57. Пути превращения аминокислот в организме человека. Глюкогенные и кетогенные аминокислоты.

Ответ. Аминокислоты – это бифункциональные соединения, содержащие аминную и карбоксильную группу. Реакции по этим группам являются общими для различных аминокислот. К ним относят: по аминной группе – реакции дезаминирования и трансаминирования; по карбоксильной группе – реакции декарбоксилирования. Кроме этих общих путей возможны реакции по углеводородному радикалу аминокислот, которые являются специфическими для каждой аминокислоты. Катаболизм большинства аминокислот начинается с отщепления альфа-аминогруппы, которое возможно в реакциях трансаминировани и дезаминирования. Трансаминирование – реакции переноса альфа-аминогруппы с аминокислоты на альфа-кетокислоту, в результате чего образуются новая кетокислота и новая аминонокислота. Реакции катализируют ферменты аминотрансферазы. Это сложные ферменты, коферментом которых является производное витамина В6 – пиридоксальфосфат, который обратимо может переходить в пиридоксаминфосфат. Реакции трансаминирования обратимы, и могут проходить как в цитоплазме, так и в митохондриях клеток. В клетках человека найдено более 10 аминотрансфераз, отличающихся по субстратной специфичности. Вступать в реакции трансаминирования могут почти все аминокислоты, за исключением лизина, треонина и пролина. Реакции трансаминирования протекают в 2 стадии. На первой стадии к пиридоксальфосфату в активном центре фермента присоединяется аминогруппа от первого субстрата – аминокислоты. Образуется комплекс фермент- пиридоксаминфосфат и кетокислота – первый продукт реакции. Этот процесс включает промежуточное образование 2 шиффовых оснований (альдимин и кетимин). На второй стадии пиридоксаминфосфат соединяется с новой кетокислотой (второй субстрат) и снова через промежуточное образование 2 шиффовых оснований передает аминогруппу на кетокислоту. В результате фермент возвращается в свою нативную форму, и образуется новая аминокислота – второй продукт реакции.

Чаще всего в реакциях трансаминирования участвуют аминокислоты, содержание которых в тканях значительно выше остальных – глутамат, аланин, аспартат. Наиболее распространенными в большинстве тканей являются аланинаминотрансфераза (АлАТ) и аспартатаминотрансфераза (АсАТ). Наибольшая активность АсАТ обнаруживается в клетках сердечной мышцы и печени, в то время как в крови обнаруживается только фоновая активность АлАТ и АсАТ. Поэтому можно говорить об органоспецифичности этих ферментов, что позволяет их широко примененятьих с диагностической целью (при инфарктах миокарда и гепатитах). Дезаминирование аминокислот – реакция отщепления альфа-аминогруппы от аминокислоты с выделением аммиака. Различают два типа реакций дезаминирования: прямое и непрямое. Прямое дезаминирование – непосредственное отщепление аминогруппы от аминокислоты без промежуточных посредников. В живой природе возможны следующие типы прямого дезаминирования: окислительное, восстановительное, гидролитическое и путем внутримолекулярной перестройки. Но у человека дезаминирование происходит преимущественно окислительным путем в результате чего образуется соответствующая альфа-кетокислота и выделяется аммиак. Процесс идет с участием ферментов оксидаз. Выделены оксидазы L-аминокислот, превращающие L-изомеры аминокислот, и D-оксидазы. Окислительное дезаминирование глутамата наиболее активно в тканях происходит дезаминирование глутаминовой кислоты. Реакцию катализирует фермент глутаматдегидрогеназа, который несколько отличается от типичных оксидаз L-аминокислот: в качестве кофермента содержит НАД+ или НАДФ+; обладает абсолютной специфичностью; высокоактивна; локализована в митохондриях. Реакция идет в 2 этапа. Вначале происходит дегидрирование глутамата и образование иминоглутарата, затем – неферментативное гидролитическое отщепление имминогруппы в виде аммиака, в результате чего образуется альфа-кетоглутарат. Окислительное дезаминирование глутамата – обратимая реакция и при повышении концентрации аммиака может протекать в обратном направлении, как восстановительное аминирование альфа-кетоглутарата. Глутаматдегидрогеназа очень активна в митохондриях клеток практически всех органах, кроме мышц. Она является регуляторным ферментом аминокислотного обмена. Аллостерические ингибиторы – АТФ, ГТФ, НАД(Ф)Н. Высокие концентрации АДФ активируют фермент. Таким образом, низкий энергетический уровень в клетке стимулирует разрушение аминокислот и образование альфа-кетоглутарата, поступающего в ЦТК как энергетический субстрат. Глутаматдегидрогеназа может индуцироваться стероидными гормонами (кортизолом) и ингибироваться эстрогенами и тироксином. Непрямое дезаминирование аминокислот. Большинство аминокислот не способно дезаминироваться в одну стадию, подобно глутамату. Аминогруппы таких аминокислот перносятся на альфа-кетоглутарат с образованием глутаминовой кислоты, которая затем подвергается прямому окислительному дезаминированию. Такой механизм дезаминирования аминокислот в 2 стадии получил название трансдезаминирования или непрямого дезаминирования. Он происходит с участием 2 ферментов аминотрансферазы и глутаматдегидрогеназы. Значение этих реакций в обмене аминокислот очень велико, так как непрямое дезаминирование – основной способ дезаминирования большинства аминокислот. Обе стадии непрямого дезаминирования обратимы, что обеспечивает как катаболизм аминокислот, так и возможность образования практически любой аминокислоты из соответствующей -кетокислоты. Обратная последовательность реакций, при которой происходит синтез аминокислот из кетокислот, получила название трансреаминирования. В мышечной ткани активность глутаматдегидрогеназы низка, поэтому в этих клетках при интенсивной физической нагрузке функционирует еще один путь непрямого дезаминирования с участием цикла ИМФ-АМФ. Образующийся при этом аммиак предотвращает закисление среды в клетках, вызванное образованием лактата. Некоторые аминокислоты и их производные могут подвергаться декарбоксилированию. Реакции декарбоксилирования необратимы и катализируются ферментами декарбоксилазами, нуждающимися в пиридоксальфосфате в качестве кофермента. Продуктами реакции являются СО2 и амины, которые оказывают выраженное биологическре действие на организм, и поэтому названы биогенными аминами. Они выполняют функцию нейромедиаторов (серотонин, дофамин, ГАМК и др.), гормонов (норадреналин, адреналин), регуляторных факторов местного действия (гистамин, карнозин, спермин и др.).