромедиаторов и других); – потенцирование миграции фагоцитов за счёт электрокинеза (см. рис. 6–20); – стимуляция кооперации клеток в связи со снижением величины отрицательного поверхностного их заряда, нейтрализацией его или даже перезарядкой

(у повреждённых и погибших клеток внешняя поверхность цитолеммы

235

заряжена положительно в связи с избытком на ней К+, Н+ и др.

катионов).

ПОВЕРХНОСТНОЕ НАТЯЖЕНИЕ МЕМБРАН КЛЕТОК

Для очага воспаления характерно уменьшение поверхностного натяжения клеточных мембран.

Основная причина этого – значительное увеличение концентрации в очаге воспаления поверхностноактивных веществ

(фосфолипидов, ВЖК, K+, Ca2+ и некоторых других).

Основными последствиями уменьшения поверхностного натяжения клеточных мембран при воспалении являются: – облегчение подвижности лейкоцитов (уменьшение поверхностного натяжения плазмолеммы способствует образованию псевдоподий); –

потенцирование процесса адгезии фагоцитов к объекту фагоцитоза; –

облегчение контакта фагоцитов и лимфоцитов при развитии реакций иммунитета и аллергии.

КОЛЛОИДНОЕ СОСТОЯНИЕ ЦИТОЗОЛЯ И МЕЖКЛЕТОЧНОГО ВЕЩЕСТВА

Изменения коллоидного состояния цитозоля и межклеточного вещества выявляются уже на начальном этапе воспаления.

Причина этого – накопление избытка Н+, K+, Na+, жирных кислот, пептидов, аминокислот, других метаболитов и БАВ (наряду с изменением степени гидратации цитоплазмы) приводит к облегчению переходов цитозоля: «гель – золь». В наибольшей степени такая трансформация характерна для фагоцитов.

Основные механизмы изменения коллоидного состояния в

очаге воспаления: – колебание степени полимеризации макромолекул

236

(гликозаминогликанов, белков, протеогликанов и других); – фазовые переходы состояния микрофиламентов интерстиция. Переход цитозоля в состояние геля происходит при образовании из нитей F–актина упорядоченной структуры (актиновая решётка). Такая структура формируется при перекрестном соединении нитей актина с участием актинсвязывающих белков и при низкой концентрации Ca2+. При увеличении в цитозоле содержания Ca2+ процесс формирования актиновой решётки подавляется, цитоплазма приобретает состояние золя.

Главные последствия изменений коллоидного состояния цитозоля и интерстиция заключается в: – изменении тканевой проницаемости (в основном –стенок микрососудов) и – потенцировании процесса миграции лейкоцитов к объекту фагоцитоза.

МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Образование и реализация эффектов БАВ – одно из ключевых звеньев воспаления. БАВ обеспечивают закономерный характер развития воспаления, формирование его общих и местных проявлений,

а также исходы воспаления. Именно поэтому БАВ нередко именуют как

«пусковые факторы», «организаторы», «внутренний двигатель», «мотор» воспалительной реакции, «медиаторы воспаления».

МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ —

•БАВ, образующиеся при воспалении,

•обеспечивающие закономерный характер его развития и исходов,

237

• формирование его местных и общих признаков

Все медиаторы воспаления и их неактивные предшественники образуются в клетках организма. Но их подразделяют на клеточные и плазменные (рис. 6–8).

Медиаторы воспаления

Клеточные

*Синтезируются в клетках;

*Высвобождаются в очаге воспаления; как правило, в активированном состоянии

Плазменные

*Синтезируются в клетках;

*Высвобождаются в плазму крови и/или межклеточную жидкость в неактивном состоянии;

*Активируются непосредственно в очаге воспаления

Рис. 6–8. Виды медиаторов воспаления.

Клеточные медиаторы высвобождаются в очаге воспаления уже в активированном состоянии непосредственно из клеток, в

которых они синтезировались и накопились.

Плазменные медиаторы образуются в клетках и выделяются в межклеточную жидкость, лимфу и кровь, но в не активном состоянии,

а в виде предшественников. Эти вещества активируются под действием различных промоторов преимущественно в плазме крови.

Они становятся физиологически дееспособными и поступают в ткани.

Предложено несколько классификаций групп медиаторов воспаления. Все они содержат в качестве классифицирующих несколько критериев. Рассматриваемые далее медиаторы воспаления подразделены на группы и подгруппы в соответствии со сложившимся

238

на момент написания учебника представлениями. Некоторые пояснения приводятся в тексте этого раздела, а также в статьях «Цитокины», «Хемокины», «Факторы», «Интерлейкины», «Интерфероны», «Лейкоциты», «Макрофаги», «Тромбоциты» (см. «Справочник терминов» на компакт-диске).

КЛЕТОЧНЫЕ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Основные группы клеточных медиаторов воспаления приведены на рис. 6–9.

Медиаторы воспаления: клеточные

Биогенные амины:		Производные жирных		Нейромедиаторы::		Пептиды		Нуклеотиды и нуклеозиды:
* гистамин		кислот и липиды:		* норадреналин		и белки:		* адениннуклеозиды
* серотонин		* простагландины		* адреналин		*лейкокины		* циклические нуклеотиды
		* лейкотриены		* ацетилхолин.		* цитокины		* свободные нуклеотиды
		* липопероксиды		Нейропептиды		*ферменты
								Оксид азота
Закономерная динамика процесса воспаления, формирование его местных и общих признаков

Рис. 6–9. Основные классы клеточных медиаторов

воспаления.

БИОГЕННЫЕ АМИНЫ

Из биогенных аминов наиболее значимую роль при воспалении играют гистамин, серотонин, адреналин и норадреналин.

Гистамин. Основными источниками гистамина являются базофилы и тучные клетки. Действие гистамина опосредуют H1- и H2-рецепторы на клетках-мишенях. H1-рецепторы активируются малыми дозами гистамина. Эффектами их активации являются ощущения боли, жжения, зуда, напряжения. Н2-рецепторы

239

активируются гистамином в высокой его концентрации. Эффекты их возбуждения заключаются в изменении синтеза Пг, потенцировании образования циклических нуклеотидов, повышении проницаемости стенок микрососудов и (особенно – венул), активации миграции макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов в очаг воспаления, сокращении ГМК. Промежуточные дозы гистамина активируют оба вида

рецепторов. Это сопровождается значительным расширением артериол и развитием в очаге воспаления артериальной гиперемии, снижением порога возбудимости и повышением чувствительности тканей, в том числе –болевой.

Серотонин. Источниками серотонина являются тромбоциты,

тучные клетки, нейроны, энтероэндокринные клетки. К числу основных эффектов серотонина в очаге воспаления относят

повышение проницаемости стенок микрососудов, активацию

сокращения ГМК венул (что способствует развитию венозной гиперемии), формирование чувства боли, активацию процессы

тромбообразования.

Адреналин и норадреналин. Эффекты норадреналина в очаге воспаления являются в основном результатом его действия на клетки как нейромедиатора симпатической нервной системы (его прямые метаболические эффекты – в отличие от адреналина – сравнительно мало выражены).

НЕЙРОМЕДИАТОРЫ

Из нейромедиаторов при развитии воспалении наиболее важную роль играют катехоловые амины и ацетилхолин.

240