01Sadovnokov_Patofiziologia_Kratky_kurs

филогенеза нервные клетки становятся более чувствительны8 ми к изменениям состава и свойств окружающей их среды. Высокая лабильность нервной системы у молодняка зависит от отсутствия активного внутреннего торможения и высокой проницаемости ГЭБ.

Избирательная проницаемость (селективность) ГЭБ при переходе из крови в спинномозговую жидкость и ЦНС значи8 тельно выше, чем обратно. Изучение защитной функции ГЭБ имеет особое значение для выявления патогенеза и терапии заболеваний ЦНС. Снижение проницаемости барьера способ8 ствует проникновению в центральную нервную систему не только чужеродных веществ, но и продуктов нарушенного ме8 таболизма; в то же время повышение сопротивляемости ГЭБ частично или полностью закрывает путь защитным антителам, гормонам, метаболитам, медиаторам. В клинике предложены различные методы повышения проницаемости ГЭБ (перегре8 вание или переохлаждение организма, воздействие рентгено8 вскими лучами, прививка малярии), либо введение препара8 тов непосредственно в цереброспинальную жидкость.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНИТЕТА

1.Понятие об иммунной системе, классификация иммунопатоло$ гических процессов.

2.В$тип иммунного ответа.

3.Т$тип иммунного ответа.

4.Феномены трансплантационного иммунитета.

5.Виды иммунологической толерантности.

6.Формы и механизмы первичных иммунодефицитов.

7.Механизмы вторичных иммунодефицитов.

Иммунный ответ – это способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки чужеродной генети8 ческой информации. Задачей иммунной системы является сохранение антигенноструктурного гомеостаза организма. Ге8 нетический контроль иммунного ответа опосредован генами иммунореактивности и главным комплексом гистосовмести8 мости. Внутрисистемная регуляция основывается на эффек8 тах лимфо8 и монокинов и гуморальных факторов тимуса, ин8 терферонов и простагландинов, на активности супрессоров и хелперов.

Изменение функционального состояния иммунной систе8 мы (ИС) при повреждении организма и развитие болезни изу8 чает раздел иммунологии и патофизиологии – иммунопато8 логия.

Классификация иммунопатологических процессов:

I. Защитно*приспособительные реакции ИС:

1)В8тип иммунного ответа (ИО);

2)Т8тип иммунного ответа;

3)Иммунологическая толерантность (ИТ).

II. Патологические реакции ИС – феномены аллергии и ауто8 иммуноагрессии.

III. Иммунологическая недостаточность:

1.Первичные (наследственные) иммунодефициты (ИД),

2.Вторичные иммунодефициты или иммунодепрессия.

Механизмы и формы ИО В&типа (гуморальный ИО).

Индуктивная фаза начинается с фагоцитоза антигена – про*

цессинг: поглощение и переваривание антигена с разделением его на отдельные антигенные структуры. Основная часть по8

40

41

глощенного антигена разрушается. Около 10 % его в перерабо8 танной форме появляется на мембране макрофага в виде оди8 наково ориентированных в пространстве повторяющихся ан8 тигенных детерминант – «антигенная обойма». С этой обой8 мой взаимодействует антиген8распознающий рецептор Т8хел8 перов, причем происходит кеппинг Т8рецепторов (образование «шапочки» из рецепторов на мембране лимфоцитов при кон8 такте с антигенной обоймой на мембране макрофагов). Это вза8 имодействие является специфическим активирующим сигна8 лом. Помимо этого макрофаги начинают секретировать ИЛ81 (интерлейкин81). Под влиянием этих двух сигналов Т8хелпе8 ры активируются, пролиферируют и дифференцируются в продуценты ИЛ82. ИЛ82 служит неспецифическим активирую8 щим сигналом для Т8В8хелперов, специфический сигнал тот же самый. Т8В8хелперы необходимы как источники ИЛ84, ИЛ85 и антиген8специфических хелперных факторов.

Следующая фаза (продуктивная) – активация и пролифера8 ция покоящихся В8лимфоцитов с рецепторами к данному ан8 тигену. Активация вызывается кэппингом мембранных имму8 ноглобулинов и поддерживается ИЛ81 ИЛ82 и ИЛ84. Образуют8 ся предшественники плазматических клеток – продуцентов IgM, а в части этих клеток происходит переключение синтеза с IgM на IgG. Одновременно образуются В8клетки памяти. Под действием ИЛ82, Ил85 и ИЛ86 промежуточные формы В8лим8 фоцитов превращаются (пролиферируют и дифференцируют8 ся) в плазматические клетки, секретирующие IgM или IgG.

Эффекторная фаза гуморального иммунного ответа заклю8 чается в накоплении достаточного количества IgM, IgG, IgA или IgE, их транспортировке к месту локализации антигена. При встрече антигена и антитела происходит специфическое взаимодействие активного центра иммуноглобулиновой мо8 лекулы и антигенной детерминанты, в результате которой все8 гда образуется иммунный комплекс. Последствия образования иммунного комплекса могут быть различны, поэтому разли8 чают следующие эффекторные функции антител:

1) нейтрализация (токсинов, вирусов); 2) опсонизация;

3)агглютинация и преципитация (бактерий, растворимых антигенов);

4)комплемент8зависимый лизис клеток8мишеней;

5)антителозависимая клеточная цитотоксичность;

6)дегрануляция вспомогательных клеток8эффекторов;

7)регуляция силы и продолжительности иммунного ответа по типу обратной связи: IgM через Fc (constant fragment) IgM усиливают клональную экспансию Т8В8хелперов. IgG через Fc IgG усиливают клональную экспансию Т8супрессоров.

Виды гуморального иммунного ответа: он может быть пер* вичным и вторичным. Для первичного ИО характерна более продолжительная индуктивная фаза (3–5 дней), первоначаль8 ное накопление IgM, со сменой на IgG, a затем IgA, ограни8 ченная продолжительность пиковой продукции IgM. При вто8 ричном иммунном ответе индуктивная фаза укорочена благо8 даря наличию долгоживущих клеток памяти, сразу преобла8 дает накопление IgG, пик продукции антител выше, затуха8 ние иммунного ответа происходит значительно позднее.

Формы гуморального иммунного ответа:

1)продукция IgM и IgG; 2) продукция IgE; 3) продукция IgA. Значение гуморального иммунного ответа в том, что создается:

1)иммунитет при острых бактериальных инфекциях;

2)иммунитет против растворимых и свободно перемещаю8 щихся корпускулярных антигенов.

В меньшей степени: 3) противовирусный иммунитет;

4)противоопухолевый; 5) трансплантационный иммунитет. Механизмы и формы ИО Т8типа (клеточно8опосредованный

И.О. – КОИО).

Существуют 2 основные формы клеточно8опосредованного иммунного ответа:

1. Индуцированная Т8клеточная цитотоксичность (ИКЦ) – опосредуется цитотоксическими Т8лимфоцитами (ЦТЛ) – Т8 киллерами, которые уже «обучены» в процессе внутриутроб8 ного развития и могут взаимодействовать с измененными клет8 ками без получения специфического сигнала от иммуно8 компетентных клеток.

2. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ) –

опосредуется Т8эффекторами ГЗТ.

Механизмы индуцированной клеточной цитотоксичности.

Виндуктивную фазу первоначально происходит клональная экспансия Т8индукторов ЦТЛ данной специфичности. Мак8

рофаги презентуют им антиген и выделяют ИЛ81. Т8индукто8 ры необходимы, как источник ИЛ82 и ИЛ86. Под влиянием этих интерлейкинов, а также специфического взаимодействия с

42

43

антигеном на поверхности макрофага, генетически изменен8 ной собственной или генетически чужеродной клетки пред8 шественники ЦТЛ активируются, пролиферируют и превра8 щаются в клетки памяти или дифференцируются в эффекто8 ры ЦТЛ. В продуктивную фазу ИО наблюдается концентра8 ция ЦТЛ, их перемещение в зону локализации антигена.

Значение клеточно*опосредованного иммунного ответа.

1) противовирусный иммунитет; 2) противогрибковый;

3)при хронических бактериальных инфекциях;

4)противоопухолевый; 5) трансплантационный.

Феномены трансплантационного иммунитета:

1)РХПТ (реакция хозяин против трансплантата или реак8

ция отторжения трансплантата); 2) РТПХ (реакция трансплантат против хозяина).

Развитие этих реакций связано с различиями в специфич8 ности клеточных трансплантационных антигенов (сильных и слабых) между донором и реципиентом.

Механизм РХПТ: антигены клеток трансплантата (алло 8, ксе8 но8) вызывают выработку антител в региональных лимфатичес8 ких узлах и в инфильтрате, кроме того, происходит мобилиза8 ция Т8эффекторов ГЗТ и ЦТЛ. Вокруг пересаженной ткани формируется инфильтрат из Т8лимфоцитов, макрофагов и плаз8 матических клеток. Некроз трансплантата наступает вследствие прямого цитотоксического эффекта ЦТЛ, макрофагов, анти8 тел и местного расстройства кровообращения.

Механизм РТПХ: при аллотрансплантации суспензии кле8 ток селезенки, костного мозга, лимфоузлов реципиенту с не8 полноценной иммунной системой лимфоциты, прежде всего ЦТЛ, иммунокомпетентного донора повреждают клетки ор8 ганов и тканей хозяина (т.е. имеет место Т8тип ИО). У моло8 дых или новорожденных животных в результате агрессии чу8 жих лимфоцитов развивается болезнь малорослости (синони8 мы – «гомологическая болезнь», болезнь РАНТ).

Иммунологическая толерантность (ИТ) – отсутствие ИО на определенный антиген, т.е. специфическая ареактивность ИС, не связанная с ее повреждением (иммунодепрессией), при со8 хранении способности развивать ИО на другие антигены. Бла8 годаря феномену иммунологической толерантности не про8 исходит специфическая элиминация антигена.

ВИДЫ иммунологической толерантности:

I.Врожденная или естественная ИТ – развивается при кон8 такте с антигеном в эмбриональном или неонатальном перио8 де развития особи.

II.Приобретенная ИТ:

а) иммунологическая толерантность «низкой дозы», б) иммунологическая толерантность «высокой дозы».

Механизмы иммунологической толерантности: Естественная иммунологическая толерантность обусловле8

на селекцией клонов, активацией Т8супрессоров аутореактив8 ных клонов лимфоцитов в период внутриутробного развития.

Приобретенная иммунологическая толерантность «низкой дозы» опосредована активацией антиген8специфических Т8 супрессоров, блокирующих ИО.

Иммунологическая толерантность «высокой дозы» отчасти опосредована активацией Т8супрессоров, реагирующих на суп8 раоптимальные дозы антигена, кроме того, действует механизм «иммунологического паралича».

Формы и механизмы первичных иммунодефицитов.

Первичное повреждение локализовано в иммунной системе

иобусловлено аномальным генотипом (унаследованным). Ран8 ними симптомами при первичных ИД являются поражения кожных и слизистых оболочек в виде пятен цвета «кофе с мо8 локом», депигментации, экземы, нейродерматита, ангио8не8 вротического отека.

I.Комбинированная иммунологическая наследственная не8 достаточность возникает в следствие:

а) ретикулярной дисгенезии дефекта системы костномозго8 вого кроветворения, в результате которого не образуются клет8 ки8предшественницы миело – и лимфопоэза;

б) агаммаглобулинемии швейцарского типа.

II.Т*клеточный иммунодефицит подразделяется:

а) на синдром Ди Джорджи, который характеризуется ги8 поплазией тимуса, в результате чего нарушается дальнейшая дифференцировка претимических Т8предшественников;

б) синдром Незелоф характеризуется гипоплазией тимуса из8 за нарушения процесса миграции Т8предшественников в ти8 мус;

в) наследственная недостаточность фермента пурин8нукле8 озид8фосфорилазы, из8за чего страдают процессы дифферен8 цировки Т8клеток в тимусе;

44

45

г) синдром Луи8Бар (атаксия8телеангиоэктазия) – наруше8 на посттимическая дифференцировка Т8клеток, что сочета8 ется с недостаточностью IgE и IgA.

III. В*клеточный иммунодефицит возникает в следствие:

а) агаммаглобулинемии (Брутона), обусловленной наруше8 нием дифференцировки клеток8предшественниц лимфопоэ8 за в клетки предшественницы В8лимфопоэза;

б) гипоиммуноглобулинемии с макроглобулинемией – нет IgG и IgA;

в) селективного дефицита IgA.

IV. Дефицит клеток миелоидного ряда приводит:

а) к хроническому гранулематозу (наследственный дефект ферментов гексозомонофосфатного цикла ведет к снижению микробоцидного потенциала нейтрофилов, и они фагоцити8 руют, но не убивают микроорганизмы);

б) к синдрому Вискотта8Олдрича (нарушена способность макрофагов презентировать антиген);

в) к синдрому Чедиака8Хигаси (нарушена структура и функ8 циональная активность лизосом);

г) к наследственной недостаточности миелопероксидазы; д) к синдрому «ленивых лейкоцитов» – нарушена реакция

нейтрофилов на хемотаксические стимулы.

V. Дефицит системы комплемента проявляется:

а) дефицитом ингибиторов и инактиваторов, стабилизиру8 ющих систему, что приводит к перерасходу компонентов ком8 племента;

б) дефицитом начальных факторов, что отменяет активацию комплемента в целом;

в) дефицитом терминальных компонентов С5–С9 (наруша8 ется образование МАК – мембрано8атакующего комплекса).

Основные механизмы вторичных иммунодефицитов.

Повреждение системы имеет вторичный характер и может быть обусловлено инфекциями иммунной системы, лимфо8 пролиферативными заболеваниями, истощением ИС. Причи8 ны этого:

1)дефицит белка, нарушения нервной, гормональной и внут8 риклеточной регуляции;

2)химическая, лекарственная и токсическая иммунодепрес8

сия;

3)лучевая иммунодепрессия;

4)иммунодепрессия гормонами и биологически активны8 ми веществами, гипоксия, гипогликемия;

5)иммунодепрессия в процессе старения;

6)истощение звеньев ИС в следствие иммунопатологичес8 ких реакций;

7)истинная блокада РЭС;

8)лимфопролиферативные заболевания;

9)инфекционная иммунодепрессия;

10)иммунодефицит по типу РГЗТ;

11)хирургическая иммунодепрессия.

Основные проявления ИД:

1)рецидивирующие инфекции, вызванные различными ин8 фекционными агентами в зависимости от вида ИД. При нару8 шении В8звена – рецидивирующие бактериальные инфекции (сепсис, пневмония), при недостаточности Т8звена – вирус8 ные и грибковые инфекции;

2)опухолевый рост, лимфопролиферативные заболевания;

3)склонность к аутоиммуноагрессии и аллергии;

1) нарушение гемопоэза;

5) патология желудочно8кишечного тракта – расстройства переваривания. При первичных ИД часто встречаются врож8 денные уродства, патология опорно8двигательного аппарата и нервной системы.

При вторичных ИД нередко также страдает пролиферация и дифференцировка клеток, может сокращаться численность клеток8эффекторов или возникать их функциональная не8 полноценность, избыток одних гуморальных факторов регу8 ляции и недостаток других факторов, патологическая акти8 вация Т8супрессоров и избирательное подавление хелперно8 го потенциала.

Принципы патонегетической терапии ИД:

1.Заместительная терапия – восполнение дефектного звена.

2.Предупреждение инфекционных осложнений (антибио8 тики, безмикробная среда).

3.Коррекция нарушений обмена веществ (белки, витами8 ны, микроэлементы).

4.Иммуностимуляторы: Т8активин, В8активин и др.

46

47

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АЛЛЕРГИИ (часть 1)

1.Понятие об аллергии.

2.Понятие об аллергенах.

3.Стадии аллергических реакций немедленного типа.

4.Реагиновый тип иммунного повреждения.

5.Цитотоксический тип иммунного повреждения.

Аллергия (allos – иной, ergon – действие) иное действие по сравнению с иммунными реакциями. Аллергия – состояние

повышенной и качественно извращенной реакции к веществам с антигенными свойствами и даже без них (гаптен присоединя8 ется к белкам организма, и образуются полноценные антиге8 ны – АГ).

Аллергия отличается от иммунитета тем, что сам по себе аллерген не вызывает повреждения, но при аллергии повреж8 дение клеток и тканей вызывает комплекс аллерген8аллерги8 ческое антитело (АГ + AT).

Классификация аллергенов: экзоаллергены и эндоаллергены.

Экзоаллергены:

1)инфекционные: а) бактериальные, б) вирусы, в) грибки;

2)пыльца цветущих растений, пух тополя, одуванчик, амб8 розия, хлопок;

3)поверхностные (или эпиаллергены);

4)бытовые – домашняя и библиотечная пыль, как продукт жизнедеятельности домашнего клеща, специфичны для кон8 кретной квартиры;

5)пищевые продукты (особенно у детей: коровье молоко, куриные яйца, шоколад, цитрусовые, земляника, рыбы, кра8 бы, злаковые);

6)лекарственные препараты – особенно лечебные сыворотки;

7)продукты химического синтеза.

Эндоаллергены:

а) естественные (первичные): хрусталик и сетчатка глаза, ткани нервной системы, щитовидной железы, мужских поло8 вых желез;

б) приобретенные (вторичные), индуцированные из соб8 ственных тканей под влиянием внешних воздействии:

Общий патогенез аллергических реакции. Выделяют 3 стадии:

1.иммунологическую (образование AT).

2.патохимическую (выделение субстратов БАВ).

3.патофизиологическую (клинические проявления). Иммунологическая стадия – при попадании аллергена выра8

батываются и накапливаются аллергические AT в течение 2–3 недель – активная сенсибилизация. И может быть пассивная сенсибилизация (при введении готовых AT с сывороткой нуж8 но не менее двух часов для фиксации AT на ткани), сохраняет8 ся 2–4 недели. Аллергия строго специфична.

Все AT появляются неодновременно: сначала вырабатыва8 ются IgL – «реагины» – основные аллергические AT. IgE име8 ют большое сродство к коже и тканям. Блокирующие AT – IgG – появляются в период выздоровления, легко соединяются с АГ в крови и блокируют его контакт с реагинами – выполняют защитную роль. По титру гемагглютининов IgG судят о титре реагинов, т.к. между ними имеется определенная зависимость.

Реагиновый тип повреждения тканей (I тип иммунного повреж* дения). Иммунологическая стадия: реагины своим концом Fc (constant fragment) фиксируются на соответствующих рецеп8

48

49

торах тучных клеток и базофилов, нервных рецепторах сосу8 дов, гладких мышцах бронхов, кишечника и форменных эле8 ментах крови. Другой конец молекулы Fаб (antigen8binging fragment) выполняет антительную функцию, связываясь с АГ, причем 1 молекула IgE может связать 2 молекулы АГ. IgE син8 тезируются в лимфатической ткани слизистых оболочек и лим8 фоузлов (пейеровы бляшки, мезентериальные и бронхи8 альные) и поэтому при реагиновом типе повреждения ШО8 КОВЫМИ ОРГАНАМИ являются органы дыхания, кишечник, конъюктива. Клинически проявляется в виде бронхиальной астмы, поллинозов, крапивницы, пищевой и лекарственной аллергии, гельминтозов. Если в организм поступает тот же ан8 тиген, или он все еще находится после первичного попадания, то происходит связывание его с IgE – антителами как цирку8 лирующими, так и фиксированными на тучных клетках и ба8 зофилах. Происходит активация клетки и переход процесса в патохимическую стадию. Активация тучных и базофильных клеток (дегрануляция) приводит к высвобождению различных медиаторов.

Медиаторы аллергии немедленного типа.

1. Гистамин. 2. Серотонин. 3. Медленно реагирующая суб8 станция (медленно действующее вещество – МДВ8А). 4. Гепа8 рин. 5. Тромбоцитактивирующие факторы. 6. Анафилотоксин. 7. Простагландины. 8. Эозинофильный хемотаксический фак8 тор анафилаксии и высокомолекулярный нейтрофильный хе8 мотаксический фактор. 9. Брадикинин.

Патофизиологическая стадия.

Установлено, что в основе действия медиаторов имеется приспособительное, защитное значение. Под влиянием меди8 аторов повышается диаметр и проницаемость мелких сосудов, усиливается хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов, что приводит к развитию различных воспалительных реакций. Увеличение проницаемости сосудов способствует выходу в ткани иммуноглобулинов, комплемента, обеспечивающих

инактивацию и элиминацию аллергена. Образующиеся медиато8 ры стимулируют выделение энзимов, супероксидного радика8 ла, МДВ и других биологически активных веществ, что играет большую роль в противогельминтозной защите. Но медиато8 ры одновременно оказывают и повреждающее действие: по8 вышение проницаемости микроциркуляторного русла ведет к

выходу жидкости из сосудов с развитием отека и серозного вос8 паления с повышением содержания эозинофилов, падения артериального давления и повышения свертывания крови. Развивается бронхоспазм и спазм гладких мышц кишечника, повышение секреции желез. Все эти эффекты клинически проявляются в виде приступа бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы, отека, кожного зуда, диареи.

Таким образом, с момента соединения АГ с AT заканчивает8 ся 18я стадия. Повреждение клеток и выброс медиаторов – это 28я стадия, а эффекты действия медиаторов – 38я стадия.

Анафилактический шок протекает в целом стандартно: корот8 кая эректильная стадия, и через несколько секунд – торпид8 ная:

–у морской свинки – преимущественно спазм бронхов (ас8 тматический тип шока);

–у собак – спазм сфинктеров печеночных вен, застой крови

впечени и кишечнике – коллапс;

–у кролика – преимущественно спазм легочных артерий и застой крови в правой половине сердца;

–у человека наблюдаются все компоненты: падение А/Д из8 за перераспределения крови и нарушения венозного возврата, приступы удушья, непроизвольное мочеиспускание и дефе8 кация, кожные проявления, крапивница, отеки, зуд.

Атопия (отсутствие места контакта) – в естественных усло8 виях встречается только у человека и имеет ярко выраженную

наследственную предрасположенность. Здесь не нужен предва8 рительный контакт с АГ, готовность к аллергии уже сформи8 рована: бронхиальная астма, поллинозы, крапивница, отек Квинке, мигрень. Патогенез этих заболеваний сходен. Особен8 ности клиники зависят от преимущественного вовлечения органа – мишени (шок – органа), что определяется преиму8 щественным развитием гладкой мускулатуры и фиксации AT на ткани.

Бронхиальная астма – приступ удушья с затруднением вы8 доха – спазм бронхов, отек слизистой, обильное выделение слизи и закупорка бронхов.

Поллинозы: аллергический ринит и конъюнктивит – отек слизистой, слезотечение, нередко зуд на пыльцу растений.

Кожные проявления: отек Квинке на косметику и пищевые аллергены (поражаются глубокие слои кожи лица) и крапив8

50

51

ница (при поражении поверхностных слоев кожи – на кремы, мази, порошки).

Мигрень: периодическая сильная односторонняя головная боль – аллергический отек одной половины мозга на пищевые продукты, реже – лекарства.

II тип иммунного повреждения (цитотоксический) – образо8 вавшиеся в иммунологическую стадию к АГ клеткам AT присое8 диняются к клеткам и вызывают их повреждение или даже ли8 зис, поскольку клетки организма приобретают аутоаллерген8 ные свойства под действием различных причин (например, химических веществ, чаще лекарств) за счет:

1)конформационных изменений АГ клетки;

2)повреждения мембраны и появления новых АГ;

3)образования комплексных аллергенов с мембраной, в ко8 торых химическое вещество играет роль гаптена. Аналогично действуют на клетку лизосомальные ферменты фагоцитирую8 щих клеток, бактериальные энзимы и вирусы. Образующиеся AT относятся к классам IgG или IgM. Они соединяются своим Fab концом с соответствующими АГ клеток. Повреждение мо8 жет быть вызвано 3 путями:

1)за счет активации комплемента – комплементопосредо8 ванная цитотоксичность, при этом образуются активные фраг8 менты, которые повреждают клеточную мембрану;

2)за счет активации фагоцитоза клеток, покрытых опсони8 нами – антителами G4;

3)через активацию антителозависимой цитотоксичности. После соединения с клеткой происходят конформационные изменения в области Fc конца антитела, к которому присое8 диняются К8клетки (киллеры, Т8лимфоциты и нулевые клет8

ки).

В патохимическую стадию активируется система комплемен8 та (система сывороточных белков). Лизис клеток8мишеней развивается при совместном действии компонентов от С5б до C9 кининов. В процессе участвуют супероксидный анион8ра8 дикал и лизосомальные ферменты нейтрофилов.

Патофизиологическая стадия. В клинике цитотоксический тип реакции может быть одним из проявлений лекарственной аллергии в виде лейкоцитопении, тромбоцитопении, гемоли8 тической анемии, при аллергических гемотрансфузионных реакциях, при гемолитической болезни новорожденных в свя8

зи с образованием у резус8отрицательной матери резус8поло8 жительных IgG к эритроцитам плода. С длительным стимули8 рующим действием естественно образовавшихся аутоантител к щитовидной железе связывают некоторые формы тиреоток8 сикоза.

52

53

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АЛЛЕРГИИ (часть 2)

1.Иммунокомплексный тип повреждения.

2.Аллергические реакции замедленного типа.

Повреждение иммунными комплексами (АГ + AT) – Ш тип им* мунного повреждения (синонимы – иммунокомплексный, тип Артюса). На АГ, имеющий растворимую форму, в организме образуются антитела IgG и IgM классов (преципитирующие, способные in vitro образовывать преципитат при соединении с АГ). В организме в норме постоянно происходят иммунные реакции с образованием комплекса АГ + AT, т.к. в организм постоянно попадают какие8то АГ извне или образуются эндо8 генно, но эти реакции являются выражением защитной или гомеостатической функции иммунитета и не сопровождают8 ся повреждением. Однако при определенных условиях комп8 лекс АГ + AT может вызвать повреждение и развитие заболе8 вания через активацию комплемента, освобождение лизосо8 мальных ферментов, генерацию супероксидного радикала и активацию калликреинкининовой системы. В образовании иммунных комплексов участвует множество экзо – и эндоген8 ных антигенов и аллергенов: антибиотики, сульфаниламиды, антитоксические сыворотки, гомологичные гамма8глобулины, пищевые продукты, ингаляционные аллергены, бактерии и вирусы. Образование иммунного комплекса зависит от места поступления или образования АГ. Повреждающее действие оказывают обычно комплексы, образованные в небольшом избытке антигена с молекулярной массой 900000 – 1 000 000 дальтон.

Патохимическая стадия. Под влиянием комплекса и в про8 цессе его удаления образуется ряд медиаторов для фагоцитоза

ипереваривания комплекса: это комплемент, лизосомальные ферменты (кислая фосфатаза, рибонуклеаза, катепсины, кол8 лагеназа, эластаза); кинины, вызывающие спазм гладких мышц

ибронхов, расширение сосудов, хемотаксис лейкоцитов, бо8 левой эффект, повышение проницаемости микроциркулятор8 ного русла. Так же может происходить активация фактора Ха8 гемана (ХП) и/или плазминовой системы и выделение гиста8

мина, серотонина, тромбоцитактивирующего фактора, вызы8 вающего агрегацию тромбоцитов на эндотелии и выделение из тромбоцитов гистамина и серотонина.

Патофизиологическая стадия: циркулирующие иммунные комплексы откладываются прежде всего в сосудах клубочков почек и вызывают различные виды гломерулонефритов, в лег8 ких – альвеолиты, в коже – дерматиты. В выраженных случа8 ях воспаление может принимать альтеративный характер с не8 крозом тканей, частичным или полным тромбозом, геморра8 гиями. Вначале в очаге преобладают нейтрофилы, активно фа8 гоцитирующие иммунные комплексы, выделяя при этом ли8 зосомальные ферменты и факторы повышения проницаемос8 ти и хемотаксиса для макрофагов. Макрофаги накапливаются в очаге воспаления и фагоцитируют разрушенные клетки, очи8 щая участок поражения. Воспаление завершается пролифера8 цией клеточных элементов.

Третий тип иммунного повреждения является ведущим в раз8 витии сывороточной болезни, экзогенных аллергических аль8 веолитов, некоторых случаев лекарственной и пищевой аллер8 гии, ряда аутоиммунных заболеваний (красная волчанка, рев8 матоидный артрит).

Характеристика РГЗТ – Т&тип аллергического ответа (ауто8 иммунные заболевания, реакции туберкулинового типа и кон8 тактный дерматит). Стадии те же. В иммунологическую стадию за 10–12 дней накапливается клон сенсибилизированных Т8 лимфоцитов, в клеточную мембрану которых встроены струк8 туры, выполняющие роль AT, способных соединяться с соот8 ветствующим аллергеном. Лимфоцитам не нужно фиксиро8 ваться, они и есть хранилище медиаторов аллергии. При по8 вторной аппликации аллергена Т8лимфоциты диффундиру8 ют из кровотока к месту аппликации и соединяются с аллерге8 ном. Под действием комплекса иммуно8аллерго8рецептор+ аллерген лимфоциты раздражаются (патохимическая стадия)

ивыбрасывают медиаторы ГЗТ:

1)фактор кожной реактивности; 2) фактор бласттрансфор8 мации лимфоцитов; 3) фактор переноса; 4) фактор хемотакси8 са; 5) фактор торможения миграции макрофагов (MIF); 6) лим8 фотоксин; 7) интерферон; 8) фактор, стимулирующий образо8 вание макрофагами эндогенных пирогенов; 9) митогенные факторы.

54

55

Клинически 3*я стадия – это очаг аллергического экссудатив8 ного воспаления плотной консистенции. Ведущее место сре8 ди РГЗТ занимают аутоиммунные заболевания.

В патогенез аутоиммунных заболеваний на эндоаллергены выделяют три возможных варианта:

1)образование аутоантител на первичные аллергены, посту8 пающие в кровь при повреждении соответствующего органа (т.к. внутриутробно при формирования иммунной системы они не контактировали с лимфоцитами, были изолированы гисто8гематическими барьерами или развились после рожде8 ния), или антигенные детерминанты видоизменились под вли8 янием различных факторов (в том числе лекарственных пре8 паратов);

2)выработка сенсибилизированных лимфоцитов против чужеродной флоры, имеющей общие специфические АГ де8 терминанты с тканями человека (стрептококк группы А и ткань сердца и почек, кишечная палочка и ткань толстого кишечни8 ка, гликопротеиды тимофеевки и другие;

3)снятие тормозного влияния Т8супрессоров – расторма8 живание супрессированных клонов против собственных тка8 ней, компонентов ядра клеток, вызывает генерализованное воспаление соединительной ткани – коллагенозы.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ВОСПАЛЕНИЯ

1.Понятие о воспалении, причины воспаления, его стадии.

2.Первичное и вторичное повреждение.

3.Нарушения обмена веществ при воспалении, медиаторы воспале$

ния.

4.Стадии сосудистой реакции при воспалении.

5.Экссудат, его виды и функции.

6.Эмиграция лейкоцитов в очаге воспаления.

7.Функции лейкоцитов в очаге воспаления.

8.Острое и хроническое воспаление.

9.Биологическая сущность воспаления.

Воспаление – это сложная местная защитно8приспособи8 тельная реакция соединительной ткани, сосудов и нервной си8 стемы целостного организма, выработанная в процессе эво8 люции у высокоорганизованных существ в ответ на поврежде8 ние, направленная на изоляцию и удаление повреждающего агента, и ликвидацию последствий повреждения. Это типо8 вой патологический процесс с изменением обмена веществ и кровообращения, фагоцитозом и пролиферацией. В основе любого воспаления лежит: 1) повреждение и 2) защитные ре8 акции. Способность противостоять повреждению, способ8 ность к заживлению ран, к восстановлению, по крайней мере, некоторых утраченных тканей – важнейшее свойство живых организмов. И эти свойства определяются тем, что здоровый организм немедленно отвечает на повреждение рядом общих

иместных реакций. Общие реакции обусловлены более или менее выраженными изменениями функционального состоя8 ния нервной, эндокринной и иммунной систем организма. Они сопровождаются изменениями реактивности всего организма в целом. Местные реакции, возникающие в зоне повреждения

ив непосредственной близости от нее, характеризуют процесс, называемый воспалением.

Биологический смысл воспаления в том, чтобы ограничить, за8 держать, остановить развитие повреждения и далее, если это удастся, расчистить зону повреждения от продуктов распада и разрушенных тканей, подготовив этим самым почву для соб8 ственно восстановительных процессов.

56

57

В 18 веке Цельс описал 4 основных клинических признака воспаления: краснота (rubor), припухлость (tumor), боль (dolor) и повышение температуры (calor). Гален добавил пятый при8 знак – нарушение функции (funktio leza).

Причины воспаления: а) физические факторы, б) химические факторы, в) биологические факторы, г) расстройства крово8 обращения, д) опухолевый рост, е) иммунные реакции.

Различают 4 стадии воспаления: alteratio – повреждение, exudatio – экссудация, emigratio – эмиграция, proliferatio – про8 лиферация.

Альтерация – это главное звено, по сути – пусковой меха8 низм. Альтерация может быть первичная или вторичная. Пер* вичная альтерация развивается сразу после воздействия повреж8 дающего фактора и формируется на уровне функционального элемента органа. Первичная альтерация проявляется специ* фическими изменениями, а также неспецифическими, которые раз8 виваются стереотипно, независимо от свойств и особенностей действия патогенного фактора. Эти изменения связаны: 1) с повреждением мембранных структур; 2) с повреждением мем8 браны митохондрий; 3) с повреждением лизосом.

Нарушения структуры мембраны клеток ведет к нарушению клеточных насосов. Отсюда теряется способность клетки адек8 ватно реагировать изменением собственного метаболизма на изменения гомеостаза окружающей среды. Изменяются фер8 ментативные системы и митохондрии. В клетке накапливают8 ся недоокисленные продукты обмена: пировиноградная, мо8 лочная и янтарная кислоты. Первоначально эти изменения являются обратимыми и могут исчезнуть, если этиологичес8 кий фактор прекратил свое действие. Клетка полностью вос8 станавливает свои функции. Если же повреждение продолжа8 ется, и в процесс вовлекаются лизосомы, то изменения носят необратимый характер. Поэтому лизосомы называют «стар$ товыми площадками воспаления» и именно с них начинается формирование вторичной альтерации.

Вторичная альтерация обусловлена повреждающим действи8 ем лизосомальных ферментов. Усиливаются процессы глико8 лиза, липолиза и протеолиза. В результате распада белков в тканях увеличивается количество полипептидов и аминокис8 лот; при распаде жиров возрастают жирные кислоты; нару8 шения углеводного обмена ведет к накоплению молочной кис8

лоты. Все это вызывает физико8химические нарушения в тка8 нях, и развиваются гиперосмия с повышением концентрации ионов К+, Na+, Ca++, Сl8 ; гиперонкия – повышение количе8 ства белковых молекул из8за распада крупных на более мел8 кие; Н+гипериония в связи с диссоциацией большого количе8 ства кислот с высвобождением ионов водорода. Развивается метаболический ацидоз в связи с повышением кислых продук8 тов обмена. В процесс вовлекаются все компоненты ткани, и альтерация носит необратимый характер, итогом которого будет аутолиз клеток. При воспалении образуются вещества, которые могут не только усиливать, но и ослаблять альтера8 цию, оказывая влияние на различные компоненты воспале8 ния, т.е. регулируя микроциркуляцию, экссудацию, эмигра8 цию лейкоцитов и пролиферацию клеток соединительной ткани. Эти биологически активные вещества называются ме$ диаторы или модуляторы воспаления.

Медиаторы воспаления различаются: – по времени их актив$ ности на:

Ранние и поздние;

–по точке приложения: влияющие на сосуды или на клетки;

–по происхождению: на гуморальные (плазменные) и кле8 точные.

Источниками медиаторов воспаления могут быть белки кро8 ви и межклеточной жидкости, все клетки крови, нервные клет8 ки, клетки и неклеточные элементы соединительной ткани.

Различают преформированные и вновь образующиеся медиато$ ры. Преформированные медиаторы синтезируются постоян8 но без всякого повреждения, накапливаются в специальных хранилищах и высвобождаются немедленно после поврежде8 ния (например, гистамин). Синтез других медиаторов начи8 нается после повреждения, как ответная мера. Такие медиа8 торы называются вновь образующимися (например, простаг8 ландины).

Повреждение ткани сопровождается активацией специаль8 ных протеолитических систем крови, что ведет к появлению в очаге воспаления различных пептидов, выполняющих роль медиаторов воспаления. Вазоактивные кинины образуются активированным фактором Хагемана, который так же превра8 щает циркулирующий в крови неактивный плазминоген в ак8 тивный фермент плазмин. Плазмин расщепляет фибрин (сво8

58

59