Патофизиология. Литвицкий. 2013

Виды хромосомных болезней

В зависимости от нарушения структуры или числа хромосом

Изменение		Нарушение
числа хромосом		структуры
или плоидности		хромосом

В зависимости от вида клеток, в которых произошла мутация

Полные формы Мозаичные формы

Рис. 4–14. Виды хромосомных болезней.

Большинство геномных мутаций (полиплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомии по аутосомам) летальны.

Насчитываются сотни болезней, вызванных нарушением структуры хромосом в результате делеции, дупликации, инверсии или транслокации их отдельных участков. Их клиническая картина и тяжесть определяются характером перестройки, величиной вовлеченных фрагментов и их функциональной значимостью.

Мутации в гаметах приводят к развитию так называемых полных форм хромосомных болезней, когда изменения кариотипа выявляются во всех клетках организма.

Мутации в соматических клетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят к развитию мозаицизма – часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть – аномальный. Это вызывает так называемые мозаичные формы хромосомных болезней. Варианты мозаичных организмов могут быть самыми разнообразными: не только из двух, но из трёх и более клонов клеток с разными их количественными соотношениями. Фенотипические отклонения от нормы зависят от доли клеток различных типов, т.е. от стадии развития,

121

на которой произошла мутация. Для хромосомных болезней характерно нарушение репродуктивной функции.

ТРИСОМИИ

Синдром Патау, Трисомия 13 выявляется с частотой 1:6000.

Летальность высокая: более 96% больных погибают до 1–1,5 лет.

Проявляется заболевание снижением массы тела, микроцефалией,

недоразвитие мозга, аномалиями лица (запавшая переносица,

расщелина верхней губы и нёба), полидактилией, ВПР внутренних органов (поджелудочной железы, селезёнки, сердца).

Синдром Эдвардса, Трисомия 18 выявляется у 1 из 7000

новорождённых. Около 2/3 детей с синдромом Эдвардса умирают в первые 6 мес жизни. Проявляется синдром сниженной массой тела,

аномалиями лицевого и мозгового черепа (долихоцефалией,

деформациями ушных раковин, гипоплазией нижней челюсти,

микростомией), короткой грудиной, узкими межрёберными промежутками, короткой и широкой грудной клеткой, ВПР сердца и других внутренних органов, нарушениями психомоторного развития.

Синдром Дауна, Трисомия 21 наблюдается с частотой 1:750

новорождённых и цитогенетически характеризуется простой трисомией

(96% всех случаев болезни), транслокацией акроцентрических хромосом (3%), мозаицизмом (1%). Характерна малая средняя продолжительностью жизни (35 лет). Проявляется заболевание аномалиями лицевого и мозгового черепа (уплощённый затылок;

запавшая спинка носа; косой «монголоидный» разрез глаз; толстые губы; утолщённый язык с глубокими бороздами; маленькие, низко расположенные уши; высокое нёбо), гипотонией мышц, аномалиями

122

развития внутренних органов (сердца, почек, кишечника), короткими пальцами; аномалиями дерматоглифики (поперечная ладонная складка),

умственной отсталостью разной степени (от минимальной дебильности до тяжёлой идиотии).

МОНОСОМИИ
Частичные		моносомии		характеризуются	делецией части
какой либо	хромосомы		и	встречаются	редко	(примерно
1:50 000 1:100 000		родившихся		детей). Пример:	синдром	кошачьего

крика (5р-), развивающийся в результате делеции части короткого плеча хромосомы 5. Проявления: плач новорождённого, похожий на мяуканье кошки (причиной являются аномалии гортани в виде её сужения,

отёчности слизистой оболочки и уменьшения величины надгортанника),

черепно-лицевые аномалии (микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, круглое лицо у новорождённых, узкое, вытянутое – у взрослых), отставание умственного и физического развития у детей,

идиотия у взрослых (у 1% IQ менее 20), нарушения структуры рёбер и позвонков.

АНОМАЛИИ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ

Нарушение расхождения половых хромосом приводит к образованию аномальных гамет: у женщин — XX и 0 (в последнем случае гамета не содержит половых хромосом); у мужчин — XY и 0.

При слиянии половых клеток в подобных случаях возникают количественные нарушения половых хромосом. При болезнях,

вызванных дефицитом или избытком Х хромосом, нередко наблюдается мозаицизм. (табл. 4–1).

123

Таблица 4–1. Возможные наборы половых хромосом при

нормальном и аномальном течении первого мейотического деления

Гаметы	X	0	ХX
Х	XX	X0	XXX
	норма	синдром	полисомия Х
		Шерешевского–
		Тёрнера
Y	XY	Y0	XXY
	норма	леталь	синдром
			Кляйнфелтера
O	X0	00	XX
	синдром	леталь	Норма?
	Шерешевско
	го–Тёрнера
XY	XXY	XY	XXXY
	синдром	норма?	синдром
	Кляйнфелте		Кляйнфелтера
	ра

СИНДРОМ КЛЯЙНФЕЛТЕРА

Частота синдрома: 2–2,5 на 1000 новорождённых мальчиков. В

кариотипе могут быть разнообразные цитогенетические варианты

(47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY и др.). Чаще встречается классический вариант 47,XXY.

124

Проявляется патология высоким ростом, непропорционально длинными конечностями, отложением жира по женскому типу,

евнухоидным телосложением, скудным оволосением, гинекомастией,

гипогенитализмом, бесплодием (в результате нарушения сперматогенеза, снижения продукции тестостерона и увеличения продукции женских половых гормонов), снижением интеллекта (чем больше в кариотипе добавочных хромосом, тем более выражено).

Лечение патологии мужскими половыми гормонами направлено на коррекцию вторичных половых признаков. Однако, и после терапии больные остаются бесплодными.

СИНДРОМЫ ПОЛИСОМИИ Х

Трисомия Х. Наиболее частым синдромом из группы полисомий X является синдром трисомии Х (47,XXX): частота 1:1000

новорождённых девочек, кариотип 47,XXX; пол — женский, фенотип женский; как правило, физическое и психическое развитие у женщин с этим синдромом не имеет отклонений от нормы.

СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО–ТЁРНЕРА

Частота синдрома равна в среднем 1:3000 новорождённых девочек; кариотип: 45,Х0. Встречаются и другие варианты (например,

изохромосома длинного плеча X — Xqi, делеция короткого плеча —

Xp-, делеция длинного плеча —Xq-). Проявляется заболевание низким ростом, короткой шеей с избытком кожи или крыловидной складкой,

широкой, часто деформированной грудной клеткой, деформацией локтевых суставов, недоразвитием первичных и вторичных половых признаков, бесплодием. У новорождённых почти во всех случаях

125

наблюдается лимфатический отёк кистей и стоп. Раннее лечение женскими половыми гормонами может оказаться эффективным.

БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ

Болезни с наследственным предрасположением называют также многофакторными, так как их возникновение определяется взаимодействием наследственных и средовых факторов. В основе предрасположенности к болезням находится генетическое разнообразие

(генетический полиморфизм) популяций по ферментам, структурным,

транспортным белкам, антигенным системам и т.д.

Количественная оценка вклада наследственного и средового

факторов при возникновении болезней с наследственным предрасположением рассчитывется по специальным формулам Наиболее адекватен рассчет коэффициента наследуемости (Н) и роли средовых факторов (Е, от англ. environment –окружающая среда) по формуле, предложенной Хольцингером:

Н = Кмз–Кдз 100%

100–Кдз ,

где

100 – Кдз;

Кмз –% конкордантных по данному признаку (болезни) в

данной выборке монозиготных близнецов (по отношению ко всей их популяции);

126

Кдз –% конкордантности по данному признаку (болезни) в

данной выборке дизигот по отношению ко всей популяции близнецов.

С учётом коэффициента Хольцингера можно рассчитать роль факторов окружающей среды в возникновении любой патологии — коэффициент E:

Е = 100 – Н
Частота	болезней	с	наследственным
предрасположением достигает более		90% от всех	неинфекционных

форм патологий. К таким болезням относятся ИБС, гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, ряд психических заболеваний, СД,

ревматические болезни, язвенная болезнь желудка, ВПР и многие другие.

ВИДЫ МНОГОФАКТОРНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Болезни с наследственным предрасположением дифференцируют на группы в зависимости от числа генов,

определяющих предрасположенность: на моногенные и полигенные.

МОНОГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Моногенные болезни с наследственным предрасположением вызываются одним мутантным геном и возникают при действии конкретного (часто специфического) и обязательного фактора внешней среды. К разрешающим факторам относятся загрязнение среды (химическими соединениями, пылевыми частицами), пищевые вещества и добавки, ЛС. Примерами могут служить: –

127

непереносимость лактозы (при мутантной форме гена лактазы употребление молока приводит к развитию кишечного дискомфорта и поноса); – поражение периферических нервов (проявляющееся невритами у гомозигот по мутантному аллелю гена, регулирующего реакцию ацетилирования изониазида) при введении пациенту этого противотуберкулёзного препарата препарата.

ПОЛИГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Предрасположенность к развитию полигенных болезней определяется взаимодействием нормальных и/или изменённых

(мутировавших) генов. Каждый из них по отдельности не приводит к развитию заболевания. Индивид с такой комбинацией генов достигает

«порога возникновения» болезни и заболевает. Этот порог может быть преодолён под действием определённого фактора окружающей среды.

ХАРАКТЕРИСТИКА МНОГОФАКТОРНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Наследование многофакторных болезней не соответствует менделевским закономерностям. Патогенез болезней с наследственным предрасположением зависит от «удельного вклада» генетических и средовых факторов. Эта зависимость различна как для разных заболеваний, так и для каждого человека. Именно полиморфизм создаёт основу для предрасположенности организма к той или иной патологии.

Многофакторные болезни возникают в результате взаимодействия предрасположенного организма с комплексом неблагоприятных факторов внешней среды. Чем выше генетическая предрасположенность организма (т.е. чем ближе к «порогу

128

возникновения» болезни он находится), тем менее интенсивным и длительным должно быть воздействие средового фактора для запуска патологического процесса, заболевания или состояния.

Для многофакторных болезней характерно наличие большого числа клинических вариантов. Они образуют ряд переходных состояний: от минимальных, клинически стёртых форм до тяжёлых проявлений.

При болезнях с наследственным предрасположением наблюдается более высокая конкордантность по заболеванию у монозиготных близнецов в сравнении с дизиготными.

ВРОЖДЁННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ

Врождённые пороки развития (ВПР), включая аномалии развития, дисплазии и стигмы дизэмбриогенеза, а также причины их появления изучает тератология. Механизм формирования ВПР в ходе внутриутробного развития обозначается как тератогенез, а термин

«тератоген» означает фактор, вызвавший ВПР. Большинство ВПР обусловлено воздействием факторов внешней среды, генетическими дефектами или их сочетанием. В ряде случаев не удаётся установить причину ВПР (спорадические заболевания). Число новорождённых с ВПР составляет 2–3% общего количества родившихся живыми детей.

Причины ВПР многочисленны. Ими может быть вирусная инфекция (краснуха, цитомегаловирусная и герпетическая инфекции),

токсоплазмоз, сифилис, радиация, ЛС, наркотические вещества,

химические факторы окружающей среды, болезни матери и т.д.

Восприимчивость к действию тератогенов зависит от стадии развития.

129

Риск возникновения ВПР особенно велик в периоды эмбриогенеза и органогенеза.

ПРИЧИНЫ ВПР

ТЕРАТОГЕННЫЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ

Тератогенными обозначают такие средовые факторы, которые нарушают развитие эмбриона и/или плода, воздействуя на них во время беременности. Около 10% всех ВПР обусловлено воздействием факторов внешней среды. Эффект тератогенов обусловлен влиянием на гисто- и органогенез, рост и развитие плода.

Генетические факторы могут приводить как к единичным ВПР,

так и к развитию различных синдромов.

Спорадические заболевания часто бывают следствием нарушения эмбрионального развития или патологического течения беременности (например, при окклюзии кровеносных сосудов).

Некоторые врождённые аномалии могут возникать в результате спонтанной доминантной мутации ( ) соматических клеток, либо приводящей к летальному исходу, либо оказывающей воздействие на репродуктивную функцию и не передающейся потомству.

Факторы риска развития ВПР подразделяют на эндогенные и экзогенные (средовые). Среди эндогенных факторов риска ВПР выделяют мутагены, эндокринные и метаболические заболевания матери, аномалии половых клеток, возраст родителей.

Мутагены могут вызвать изменения генетического аппарата. На долю генных и хромосомных мутаций приходится более 30% всех ВПР.

Генные мутации являются причиной около 20% от всех ВПР

130