Патофизиология. Литвицкий. 2013

Норадреналин и адреналин синтезируются из тирозина в нейронах головного мозга, симпатической нервной системы, а также в хромаффинных клетках параганглиев и мозгового вещества надпочечников. Эффекты адреналина и норадреналина реализуются через α- и/или β-адренорецепторы.

В очаге воспаления норадреналин выделяется из окончаний нейронов симпатической нервной системы, а катехоламины надпочечникового происхождения поступают с кровью.

Эффекты катехоламинов заключаются в: – активации гликолиза,

липолиза и липопероксидации; – увеличении транспорта Ca2+ в клетки;

–сокращении ГМК стенок артериол, уменьшении просвета артериол и развитие ишемии; – регуляции эмиграции лейкоцитов из сосудов в ткань и течения фагоцитарной реакции.

Ацетилхолин cинтезируется в нейронах из холина и ацетилкоэнзима А при участии холинацетилтрансферазы; выделяется из окончаний нейронов парасимпатической нервной системы и реализует свои эффекты через холинорецепторы.

Эффекты ацитилхолина проявляются в: – снижении тонуса ГМК артериол, расширении их просвета и развитии артериальной гиперемии;

– регуляции процессов эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления; –

стимуляции фагоцитоза; – активации пролиферации и дифференцировки клеток.

ПЕПТИДЫ И БЕЛКИ

241

Из нейропептидов при развитии воспалении важную роль выполняет вещество P (см. в «Справочнике терминов» статьи

«Вещество» и «Тахикинины» на компакт-диске).

Цитокины играют ключевую роль в адаптивных реакциях организма (в том числе иммунном, аллергическом и при воспалении),

регулируют дифференцировку, пролиферативную активность и экспрессию фенотипа клеток-мишеней.

К цитокинам отнесены факторы роста, интерлейкины (ИЛ), факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, интерфероны

(ИФН), хемокины и некоторые другие. Общий современный термин для всего класса – цитокин (устаревшие наименования подклассов:

лимфокины и монокины).

Интерлейкины (ИЛ) –вещества белковой природы, синтезирующиеся множеством клеток (в том числе моноцитами, макрофагами и лимфоцитами). В очаге воспаления ИЛ (особенно ИЛ 1–4, 6 и 8)

регулируют взаимодействие лейкоцитов между собой и с другими клетками.

Эффекты интерлейкинов: – регуляция хемотаксиса лейкоцитов; –

активация захвата и внутриклеточной деструкции объекта фагоцитоза; –

стимуляция синтеза Пг клетками эндотелия; – активация адгезивной способности эндотелиоцитов; – стимуляция пролиферации и дифференцировки различных клеток; – потенцирование микротромбообразования; – развитие лихорадки.

Интерфероны (ИФН) – гликопротеины, вырабатываемые различными клетками и имеющие антивирусную активность. В очаге воспаления ИФН стимулируют фагоцитоз, активируют цитотоксическую

242

активность лейкоцитов, регулируют иммунные и аллергические

процессы.

Хемокины – низкомолекулярные секреторные пептиды, регулирующие перемещения лейкоцитов. Значение хемокинов для иммуногенеза,

иммуномодуляции, воспаления и патогенеза исключительно весьма велико (подробнее см. статью «Хемокины» в «Справочнике терминов»).

Лейкокины – общее название для различных БАВ, образуемых лейкоцитами, но не относящихся к иммуноглобулинам (Ig) и

цитокинам. С функциональной точки зрения лейкокины — местные медиаторы воспалительной реакции. К группе лейкокинов относят белки острой фазы, катионные белки, а также фибронектин и некоторые другие выделямые разными лейкоцитами химические вещества,

имеющие значение для патогенеза воспаления.

Белки острой фазы (см. статью «Белки острой фазы» в «Справочнике терминов» на компакт-диске) и компонент комплемента C3 (субстрат в реакции активации комплемента, подробнее см. статью «Комплемент» в «Справочнике терминов» на компакт-диске) – важные факторы патогенеза воспаления. Расщепление C3 конвертазой сопровождается образованием большой группы белков, обладающих высокой хемотаксической способностью и свойством стимулировать выход гранулоцитов из костного мозга.

Катионные белки (КТ) образуются в гранулоцитах (главным образом – в нейтрофилах) и хранятся в их гранулах. Катионные белки несут на поверхности белковой мицеллы значительный положительный заряд

(отсюда их название – катионные белки).

243

Эффекты катионных белков многочисленны. Они обладают высокой

неспецифической бактерицидной активностью: – катионные белки легко контактируют с отрицательно заряженной внешней мембраной микробов. Это расстраивает трансмембранные процессы, в связи с чем

структура оболочки микроорганизмов нарушается, повышается её проницаемость, резистентность микробов резко снижается. При наличии в окружающей среде гидролитических белков, активных форм кислорода, свободных радикалов микробные клетки быстро лизируется;

– КТ повышают проницаемости стенок микрососудов (катионные

белки действуют как сигнал для выброса гистамина), – стимулируют эмиграцию лейкоцитов; – инициируют контакты нейтрофилов и макрофагов с микробами и другими объектами фагоцитоза.

Фибронектины синтезируются многими клетками, в том числе мононуклеарными фагоцитами, фибробластами и тучными клетками.

Фибронектины активируют процесс опсонизации объектов фагоцитоза, обеспечивают фиксацию объекта фагоцитоза на поверхности фагоцитов. Продукты гидролиза фибронектинов обладают

высокой хемотаксической активност

Ферменты в очаге воспаления участвуют в формировании всех компонентов воспаления: альтерации, сосудистых реакций, экссудации,

фагоцитоза, пролиферации.

Описано два источника ферментов: эндогенный (собственные клетки повреждённой ткани и лейкоцитов организма) и экзогенный

(микроорганизмы, грибы, паразиты, клетки трансплантата, т.е.

генетически чужеродные клеточные агенты).

244

Биологическая роль ферментов в очаге воспаления весьма значима

поскольку они регулируют: – метаболизм (киназы, дегидрогеназы,

АТФазы, ДНК-полимеразы и другие); – образование медиаторов воспаления (кининогеназы, аминопептидазы, C3-конвертаза,

гистидиндекарбоксилаза, тирозин гидроксилаза); – текучесть и жесткость клеточных мембран (протеазы, липазы, фосфолипазы,

лизоцим); –проницаемость стенок сосудов микроциркуляторного русла (гиалуронидаза, эластаза, коллагеназа); – процессы разрушения

собственных (погибших и повреждённых), а также чужеродных клеток

(микробов, паразитов, опухолей, трансплантата, вируссодержащих клеток) путём экзоили эндоцитоза (фагоцитоза); – синтетические процессы в клетках (РНК- и ДНК-синтетазы, лигазы,

гликогенсинтетазы, полимеразы, синтетазы холестерина и ВЖК,

аминоацилсинтетазы и другие).

ОКСИД АЗОТА

Оксид азота (эндотелием освобождаемый фактор вазодилатации) – важный медиатор воспаления (см. статью «Фактор» в «Справочник терминов» на компакт-диске).

ЛИПИДНЫЕ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Липидными медиаторами воспаления называют производные арахидоновой кислоты – простагландины, тромбоксаны и лейкотриены, обладающие вазо- и бронхоактивными свойствами. Из мембранных фосфолипидов образуется также фактор активации тромбоцитов (PAF) – наиболее сильный спазмоген. К этой же группе относят продукты перекисного окисления липидов – липопероксиды.

245

Арахидоновая и линоленовая кислоты входят в состав фосфолипидов клеточных мембран, откуда и освобождаются под влиянием фосфолипаз. Дальнейшие превращения этих кислот происходят либо по циклооксигеназному, либо по липооксигеназному пути (рис. 6–10).

Циклооксигеназы 1 и 2		Фосфолипиды				Фосфолипазы
								Липооксигеназы
		Полиненасыщенные высшие
		жирные кислоты: арахидоновая,
		линоленовая и

Эндопероксид H (ПгH)

22

Простагландины Обеспечивают регуляцию:

-тонуса и проницаемости стенок микрососудов,

-кровотока в них,

-системы гемостаза,

-эмиграции лейкоцитов и фагоцитоза,

-деления и созревания клеток.

Лейкотриены

Обеспечивают:

-длительное сокращение гладкомышечных клеток в стенке микрососудов,

-развитие ишемии тканей,

-регуляцию эмиграции лейкоцитов и фагоцитоза,

-лабилизацию мембран лизосом лейкоцитов.

Рис. 6–10. Образование и эффекты простагландинов и лейкотриенов.

Лейкотриены образуются по липооксигеназному пути;

эйкозаноиды (например, ПгF2 , ПгE2, ПгD2, ПгI2 [простациклин],

тромбоксан A2) – по циклооксигеназному На первом этапе из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназ формируется эндопероксид H2 (ПгH2), а в результате дальнейших реакций и другие эйкозаноиды. Циклооксигеназа 1 – фермент конститутивного синтеза,

постоянно экспрессируемый в тромбоцитах, эндотелии, желудке, почке и других органах. Циклооксигеназа 2 – индуцибельный фермент,

246

экспрессию которого в очаге воспаления запускают провоспалительные цитокины (например, ИЛ1)

Простагландины

Основные источники Пг в очаге воспаления: тромбоциты,

активированные лейкоциты, клетки эндотелия, тучные клетки.

Эффекты. Пг участвуют в формировании всех компонентов и многих проявлений воспаления. Наиболее выражено их влияние на: – тонус стенок микрососудов (артериол, прекапилляров, капилляров, венул); –

адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов (поэтому важна роль Пг в регуляции кровоснабжения тканей при воспалении, эмиграции в очаг воспаления лейкоцитов и фагоцитоза); – образование других медиаторов воспаления; – состояние системы гемостаза; – проницаемость стенок микроциркуляторного русла; – развитие лихорадки.

Пг весьма мобильны: они синтезируются в течение короткого промежутка времени, оказывают различные эффекты и быстро инактивируются. Именно поэтому Пг способны как потенцировать, так и подавлять воспалительную реакцию. Различный эффект разных Пг позволил выделить Пг группы циклопентенонов (ПгF2g, ПгA1, ПгD2),

образующихся только под влиянием циклооксигеназы 2.

Циклопентеноновые Пг эффективно подавляют воспалительную реакцию и способствуют заживлению ран. В то же время ПгE2, ПгI2 и

другие, образующиеся под влиянием и циклооксигеназы 1 и

циклооксигеназы 2, оказывают выраженный провоспалительный эффект.

247

Лейкотриены – продукты липооксигеназного превращения арахидоновой кислоты в лейкоцитах, тучных клетках и в меньшей мере в других клетках.

Эффекты лейкотриенов также имеют широкий спектр. Они обеспечивают: – спазмогенный эффект (на ГМК стенок сосудов, а также бронхиол и кишечника) не вызывая тахифилаксии. В связи с этим длительность эффекта лейкотриенов весьма велика. Спазм микрососудов, особенно артериол, в очаге воспаления приводит к развитию ишемии; – положительнон хемотаксическое действие по отношению к фагоцитам; –•повышение проницаемости стенок микрососудов.

Продукты свободнорадикального перекисного окисления липидов

Повреждение тканей флогогенным агентом и факторами последующих изменений в очаге воспаления приводит к своеобразной цепной реакции: интенсификации свободнорадикальных и липопероксидных процессов. Продукты этих реакций – липидные радикалы, перекиси и гидроперекиси липидов, альдегиды, шиффовы

основания и другие – обладают выраженными патогенными свойствами.

Эффекты продуктов свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ): – повреждение и деструкция флогогенного агента; –

измение физико-химического состояния мембран клеток тканей и лейкоцитов, находящихся в очаге воспаления; – модификация активности клеточных и внеклеточных ферментов.

Умеренная и избыточная активация СПОЛ оказывает различные эффекты.

248

Умеренное усиление СПОЛ вызывает обратимое повышение проницаемости мембран клеток и стенок микрососудов, а также увеличение каталитической активности ферментов. Это способствует интенсификации метаболизма в клетках, эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления, повышению эффективности фагоцитоза, пролиферации и созреванию клеток.

Чрезмерная интенсификация СПОЛ обусловливает образование в клеточных мембранах сквозных каналов проницаемости и микроразрывов; повреждение мембранных рецепторных структур;

подавление ферментативных реакций.

В совокупности приведенные выше изменения сопровождаются существенной альтерацией и гибелью клеток, а также разрушением неклеточных структур в очаге воспаления.

НУКЛЕОТИДЫ И НУКЛЕОЗИДЫ

Нуклеотиды и нуклеозиды обладают высокой биологической активностью. Некоторые их них принимают непосредственное участие в развитии воспалительной реакции. К числу наиболее значимых для развития воспаления относятся АТФ, АДФ и аденозин.

АТФ обеспечивает энергетическую «поддержку» и тем самым функции клеток и пластических процессов в них, регуляцию тонуса сосудов,

изменения агрегатного состояния крови, регуляцию местного кровотока.

АДФ стимулирует адгезию, агрегацию и агглютинацию форменных элементов крови. Это вызывает тромбообразование, формирование

249

сладжа, нарушение крово- и лимфотока в сосудах микроциркуляторного русла.

Если указанные процессы протекают преимущественно в артериолах, то развивается ишемия, если в венулах — венозная гиперемия. Оба эти состояния чреваты развитием стаза (ишемического,

венозно-застойного, истинного).

Аденозин, высвобождающийся из клеток, оказывает существенный сосудорасширяющий эффект, сопровождающийся развитием артериальной гиперемии.

ПЛАЗМЕННЫЕ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

К плазменным медиаторам воспаления относятся кинины,

факторы системы комплемента и факторы гемостаза (рис. 6–11).

Медиаторы воспаления: плазменные

Кинины:		Факторы системы		Факторы системы
брадикинин,		комплемента		гемостаза:
каллидин				прокоагулянты,
				антикоагулянты,
				фибринолитики

Закономерная динамика воспаления, формирование его местных и общих признаков

Рис. 6–11. Основные классы плазменных медиаторов

воспаления.

Кинины

250