Патофизиология. Литвицкий. 2013

ПРОФИЛАКТИКА

Цель профилактического направления медицинской генетики —

предотвратить или снизить риск возникновения заболеваний. Эта

цель может быть достигнута на четырёх этапах индивидуального развития: – прегаметическом (охрана здоровья человека в репродуктивном возрасте, охрана окружающей среды); – презиготном

(например, искусственная инсеминация, медико-генетическое консультирование); – пренатальном (все виды дородовой диагностики);

– постнатальном (раннее выявление и профилактика заболевания до момента развития симптомов заболевания).

МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ

Медико-генетическое консультирование является основным видом профилактики врождённой и наследственной патологии. Задача консультирования: сформулировать прогноз для потомства, течения заболевания, качества жизни и здоровья.

Пренатальная диагностика осуществляется в I и II триместрах беременности (в периоды, когда возможно прерывание беременности при обнаружении патологии плода). С этой целью проводят: –

ультразвуковое исследование (УЗИ), которое позволяет установить наличие беременности, количество плодов, выявлять грубые аномалии плода; – биохимические анализы сыворотки крови матери:

определение концентрации -фетопротеина, хорионического гонадотропина, несвязанного эстриола и других веществ с целью диагностики ВПР и скрининга хромосомной патологии; – фетоскопию,

которая обеспечивает прямое наблюдение плода с помощью специальной оптической системы, позволяет диагностировать

141

заболевания кожи, нарушения развития половых органов, дефекты лица,

конечностей и пальцев, производить биопсию тканей плода; –

цитогенетические, биохимические и молекулярно-генетические

исследования клеток и тканей плода и/или матери.

Преклиническая диагностика (скрининг) проводится с целью ранней диагностики наследственных болезней обмена веществ у новорождённых. Скринингу подлежат наследственные заболевания обмена: – приводящие к гибели или инвалидизации (без раннего выявления и своевременного лечения) ребенка; – встречающиеся с частотой не реже чем 1:20 000–1:50 000. новорождённых; – имеющие эффективные и экономичные методы предварительного выявления;

Диспансеризация семей с наследственной патологией выполняется для предупреждения рождения больного ребёнка или зачатия аномального плода (первичная профилактика).

Контроль мутагенной опасности факторов окружающей

среды реализуется путём предотвращения образования, снижения содержания, длительности и/или силы действия на организм химических, физических и биологических мутагенных агентов.

Достигается комплексом организационных и гигиенических мер на производстве, в учреждениях и быту (например, возведением очистных сооружений; применением спецодежды, очисткой воздуха, воды и продуктов питания; использованием средств противорадиационной защиты).

142

Глава 5

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ

Клетка – основной структурно-функциональный элемент тканей,

органов и организма в целом. Она поддерживает собственный гомеостаз/гомеокинез, в ней осуществляется обмен веществ и энергии,

реализуется генетическая информация, протекают многие процессы.

В учении о повреждении клетки выделяют три раздела: 1)

повреждение клетки в целом; 2) повреждение отдельных субклеточных структур и компонентов; 3) повреждение межклеточного взаимодействия и кооперации.

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ:

наследственные и/или приобретенные нарушения ее структур, обмена веществ, физико–химических

свойств, функции,

вызывающие нарушение жизнедеятельности ее,

ткани, органа и/или организма в целом.

ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ

Повреждение клетки – результат воздействия на неё патогенных агентов. Причины повреждения клетки дифференцируют по природе патогенных факторов, их происхождению и последствиям их воздействия.

143

Природа повреждающего фактора может быть физической,

химической и биологической (рис. 5–1).

Виды причин повреждения клеток

Физические		Химические		Биологические
Механические		Органические и		Микроорганизмы
воздействия		неорганические		Цитотоксические
Термические		кислоты и щёлочи		иммуноглобулины
воздействия		Соли тяжёлых		Цитотоксические
Изменение		металлов		клетки
осмотического		Цитотоксические		Дефицит или
давления в клетках		вещества		избыток биологически
Избыток свободных		Лекарственные		активных веществ
радикалов		вещества

Рис. 5–1. Причины повреждения клеток.

ФИЗИЧЕСКИЕ ПОВРЕЖДАЮЩИЕ ФАКТОРЫ

Наиболее частыми причинами повреждения клетки физической природы являются механические, температурные, осмотические,

свободнорадикальные (избыток свободных радикалов и продуктов активации липопероксидных процессов повреждают мембраны и денатурируют белки). Патогенное действие на клетку могут оказывать также ионизирующая радиация, электромагнитные факторы и другие агенты физического характера.

К механически повреждающим факторам относят удары,

растяжения (например, при перерастяжении мышечной ткани или органов), сдавление (в частности, опухолью, гематомой, рубцом,

экссудатом), гравитационные перегрузки и др.

Чрезмерное повышение температуры среды, окружающей клетку (до 40–50 °C и выше) может привести к денатурации белка,

144

нуклеиновых кислот, декомпозиции ЛП, повышению проницаемости клеточных мембран и другим изменениям.

Значительное снижение температуры существенно замедляет или прекращает внутриклеточные метаболические процессы и может привести к кристаллизации внутриклеточной жидкости и разрывам мембран, что означает гибель клетки.

Гиперосмия может развиться вследствие накопления в клетке продуктов неполного окисления органических субстратов или избытка ионов. Последнее, как правило, сопровождается поступлением в клетку воды по градиенту осмотического и онкотического давления,

набуханием клетки и растяжением (вплоть до разрыва) плазмолеммы и мембран органелл.

Снижение осмотического давления в клетке или повышение

его во внеклеточной среде приводит к потере клеточной жидкости,

сморщиванию (пикнозу) и нередко – к гибели клетки.

ХИМИЧЕСКИЕ ПОВРЕЖДАЮЩИЕ ФАКТОРЫ

К ним относятся органические и неорганические кислоты и щёлочи, соли тяжёлых металлов, цитотоксические соединения, многие ЛС, действующие на клетку. Повреждение клетки может вызвать как избыток, так и дефицит одного и того же агента. Например, избыточное содержание кислорода в тканях активирует процесс свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ),

продукты которого необратимо повреждают ферменты и мембраны клеток; с другой стороны, снижение содержания кислорода приводит к нарушениям окислительных процессов, понижению образования АТФ и как следствие – к расстройствам функций клетки.

145

Классическим примером цитотоксических соединений являются ингибиторы ферментов. Так, цианиды подавляют активность цитохромоксидазы; этанол и его метаболиты ингибируют многие ферменты клетки; вещества, содержащие соли мышьяка, угнетают пируватоксидазу.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА КАК ФАКТОРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ

КЛЕТКИ

Неправильное применение ЛС (чаще в виде передозировки)

может привести к повреждению клеток. Так, строфантин подавляет избыточную активность мембранной Na+,K+-АТФазы кардиомиоцитов,

но его передозировка ведёт к дисбалансу внутриклеточного содержания ионов и воды. Инсулин регулирует процесс утилизации клеткой глюкозы. Однако, его передозировка может вызвать истощение запасов гликогена и ухудшить энергетическое обеспечение клетки.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОВРЕЖДАЮЩИЕ ФАКТОРЫ

К ним относят главным образом инфекционные агенты и цитотоксические факторы системы ИБН.

Инфекционные агенты (вирусы, риккетсии, микробы,

гельминты, грибы, прионы) сами по себе, продукты их жизнедеятельности или деградации вызывают расстройства функций клетки, нарушают течение в ней метаболических реакций,

проницаемость или даже целостность мембран, подавляют активность клеточных ферментов.

Цитотоксическими факторами являются эндо- и

экзотоксины, аутоагрессивные T-лимфоциты и АТ (например, при

146

явлениях молекулярной мимикрии). Эндо– и экзотоксины, а также структурные компоненты бактерий, вирусов и паразитов могут изменять антигенный состав клетки. Это приводит к появлению АТ или иммунных T-лимфоцитов, повреждающих клетки организма. В

результате этого могут развиться иммунопатологические процессы

(аллергия, патологическая толерантность, состояния иммунной аутоагрессии).

ПРОИСХОЖДЕНИЕ ПОВРЕЖДАЮЩИХ ФАКТОРОВ

Причины повреждения клеток в зависимости от их происхождения разделяют на экзогенные и эндогенные, инфекционные и неинфекционные.

Экзогенными факторами повреждения являются физические воздействия (механические травмы, электрический ток, тепло, холод),

химические агенты (кислоты, щёлочи, этанол, сильные окислители) и

биологические факторы инфекционной природы (например, вирусы,

риккетсии, бактерии, гельминты и др.) или неинфекционной (например,

лекарственные средства биолгического происхождения при их передозировке),

К эндогенным факторам повреждения относятся агенты физической природы (например, избыток в клетке или во внеклеточной среде свободных радикалов, значительные колебания осмотического давления), химической (например, накопление или дефицит ионов [Н+, K+, Ca2+ и др.], кислорода, углекислого газа, перекисных соединений органических и неорганических веществ, метаболитов и др.) и

биологической (например, дефицит или избыток гормонов, ферментов,

Пг и др.; агенты, высвобождающиеся из повреждённых или погибших

147

клеток: ионы, лизосомальные ферменты, метаболиты, а также цитотоксические факторы системы ИБН).

Примерами инфекционно-паразитарных эндогенных факторов могут быть эндо- и экзотоксины микроорганизмов-сапрофитов, много-

иодноклеточные паразиты.

Кфакторам неинфекционного генеза относятся агенты физической, химической или биологической (но неинфекционной)

природы, например, избыток в клетке свободных радикалов кислорода,

продуктов липопероксидации или тиреоидных гормонов.,.

РЕАЛИЗАЦИЯ ЭФФЕКТОВ ПОВРЕЖДАЮЩИХ ФАКТОРОВ

Действие повреждающих факторов на клетки осуществляется

прямо (первичные факторы повреждения) или опосредованно. В

последнем случае речь идет о формировании цепи вторичных реакций,

реализующих повреждающее влияние так называемых первичных патогенных факторов. Агенты и воздействия, опосредующие развитие различных форм патологии клетки получили название посредников – медиаторов повреждения. Примерами могут служить медиаторы воспаления, аллергии, канцерогенеза, лихорадки.

ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ

Патогенные агенты вызывают нарушение функций клеток. В

табл. 5–1 приводятся наиболее важные механизмы клеточной альтерации.

Таблица 5–1. Основные механизмы повреждения клетки

148

1.Расстройства энергетического обеспечения клетки

–Снижение интенсивности и/или эффективности ресинтеза

АТФ

–Нарушение механизмов транспорта энергии АТФ

–Расстройство механизмов использования энергии АТФ

2.Повреждение мембран и ферментов клетки

–Чрезмерное образование активных форм кислорода,

интенсификация свободнорадикальных реакций и СПОЛ

–Значительная активация гидролаз (лизосомальных,

мембраносвязанных, свободных).

–Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран и их детергентное действие

–Торможение ресинтеза повреждённых компонентов мембран и/или синтеза их de novo

–Нарушение конформации макромолекул белка, ЛП,

фосфолипидов

– Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и/или

их органелл

Дисбаланс ионов и воды в клетке

–Изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле

–Нарушение трансмембранного соотношения ионов

–Гипергидратация клеток

–Гипогидратация клеток

–Нарушения электрогенеза

Нарушения в геноме и/или механизмов экспрессии генов

149

–Мутации

–Дерепрессия патогенных генов

–Репрессия жизненно важных генов

–Трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК)

–Дефекты транскрипции, процессинга, трансляции,

посттрансляционной модификации

–Дефекты репликации и репарации

–Нарушение митоза и мейоза

Расстройства регуляции функций клеток

–Нарушение рецепции регулирующих воздействий

–Образование вторых посредников

–Расстройства регуляции метаболических процессов в

клетке

РАССТРОЙСТВА ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ

КЛЕТКИ

Энергетическое обеспечение клеток осуществляется за счёт АТФ, образующейся преимущественно в процессе окислительного фосфоридирования в митохондриях и в меньшей мере – в реакциях гликолиза в цитозоле.

Энергоснабжение клетки может расстраиваться на

любом из этапов: ресинтеза, транспорта и утилизации

энергии АТФ (рис. 5–2).

150