1.Повреждение лизосом и пероксисом.Митохондриальные болезни.

Лизосомальная мембрана весьма стабиль­на и не повреждается даже при наличии в ли-зосоме агрессивных энзимов, радикалов и кислой среды.

Но гипоксия, ацидоз, ра­диация, голодание, избыток и недостаток ви­таминов А, Е и D, ряд ядов (например, энд­токсины бактерий тифо-паратифозной группы) и многие другие факторы увеличивают проницаемость лизосомальных мембран.

При глубоком необратимом повреждении, некробиотические изменения в клетке всегда приводят к разрушению лизосом, что вызывает аутолиз клетки, неизбежный при некрозе.

Неперевариваемые остатки липидных мембран объектов ауто- и гетерофагии сохра­няются и подвергаются перекисному окисле­нию во вторичных лизосомах, давая коричне­во-желтый стабильный пигмент — липофус­цин, накопление которого ассоциируется с процессами атрофии или отдаленными по­следствиями обратимого повреждения клеток. Этот пигмент накапливается с возрастом и маркирует процессы старения.

Помимо липофусцина, в лизосомах фаго­цитов могут сохраняться (и довольно долго) различные неметаболизируемые частицы.

При некоторых наследственных энзимопатиях лизосомы неспособны переварить те или иные субстраты (гликозаминогликаны, липиды или их комплексы, гликоген и др.). Подобные болезни характеризуются как тезаурисмозы или «болезни накопления», поскольку непереваренные субстраты образуют в лизосомах стойкие включения. К лизосомолъным болезням относятся бо­лезни накопления липидов и гликолипидов (на­пример, наследственные ганглиозидозы — бо­лезнь Тея-Сакса и болезнь Зандхоффа, наслед­ственный галактоцереброзидоз — болезнь Краббе, наследственный сфинголипидоз — болезнь Ниманна-Пика), мукополисахаридозы (например, болезни Сан-Филиппо А. В, С и D — гепарансульфатозы, болезнь Моркио — ке-ратансульфатоз, болезнь Марото-Лами — дер-матансульфатоз), гликогеноз 2 типа (болезнь Помпе или дефицит кислой мальтазы). Клинические симптомы, как правило, касаются, главным образом, тех тканей, где в норме должен идти наиболее интенсивный лизосомальный гидролиз того или иного субстрата.

Длительное персистирование антигенов внутри макрофагов, лизосомы которых не за­вершили фагоцитоз, создает условия для раз­вития гиперергических реакций замедленно­го типа и формирования гранулем. Поэтому многие подоб­ные инфекции (туберкулез, бруцеллез, сифи­лис) сопровождаются гранулематозным вос­палением. Показано, что лизосомальные ан­тигены могут быть объектом образования аутоантител, способствующих цитолизу. Общей чертой таких заболеваний нередко является нарушение психомоторного развития и иммунитета, потому что среди загруженных субстратами клеток оказываются нейроны и макрофаги.

Пероксисомы выполняют в клетке ряд важ­ных функций, включая образование и инак­тивацию перекиси водорода, окисление жир­ных кислот до ацетилкоэнзима А, окисление мочевой кислоты.

Наследственный дефект, связанный с от­сутствием пероксисом, абсолютно смертелен и приводит к гибели новорожденных через не­сколько месяцев при явлениях иммунодефи­цита и гипоксии.

Пероксисомы обеспечивают кислородзависимый бактерицидный эффект при фагоци­тозе. Во время повреждения клетки альтера­ция пероксисом способствует процессам об­разования свободных радикалов. Нарушение утилизации жирных кислот позволяет этим субстратам формировать в цитоплазме детер­генты, что способствует омылению клетки и разрушению ее мембран.

При массовом разрушении клеток и их ядер, например, при синдроме длительного раздавливания, из пуриновых оснований в организме образуется значительное количе­ство мочевой кислоты. Интенсивная работа уратоксидазы в пероксисомах приводит к ос­вобождению значительного количества актив­ных кислородных радикалов, что способству­ет вторичному повреждению клеток.

Повреждение митохондрий

Помимо окислительного фосфорилирования, митохондрии участвуют в окислении жирных кислот и в синтезе стероидов. Работа митохондриальных ферментов требует значительных концентраций кальция, который накапливается в митохондриях благодаря функции энергозависимого кальциевого транспортера. Митохондриальное накопление кальция существенно для процессов обызвествления тканей, включая окостенение хряща.

Приобретённые повреждения митохондрий происодят в виде разобщения окисления и фосфорилирования, н-р под действием ядов. Примером остановки цикла трикарбоновых кислот могут служить тканевая гипоксия при отравлении аконитом, а также экзогенном или эндогенном отравлении аммиаком

При многих клеточных повреждениях окисление в митохондриях тормозится. Если прекратится окисление в цикле трикарбоновых кислот, отсутствие возобновления протонового градиента приведет к прекращению выработки АТФ.

Если в цепи биологического окисления образуются разрывы из-за нехватки каких-либо коферментов или ингибирования энзимов — это также остановит работу митохондриального генератора. В обоих случаях возникает невозможность утилизации кислорода, несмотря на его поставку — то есть тканевая гипоксия.

Разрывы в цепи биологического окисления могут быть вызваны.

авитаминозами по витаминам В2, РР, Q, входящим в митохондриальные окислительно-восстановительные комплексы. К таким же последствиям приводит дефицит микроэлементов (в первую очередь, железа и меди). Не случайно, авитаминозы по витаминам-коферментам биоокисления и дефицит указанных микроэлементов имеют ряд общих симптомов, например, генерализованное поражение слизистых и кожи, эпителий которых является в норме высокоаэробной тканью.

Набухание митохондрий может происходить из-за пассивного увеличения проницаемости внутренней мембраны для всех ионов при отсутствии тканевого дыхания. Так действуют на митохондрии ядовитые тяжелые металлы. Набухшие митохондрии уже не будут нормально усваивать кислород, даже если лечение устранило первичную причину гипоксии (например, циркуляторные нарушения в миокарде при инфаркте). Если не принять этого во внимание и не лечить любую длительную гипоксию, как тканевую, то после устранения причины гипоксии (например, спазма сосудов или тромба) некробиотический процесс в пораженных клетках будет продолжаться. Митохондриальные болезни.Мутации ядерных и местных генов, контролирующих митохондриальные белки, как правило, не смертельны для клеток, которые способны выживать, переходя к анаэробному метаболизму. Однако, в тканях с высокой потребностью в кислороде (мышечная, нервная) при этом возникают клинически значимые нарушения, кроме того, вследствие усиленного гликолиза формируется метаболический ацидоз. Эти нарушения описаны у человека, как группа «митохондриальных болезней»:

А)С нарушением утилизации субстратов

1.дефицит карнитина

2.дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы

3.дефицит пируватоксидазы

Б)С нарушением систем транспорта электронов и консервации энергии

1.синдром Люфта

2.нарушение НАДН-окисления

3.дефицит сукцинилдегидрогеназы

4.дефицит цитохромаb

5.дефицит цитохромас

6.дефицит цитохромоксидазы аа3

7.дефицит митохондриальной АТФ-азы

Характерные повреждения митохондрий при этих болезнях придают мышечным волокнам изорванный вид. Органоиды увеличены, содержат кристаллические включения и кристы искаженной формы. При специальной гистологической окраске скопления митохондрий приобретают красный цвет, вследствие чего мышечные волокна при митохондриальных болезнях описывают в патологической литературе, как «красные изорванные волокна». Характерно компенсаторов увеличение количества митохондрий в клетках.

У человека митохондриальные болезни нередко наследуются цитоплазматически по материнской линии через яйцеклетки. Они могут проявляться в самом разном возрасте — от младенчества, до старости.

Как правило, наследственные митохондриопатии выражаются в поражении головного мозга и мышц. При дефиците цитохрома С или пируватдегидрогеназы преобладают явления подострой некротической энцефалопатии (синдром Лея): развиваются симметричные некрозы в головном и спинном мозге что ведет к атаксии, судорогам, задержке умственного развития и гипотонии.

При синдроме Кирнса-Сэйра (дефицит карнитина) митохондриальная миопатия приводит к параличу взора и стойкому птозу век. Это может сопровождаться пигментной дегенерацией сетчатки, блокадой проведения в миокарде, глухотой, атаксией, деменцией, гипофункцией ряда эндокринных желез. В отсутствие карнитина митохондрии не могут нормально усваивать неэтерифицированные жирные кислоты, что необходимо для энергообеспечения при длительных усилиях.

На начальной, обратимой стадии клеточ­ного повреждения, повреждение клеток выражается структур­но в образовании цитоплазматических выпя­чиваний на поверхности клетки. У клеток, обладающих микроворсинками, они могут сглаживаться и исчезать. Нарушаются меж­клеточные контакты.

В дальнейшем, прогрессирующее по­вреждение клеточных мембран приводит к формированию миелиновых фигур, в резуль­тате диссоциации белковых и липидных ком­понентов мембраны, обнажения гидрофоб­ных фосфатидов и захвата воды, расслаива­ющей мембрану.

При необратимом повреждении в плазмолемме наблюдаются разрывы. Последствием глубокого повреждения клеточных мембран является выход составных частей клетки в межклеточную жидкость.