Ftiziatria

тивотуберкулезные диспансеры, больницы, научно*исследовательские институты) осуществляют уточненную диагностику туберкулеза с использованием всех имеющихся диагностических возможностей.

При наличии показаний пациентам проводят индивидуальную туберкулинодиагностику, углубленное бактериологическое и рентгенологическое исследование, иммуноферментное тестирование, а также эндоскопическое исследование с получением биопсийного материала для последующей цитологической и гистологической диагностики. При бактериологическом исследовании используют люминесцентную микроскопию и культуральный метод. Обязательным является исследование чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам. В сложных диагностических случаях прибегают к моле* кулярно*биологическим методам диагностики. При необходимости проводят терапию ex juvantibus.

Верификация диагноза туберкулеза обычно достигается посредством бактериологических или морфологических исследований. Цель бактериологического исследования — идентифицировать возбудителя туберкулеза; цель морфологического — обнаружить в диагностическом материале элементы туберкулезной гранулемы.

Возможности верификации диагноза туберкулеза расширяются при использовании иммунологических и молекулярно* биологических методов исследования. Они позволяют обнаружить в крови отдельные антигены МБТ, образующиеся к ним антитела, а также выявить ДНК возбудителя туберкулеза.

К сожалению, верификация диагноза туберкулеза не всегда осуществима. Нередко в реальных условиях подтверждением туберкулезной этиологии заболевания является положительная клинико*рентгенологическая динамика в процессе противотуберкулезной терапии.

Глава 23

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ

Основная цель лечения больных туберкулезом легких состоит в ликвидации клинических проявлений болезни и стойком заживлении патологических изменений.

На современном этапе у части больных достижение такого результата лечения по разным причинам невозможно, и у них следует стремиться продлить жизнь и улучшить ее качество, по возможности прекратить или уменьшить бактериовыде* ление.

Лечение всех форм туберкулеза легких проводится комплексно. Основным методом комплексного лечения является этиотропная химиотерапия на фоне гигиенодиетиче* ского режима. Вторым по значимости является хирургическое лечение. Наряду с ними применяют коллапсотерапию, различные патогенетические и неспецифические средства, санаторно*курортное лечение.

23.1. Химиотерапия

Для лечения всех форм и локализаций туберкулеза применяют лекарственные средства, которые способны эффективно воздействовать на МБТ. Все эти средства называют противотуберкулезными препаратами, а проводимую терапию — антибактериальной или этиотропной, т. е. воздействующей на возбудителя туберкулеза. Для краткости и удобства широкое распространение получил термин «химиотерапия».

Принципы химиотерапии туберкулеза сложились в начале 50*х годов прошлого века и подвергались совершенствованию в последующие десятилетия параллельно развитию фтизиатрии, фармакологии и прогрессу медицины. Они нашли отражение в разработанных стандартах, которые утверждены нормативными документами и составляют основу химиотерапии туберкулеза.

Для эффективной химиотерапии необходимы возможно быстрое уничтожение возбудителя туберкулеза и предотвращение образования мутантов с лекарственной устойчивостью

косновным противотуберкулезным препаратам. Химиотерапия туберкулеза состоит из двух этапов. Первый

этап — интенсивная фаза лечения. Ее проводят для уничтоже*

421

ния максимально возможного числа МБТ и значительного уменьшения бактериальной популяции. Интенсивная фаза лечения призвана устранить острые проявления болезни, прекратить бактериовыделение и способствовать закрытию полостей распада в пораженном органе. Второй этап — фаза продолжения лечения. Она нужна для закрепления достигнутых результатов. На этом этапе воздействуют на сохранившиеся МБТ и предупреждают их размножение. Двухэтапное лечение способствует последовательной инволюции туберкулезного процесса, стойкому клиническому эффекту и предупреждает реактивацию туберкулеза.

Основные принципы двухэтапной химиотерапии туберкулеза:

1)раннее начало;

2)оптимальная продолжительность и непрерывность;

3)применение комбинации препаратов;

4)комплексность;

5)контроль за лечением.

Эффективность лечения может быть существенно повышена при своевременной диагностике туберкулеза и начале химиотерапии до развития необратимых морфологических изменений в легких и других органах. Стойкое и относительно быстрое излечение больного туберкулезом наиболее реально при раннем начале лечения, лучше сразу после выявления заболевания.

Продолжительность лечения оказывает существенное влияние на его эффективность. Слишком короткий курс или преждевременный отказ от химиотерапии обычно не позволяют достигнуть стойкого клинического эффекта. Следствием являются обострение и дальнейшее прогрессирование туберкулезного процесса. В то же время не оправдано и слишком длительное применение химиопрепаратов. Оно таит опасность побочных реакций с развитием грубых нарушений клеточного метаболизма в организме больного и сопровождается постепенным снижением чувствительности МБТ к лекарствам.

После нескольких недель лечения состояние больного туберкулезом может значительное улучшиться. Такое улучшение нередко является поводом для прекращения приема лекарств из*за сомнений больного в целесообразности продолжения терапии. Во избежание подобных случаев больному туберкулезом необходимо подробно разъяснить особенности заболевания, а в процессе лечения сообщать сведения о динамике болезни. Подобная тактика позволяет больному сохранять уверенность в необходимости достаточно длительной терапии, что помогает ее проведению.

При определении сроков химиотерапии учитывают давность заболевания, сведения о предшествующем лечении, особенности туберкулезного процесса и его динамику, а так*

422

же терапевтические возможности избранного режима лечения. У впервые выявленных больных при своевременной диагностике туберкулеза и незамедлительном начале лечения интенсивная фаза химиотерапии составляет 2—4 мес, фаза продолжения лечения — 4—6 мес (всего 6—10 мес). При позднем выявлении болезни длительность терапии, как правило, должна быть значительно увеличена — нередко до нескольких лет.

Комбинированное применение препаратов с различным механизмом действия является важнейшим правилом химиотерапии туберкулеза. Оно обеспечивает воздействие на разные клеточные структуры внутри* и внеклеточно расположенных МБТ, которые различаются по биологической активности. Возникает суммарный бактериостатический и бактерицидный эффект, который всегда превышает результат лечения одним препаратом. В этих условиях уничтожение МБТ происходит быстрее, а вероятность формирования лекарственной устойчивости снижается. В самом начале лечения такая тактика оправдана еще и потому, что чувствительность возбудителя к противотуберкулезным препаратам у впервые выявленного больного не известна, поскольку для проведения необходимых бактериологических исследований обычно требуется несколько недель. Вместе с тем чем раньше начато лечение, тем оно успешнее. Поэтому к химиотерапии приступают, используя комбинацию препаратов и не ожидая бактериологической оценки чувствительности микобактерий к ним.

На первом этапе лечения одновременно назначают в основном 4 противотуберкулезных препарата. При малой протяженности поражения и отсутствии бактериовыделения иногда ограничиваются 3 препаратами. При позднем выявлении туберкулеза, большой протяженности поражения, множественных деструктивных изменениях, массивном бактериовыделе* нии, а также наличии лекарственной устойчивости МБТ химиотерапия может включать 5 препаратов и более.

Химиотерапия эффективна только при соблюдении правильной дозировки препаратов и их регулярном приеме. Лучший эффект достигается при высокой концентрации препарата в крови и тканях. С этой целью ежедневно суточную дозу каждого препарата, включенного в схему лечения, больной принимает за один раз. Интервалы времени между приемом суточной дозы каждого препарата должны быть, по возможности, минимальными. При этом после достижения пика концентрации препаратов в крови и затем в тканях они почти одновременно действуют на различные звенья метаболизма МБТ.

Одноразовый ежедневный прием суточной дозы лекарств особенно важен в первой фазе лечения. Во второй фазе можно использовать интермиттирующий прием противотуберку*

423

лезных препаратов (2—3 раза в неделю), который уменьшает вероятность побочных реакций и хорошо воспринимается больными.

Пути введения лекарственных препаратов должны по возможности обеспечивать их высокую концентрацию в зоне поражения. Для этого в первой фазе лечения можно использовать парентеральное введение лекарств. Во второй фазе предпочитают прием лекарств внутрь.

В процессе химиотерапии туберкулеза нередко возникают проблемы с возможными побочными эффектами действия лекарств. В таких случаях неизбежны изменения в методике их приема. Для улучшения переносимости лекарств чаще используют дробный ежедневный прием суточной дозы препарата или его интермиттирующее назначение. Можно также увеличить интервал между приемом разных препаратов или изменить пути их введения.

Многообразие форм туберкулеза, особенности динамики туберкулезного процесса, различия в переносимости лекарств разными больными не позволяют во всех случаях применять жесткие стандартные схемы химиотерапии. Лечение каждого больного требует учета особенностей заболевания и личности больного. Для этого врачу необходимо не только знание отдельных противотуберкулезных препаратов и их стандартных комбинаций, но и умение использовать при необходимости разные препараты в соответствии с конкретной медицинской ситуацией.

Успешная химиотерапия туберкулеза часто неосуществима без рационального гигиенодиетического режима и дополнения неспецифическими патогенетическими и симптоматическими лекарственными средствами. В ряде случаев показана коллапсотерапия или необходимо оперативное вмешательство.

Максимальная эффективность этиотропной химиотерапии может быть достигнута в условиях комплексного лечения больного туберкулезом.

Химиотерапию туберкулеза проводят в круглосуточном или дневном стационаре, в амбулаторных или санаторно*курортных условиях. Для последовательного проведения всех диагностических, профилактических мероприятий и контроля за лечением между этими звеньями лечебного процесса необходимы контакт, взаимодействие и преемственность. Лучшим организационным вариантом является непрерывная курация больного одним врачом, который обладает высокой квалификацией во фтизиатрии и имеет возможность прибегать к консультациям смежных специалистов.

Важнейшим условием эффективной химиотерапии является регулярный прием противотуберкулезных препаратов —

424

ежедневный или интермиттирующий. Необоснованные перерывы в лечении недопустимы. Они резко снижают возможность излечения больного туберкулезом и способствуют развитию лекарственной устойчивости МБТ. При перерывах в лечении велика угроза прогрессирования туберкулезного процесса с формированием трудноизлечимых форм заболевания. Чем последовательнее проводится терапия, тем меньше времени она занимает.

В основе неправильного и нерегулярного приема лекарств часто лежит ненормальный образ жизни, связанный с отсутствием постоянного места жительства, вредными привычками, низкой общей культурой, отсутствием у ряда лиц элементарного благоразумия. Важной задачей врача является разъяснение больному и его родственникам необходимости регулярного приема противотуберкулезных препаратов для достижения стойкого положительного результата лечения. Необходимо всеми разъяснительными мерами добиваться понимания больными значения регулярного приема лекарств и моральной ответственности за его нарушение («самоконтролируемая химиотерапия»).

Вместе с тем нужно непосредственно контролировать прием противотуберкулезных препаратов. К сожалению, существующие методы контролируемой химиотерапии — прием лекарств в присутствии медицинского персонала, определение концентрации препарата в крови или в моче — далеко не всегда обеспечивают ее достаточную регулярность. В этой ситуации эффективность лечения неизбежно снижается.

Для эффективной химиотерапии туберкулеза необходимы раннее начало, оптимальная длительность и регулярное применение рациональной комбинации противотуберкулезных препаратов.

23.1.1.Противотуберкулезные химиопрепараты

Вусловиях клиники противотуберкулезные препараты разделяют на две группы. К первой группе относят 5 противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразина* мид, этамбутол и стрептомицин. Их называют основными препаратами, или препаратами первого ряда, и назначают впервые выявленным больным туберкулезом. Вторая группа включает протионамид (этионамид), канамицин, амикацин, капреомицин, циклосерин, рифабутин, ПАСК и фторхиноло* ны — офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин. Препараты второй группы называют препаратами резервного ряда и используют для лечения больных, выделяющих устойчивые к препаратам первого ряда МБТ (табл. 23.1).

425

Таблица 23.1. Противотуберкулезные препараты

Группа			Общепри-		Международное
препа-	Русское название		нятое со-		название препа-
ратов			кращение		рата
Основ-	Изониазид		Н		Izoniazid
ные	Рифампицин		R		Rifampicin
	Пиразинамид		Z		Pyrazinamid
	Этамбутол		Е		Ethambutol
	Стрептомицин		S		Streptomycin
Резерв-	Протионамид (этионамид)		Pt		Prothionamide
ные					(Ethionamide)
	Канамицин		К		Kanamycin
	Амикацин
	Капреомицин
	Циклосерин		Cs		Cycloserine
	Рифабутин
	ПАСК		PAS		Para*aminosal*
	Фторхинолоны (офлоксацин, ле*				icylicacid
	вофлоксацин, моксифлоксацин)
	Основные препараты
Изониазид (Н) — гидразид		изоникотиновой			кислоты —

строго специфичный высокоэффективный противотуберкулезный препарат. Он наиболее активен в отношении МБТ человеческого вида.

Механизм действия изониазида на МБТ основан на подавлении синтеза их ДНК, фосфолипидов и нарушении целостности стенки. Препарат образует соединения с вне* и

внутриклеточными	катионами железа, жизненно	важными
для микобактерий,	и блокирует окислительные	процессы.

В высоких концентрациях изониазид оказывает бактерицидное действие.

При приеме внутрь изониазид быстро всасывается, хорошо проникает в зоны экссудативного и казеозно*некротического воспаления. Метаболизируется изониазид в печени, в основном путем ацетилирования с участием фермента N*ацетил* трансферазы. Скорость ацетилирования зависит от генетических факторов. Соотношение медленных и быстрых ацетиля* торов в большинстве стран Европы составляет 1:1. После начального пика концентрации изониазида, который примерно одинаков у быстрых и медленных ацетиляторов, концентрация препарата в плазме у быстрых ацетиляторов снижается в 2—4 раза быстрее, чем у медленных.

Эффективность действия изониазида при его ежедневном приеме одинакова у быстрых и медленных ацетиляторов. При прерывистом приеме изониазида (2—3 раза в неделю) его эффективность выше у медленных ацетиляторов.

426

Суточная лечебная доза изониазида 5—15 мг/кг. Однократный прием всей суточной дозы препарата эффективнее его дробного введения. Обычно изониазид назначают внутрь, но его можно вводить внутримышечно, внутривенно струйно, внутривенно капельно, внутритрахеально, внутрикавернозно, внутриплеврально, эндолюмбально, внутрибрюшинно.

В целом изониазид относительно малотоксичное лекарственное средство. Побочные реакции чаще наблюдаются со стороны центральной и периферической нервной системы или со стороны печени. При лечении изониазидом нельзя употреблять алкоголь, поскольку их сочетание резко увеличивает токсичность изониазида.

При плохой переносимости изониазида его заменяют другими производными изоникотиновой кислоты — фтивазидом, метазидом, салюзидом. Они менее эффективно воздействуют на МБТ, но реже вызывают побочные реакции.

Противопоказания к лечению изониазидом имеются при тяжелых нарушениях функции печени или почек, психозах, эпилепсии, нарушениях свертываемости крови.

Изониазид повышает концентрацию рифампицина и про* тионамида в крови, замедляет выведение стрептомицина. Одновременное назначение изониазида и других лекарственных средств требует повышенного внимания к состоянию больного. При появлении побочных реакций, связанных с сочетанием изониазида и других лекарств, их одновременное применение следует прекратить.

Первичная устойчивость МБТ к изониазиду встречается относительно редко, но вторичная развивается довольно быстро. Однако между устойчивостью возбудителя туберкулеза к изониазиду и клинической эффективностью лечения больных нет полной зависимости.

В ряде случаев у МБТ возникает перекрестная устойчивость к изониазиду и его гомологам (фтивазиду, метазиду, са* люзиду). Перекрестная устойчивость к другим противотуберкулезным препаратам не установлена.

Рифампицин (R) — антибиотик широкого спектра действия, один из наиболее эффективных противотуберкулезных препаратов. Он оказывает бактерицидный эффект на МБТ, обладает стерилизующими свойствами.

Механизм действия рифампицина основан главным образом на подавлении синтеза РНК путем образования комплекса с ДНК*зависимой РНК*полимеразой. В результате у МБТ нарушается передача генетической информации, и новые микобактерии не образуются.

Рифампицин хорошо всасывается в кишечнике и проникает в ткани и жидкости организма. Максимальная концентрация в крови достигается через 2—3 ч и сохраняется в течение 12 ч и более. Выводится из организма рифампицин в основ*

427

ном с желчью, около 25 % — с мочой. У больных, принимающих рифампицин, слезная жидкость, мокрота, моча и кал приобретают красновато*оранжевый цвет.

Суточная лечебная доза рифампицина 10 мг/кг.

Обычно препарат назначают внутрь ежедневно с однократным приемом всей суточной дозы, но возможны прерывистое назначение 2—3 раза в неделю и при необходимости дробное применение. Рифампицин можно вводить внутривенно ка* пельно: содержащийся во флаконе препарат растворяют в 2,5 мл воды для инъекций и смешивают со 125 мл 5 % раствора глюкозы. Раствор рифампицина вводят также в трахею и каверну.

Тяжелые побочные реакции во время лечения рифампици* ном возникают редко. Наблюдаются желудочно*кишечные расстройства, нарушение функции печени. Обычно они возникают в начале лечения. Кратковременная отмена или уменьшение дозы рифампицина обычно устраняют эти явления. В редких случаях возникают тромбоцитопения, гемолитическая анемия и почечная недостаточность. При их развитии от применения препарата следует отказаться.

Назначение рифампицина противопоказано при тяжелых нарушениях функции печени и беременности. В период лечения рифампицином нельзя употреблять алкоголь.

Рифампицин чаще других противотуберкулезных препаратов взаимодействует с другими лекарственными средствами, так как он индуцирует микросомальный цитохромный комплекс Р*450 в клетках печени. В результате повышается скорость метаболических превращений многих лекарств и в крови снижается уровень антагонистов кальция, барбитуратов, бета*блокаторов, кортикостероидов, нейролептиков, диазепа* ма, некоторых антикоагулянтов и антиаритмических средств (хинидин), производных сульфонилмочевины, теофиллина, дигоксина, циклоспорина А и др. Интервал между приемом рифампицина и других лекарств целесообразно увеличить. Желательно, чтобы он был не менее 6 ч. После отмены рифампицина необходима повторная коррекция дозы этих лекарств.

Первичная устойчивость к рифампицину встречается не слишком часто. Вторичная устойчивость развивается относительно быстро. Перекрестная устойчивость к другим противотуберкулезным препаратам не установлена.

Пиразинамид (Z) — синтетический высокоэффективный и строго специфичный противотуберкулезный препарат. Действие пиразинамида на МБТ в своем роде исключительно, так как оно наиболее выражено в очагах казеозного некроза, имеющих кислую реакцию. Максимальный бактериостатиче* ский эффект пиразинамида установлен именно в кислых средах (рН 5,5). В основе бактериостатического и стерилизующе*

428

го действия пиразинамида на МБТ человеческого вида лежат его превращение в пиразинокарбоновую кислоту и блокада фермента МБТ пиразинамидаз*никотинамидазы.

После приема внутрь пиразинамид быстро всасывается в кровь. Его максимальная концентрация в крови достигается через 1—3 ч после приема. Препарат равномерно распределяется в организме, легко проникает в очаги казеозного некроза. Метаболизируется пиразинамид в печени. Продукты его метаболизма и частично сам пиразинамид в неизмененном виде выделяются с мочой.

Суточную лечебную дозу пиразинамида (25—35 мг/кг) назначают перорально. Однократный прием суточной дозы препарата эффективнее его дробного приема. При лечении пира* зинамидом часто применяют интермиттирующий режим.

Побочные эффекты при соблюдении рекомендуемых доз пиразинамида наблюдаются относительно редко. Возможны боли в суставах, нарушения функции печени, увеличение содержания мочевой кислоты в крови. Как правило, они быстро проходят после кратковременной отмены препарата и симптоматической терапии.

Назначение пиразинамида противопоказано при тяжелых нарушениях функции печени, подагре, беременности. Вероятность появления побочных эффектов возрастает при одновременном употреблении алкоголя.

Пиразинамид несовместим с ацетилсалициловой кислотой, аскорбиновой кислотой, пробенецидом, йодсодержащими рентгеноконтрастными препаратами. Кортикостероидные препараты снижают активность пиразинамида в отношении МБТ.

Первичная устойчивость МБТ к пиразинамиду наблюдается редко, вторичная развивается относительно медленно. Перекрестной устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам не установлено.

Этамбутол (Е) — синтетический противотуберкулезный препарат. Механизм действия этамбутола основан на подавлении синтеза и стабилизации рибонуклеиновой кислоты МБТ. В результате обратимо блокируется синтез клеточной стенки микобактерии. Такой эффект возникает при постоянной и достаточно высокой концентрации препарата в крови. Действует этамбутол в основном бактериостатически, хотя есть отдельные указания на возможность бактерицидного эффекта.

Суточную лечебную дозу этамбутола 25 мг/кг назначают внутрь. Однократный прием суточной дозы препарата эффективнее его дробного введения. Обычно этамбутол назначают ежедневно, иногда прерывисто 2—3 раза в неделю. При пер* оральном приеме всасывается примерно 70 % препарата и максимальный уровень в крови создается через 2—3 ч. Этам*

429