Патофизиология. Литвицкий. 2013

адаптивных механизмов при повреждении клеток приведены на рис. 5–

27.

Виды мероприятий

По цели				По природе			По направленности

Лечебные Профилактические Медикаментозные Немедикаментозные Этиотропные Патогенетические

Комбинированные

Саногенетические

Рис. 5–27. Мероприятия по снижению степени (устранению)

повреждения клеток.

ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ И ЛЕЧЕБНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ ПРИ ПОВРЕЖДЕНИИ КЛЕТОК

Агенты, имеющие целью защиту интактных клеток от повреждения (профилактические) или стимуляцию адаптивных механизмов при их альтерации (лечебные), подразделяют на немедикаментозные, медикаментозные и комбинированные.

Немедикаментозные средства применяют главным образом с целью профилактики повреждения клетки. Эти средства повышают устойчивость клеток органов и тканей, а также организма в целом к ряду патогенных агентов. Например, тренировка организма (по определённой схеме) умеренной гипоксией, стрессорными факторами,

физическими нагрузками и охлаждением увеличивает резистентность к значительной гипоксии, ишемии, холоду, инфекционным агентам,

ионизирующей радиации и другим агентам. В связи с этим тренировку указанными и иными воздействиями применяют для профилактики

201

повреждений клеток при различных болезнях, а также — как один из методов стимуляции репаративных процессов.

В основе увеличения резистентности клеток при тренировке лежит повышение надёжности и мощности регулирующих систем,

механизмов энергетического и пластического обеспечения клеток, их компенсаторных, восстановительных и защитных реакций, репарации ДНК, механизмов синтеза белков, процессов формирования субклеточных структур и других изменений, обеспечивающих повышение резистентности клеток к повреждающим агентам.

Лекарственные средства (ЛС) применяют в основном для активации адаптивных механизмов после воздействия патогенного агента. Большинство ЛС применяется с целью этиотропной или патогенетической терапии. К числу основных воздействий, имеющих целью уменьшить силу патогенного действия на клетки и/или блокировать механизм развития патологического процесса, относят: –

снижение степени или устранение нарушений процессов энергетического обеспечения клеток; – защиту их мембранного аппарата и ферментов; –коррекцию и защиту механизмов трансмембранного переноса, внутриклеточного распределения ионов и контроля объёма клеток; –предотвращение повреждения генетического аппарата клетки; – коррекцию механизмов регуляции и интеграции внутриклеточных процессов.

Комбинированные воздействия дают наибольший эффект: как

лечебный, так и профилактический.

Общие принципы терапии и профилактики повреждения клетки

202

К общим принципам терапии и профилактики относят этиотропный,

патогенетический и саногенетический принципы.

Этиотропные воздействия устраняют, прекращают,

уменьшают силу и/или длительность действия патогенных факторов на клетки, а также устраняют условий, способствующие реализации этого действия.

Саногенетические мероприятия имеют целью активацию адаптивных механизмов (компенсации, защиты, восстановления и приспособления клеток) к изменившимся условиям.

Патогенетические воздействия направлены на разрыв звеньев механизма развития (патогенеза) патологического процесса. При повреждении клетки они корректируют и/или стимулируют механизмы энергоснабжения клеток, защищают их мембраны и ферменты, механизмы трансмембранного переноса, внутриклеточного распределения ионов и контроля объёма клеток, предотвращают действие факторов, вызывающих изменения в генетическом аппарате клеток, модифицируют регуляторные влияния на клетки.

Принципы, цели и примеры мероприятий по коррекции и защите механизмов энергоснабжения клеток при их альтерации

приведены в табл. 5–4.

Таблица 5–4. Принципы коррекции и защиты механизмов

энергетического обеспечения клеток при их повреждении

Принцип

Цели

Примеры

ы

203

Обеспечить	транспорт			O2,
субстратов метаболизма в клетки и
интенсифицировать в них ресинтез АТФ
	•	Увеличить			Ингаляция
	доставку	кислорода,			кислорода;
	глюкозы,		жирных		глюкозо-инсулино-кали
	кислот	и	других		евая смесь
	субстратов к клеткам.
	• Облегчить и				Гиалуронидаза;
	стимулировать				карнитин
	трансмембранный
	перенос		O2	и
	субстратов
	метаболизма в клетки
	и митохондрии.
	Стимулироват				Антигипоксанты
	ь ресинтез		АТФ	в
	процессе гликолиза и
	тканевого дыхания
Уменьшит	Снизить				Препараты,
ь расход энергии	уровень		функции		блокирующие эффекты
в клетках	клеток				симпатикоадреналовой
					системы
					(адреноблокаторы);

Вещества,

тормозящие активность

204

фосфодиэстераз;

Препараты,

снижающие активность

протеинкиназ;

Антагонисты

кальция; гипотермия

Защитить

(см. табл. 4–5)

(см. табл. 4–5)

ферменты и

мембраны

органелл,

участвующих в

ресинтезе,

транспорте и

утилизации

энергии АТФ

ЗАЩИТА МЕМБРАН И ФЕРМЕНТОВ КЛЕТОК

Цели воздействий и примеры лекарственных средств для

защиты мембран и ферментов клеток даны в табл. 5–5.

Таблица 5–5. Защита мембран и ферментов клеток при

повреждении

Цели		Примеры
Свободнорадикальные и липопероксидные реакции
•Уменьшить	образование
свободных	радикалов	и

205

токсичных			продуктов
перекисного окисления липидов
путём:
увеличения	утилизации			O2	Антигипоксанты,
митохондриями		и	повышения		Каротин(ретинол);
сопряжённости		окисления		и	рибофлавины
фосфорилирования;
акцепции	и	детоксикации			Антиоксиданты	(СОД,
свободных радикалов					токоферолы, маннитол)
разрушения и(или) инактивации					Глутатионпероксидазы,
органических и		неорганических			глутатионтрансферазы, каталазы
перекисей
Гидролазы
• Снизить	степень		альтерации		Антагонисты кальция
мембран и ферментов клеток					Блокаторы фосфолипаз, липаз,
					протеаз (делагил, никотинамид
					и др.)

Мембраны лизосом

• Предотвратить выход избытка Мембраностабилизирующие гидролаз из лизосом препараты (глюкокортикоиды,

НПВС)

Антиоксиданты

Цели, примеры мероприятий и групп лекарственных средств,

применяемых для коррекции и защиты механизмов обмена ионов и жидкости приведены в табл. 5-6.

206

Устранение дисбаланса ионов в клетке, как правило,

сопровождается нормализацией содержания в ней воды и не требует специального лечения. Однако, при ряде заболеваний необходимы ЛС,

уменьшающие общее содержание жидкости в организме, и в том числе внутриклеточной, например мочегонные средства (табл. 5–6).

Таблица 5–6. Принципы коррекции и защиты механизмов

транспорта ионов и контроля объёма клеток

Цели Примеры

Трансмембранный перенос и внутриклеточное распределение ионов

Уменьшить		Средства, регулирующие трансмембранный перенос
потерю K+ и		K+ и Nа+	(например, лидокаин, мекситил,
накопления		строфантин, K+-содержащие препараты и др.)
в	клетках	Препараты, тормозящие транспорт Ca2+ через
Na+,	Ca2+,	мембраны (антагонисты кальция)
воды		Осмотически	активные и буферные растворы
		(бикарбонаты, фосфаты, маннитол, гипертонический
		раствор глюкозы)

Энергетическое обеспечение клеток

см. табл. 4–4 см. табл. 4–4

]Состояние мембран и ферментов клеток

см. табл. 4–5 см. табл. 4–5

Для предотвращения действия факторов, вызывающих изменения в генетическом аппарате клеток: –проводят специальные

организационные и гигиенические мероприятия (одевают спецодежду,

207

экранизируют источники радиоактивного излучения); –применяют ЛС,

повышающие устойчивость клеток организма к действию мутагенных факторов, главным образом ионизирующего излучения. Эти вещества получили название радиопротекторов (радиозащитных или противолучевых препаратов). Радиопротекторы (в зависимости от их происхождения и механизма действия) подразделяют на биологические и фармакологические. Биологические радиопротекторы повышают радиорезистентность клеток организма за счёт активации неспецифических механизмов и снижения чувствительности клеток к мутагенным факторам. В связи с этим их применяют в основном с профилактической целью. В качестве биологических радиопротекторов используются витамины C, PP, гормоны, коферменты, адаптогены

(экстракты и настойки элеутерококка, женьшеня, китайского лимонника и др.). Фармакохимические радиопротекторы оказывают защитное действие благодаря стимуляции механизмов репарации ДНК,

торможения репликации (когда структура ДНК максимально уязвима), а

также инактивации продуктов свободнорадикальных и перекисных реакций. К числу широко применяемых фармакохимических радиопротекторов относятся аминотиолы (например, цистамин,

пропамин), индолилалкиламины (мексамин, серотонин), биогенные амины (гистамин, тирамин, адреналин), полисахариды. Обнаружению и устранению мутаций способствуют также воздействия, направленные на защиту мембран и ферментов клеток (см. табл. 5–4), в том числе ферментов репаративного синтеза ДНК.

Для коррекции регуляторных влияний на клетки применяют препараты гормонов, нейромедиаторов, циклических нуклеотидов и др.

Методы и схемы их применения различны в зависимости от характера

208

повреждения и развивающегося в связи с этим патологического

процесса.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ

Применение ЛС при различных болезнях и патологических процессах может сопровождаться существенными изменениями фармакокинетики (всасывания, распределения в органах и тканях,

метаболизма и экскреции) и фармакодинамики (эффектов и механизмов действия). Это требует текущего контроля за характером и выраженностью действия ЛС и при необходимости — коррекции или изменения схем их применения.

Наиболее частые причины изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС при повреждении клеток — нарушения превращений препаратов в процессе метаболических реакций

(биотрансформация) или в результате соединения с различными химическими группами и молекулами (конъюгация). Например,

снижение активности ферментов микросом клеток, в частности печени,

в которой трансформируются и инактивируются многие ЛС, может сопровождаться увеличением продолжительности или выраженности эффекта ЛС.

Нарушение превращений ЛС в повреждённых клетках может привести к разным последствиям. Это может быть:– образование высокотоксичных соединений (например, фенетидина из фенацетина); –

изменение	характера	действия	ЛС	(например,	метаболит
антидепрессанта		ипразина —		изониазид	обладает

противотуберкулёзной активностью); – накопление (кумуляция)

избытка препарата в органах и тканях.

209

Существенным фактором, влияющим на эффекты ЛС, является изменение реактивных свойств клеток, повреждённых в результате болезни или патологического процесса. Так, эффекты дыхательных аналептиков (лобелина, цититона), проявляющиеся на фоне нормального дыхания или при умеренной гипоксии углублением и учащением дыхания, существенно снижаются по мере нарастания степени гипоксии. Более того, применение высоких доз этих средств на этапах, предшествующих клинической смерти, нередко вызывает угнетение дыхательного центра.

Повторное применение ЛС в условиях повреждения клеток при различных патологических процессах и заболеваниях может вызвать:–

повышение чувствительности к ЛС (сенсибилизация); –ускорение привыкания к препарату (толерантность); – формирование состояний,

характеризующихся выраженным или даже непреодолимым желанием повторного приёма данного ЛС (лекарственная зависимость); – развитие тяжёлых состояний как результате приёма ЛС (лекарственная непереносимость).

Некоторые ЛС оказывают действие лишь на изменённые или повреждённые клетки (например, сердечные гликозиды наиболее эффективны в условиях сердечной недостаточности; жаропонижающие средства оказывают более выраженное влияние при лихорадке). Это обусловлено тем, что действие указанных и некоторых других средств связано в основном с подавлением звеньев патогенеза, формирующихся при данном заболевании или патологическом процессе. Например, при сердечной недостаточности нарушается транспорт Ca2+ в

кардиомиоциты. В этих условиях сердечные гликозиды, тормозя активность Na+,K+-АТФазы, препятствуют выходу Ca2+ из клеток, что

210