01Sadovnokov_Patofiziologia_Kratky_kurs

Кроме того по крайней мере под влиянием некоторых мик8 роорганизмов (хламидии) в организме вырабатываются типос8 пецифические антиген активные белки с молекулярной мас8 сой 18 кДа, которые связываются с плазмолемой клетки8хозяи8 на, и с молекулярной массой 31 кДа, обладающие фосфодиэс8 теразной активностью и обусловливающие увеличение текуче8 сти плазмолемы, способствуя попаданию возбудителя в клетку.

Гибель клеток – повреждение клеточных элементов может наступить в том случае, если микроб, обладая той или иной ферментативной или повреждающей деятельностью, находит соответствующий субстрат в них, или клетки не в состоянии компенсировать субстраты, повреждаемые микробами. Оно также зависит от того, что образующиеся ядовитые продукты недостаточно быстро нейтрализуются веществами, вырабаты8 ваемыми организмом, или когда они совсем не выраба8 тываются.

Возбудитель инфекции может вызывать повреждения: а) действием экзотоксинов и других экскретируемых веществ; б) действием эндотоксинов и других компонентов распада мик8 робов; в) действием ферментов; г) разрушением клеток орга8 низма хозяина вследствие размножения в них.

Действие экзотоксинов. Экзотоксины микроорганизмов имеют различные точки приложения и спектр действия, по8 ражая все органы и ткани, либо избирательно одну систему или ее звено.

В качестве примера экзотоксина повреждающего все клетки организма можно привести дифтерийный токсин. Молекула его состоит из двух фрагментов, один из которых (А) стабилен и обладает токсичностью за счет своей ферментативной ак8 тивности, а второй (В) лабилен и имеет протективную функ8 цию. Активация дифтерийного токсина происходит после про8 никновения в ткани организма.

После диффузии в ткани на поверхности клеток под влия8 нием протеаз дифтерийный токсин расщепляется на фрагмен8 ты А и В. Затем с помощью клеточной пептидазы фрагмент А проводится в клетку, где его токсичность проявляется в инги8 бировании аминоацетилтрансферазы, участвующей в синтезе белков. Фрагмент А катализирует реакцию превращения ак8 тивного фермента в неактивную форму (в норме эта реакция выражена очень слабо).

Некоторой избирательностью действия обладает ботулини8 стический токсин. Он способен повреждать многие клетки организма, но особую чувствительность к нему проявляют не8 рвные клетки. Ботулинистический токсин существует в двух формах: протоксина и токсина. Малоактивный протоксин, попадая с пищевыми продуктами в желудок, активируется ферментами, превращается в токсин и уже в активном состоя8 нии всасывается в кишечнике. Установлено, что бутулинис8 тический токсин типа А избирательно действует на холинер8 гические синапсы. Адренергические синапсы не чувствитель8 ны к нему.

Ботулинистический токсин блокирует мотонейроны спин8 ного и продолговатого мозга, периферические мотонейроны нервно8мышечные приборы, что является причиной развития паралитического синдрома.

Наибольшей избирательностью действия характеризуются энтеротоксины, поражающие преимущественно эпителиаль8 ные клетки кишечника. Механизмы их действия можно рас8 смотреть на примере энтеротоксина возбудителя холеры – хо8 лерагена.

Холераген содержит 2 компонента, получивших название Н8

иL8 субъединиц. Экзотоксин холерного вибриона практичес8 ки не всасывается и действует в зоне мембран клеток.

Начальный этап действия состоит в его взаимодействии с мембранными рецепторами и обеспечивается L 8субъедини8 цами токсина. На следующем этапе

активная (гидрофобная) Н8субъединица встраивается в ли8 пидную фазу цитоплазматической мембраны, где образует ком8 плекс с аденилатциклазой. В результате холерный токсин рез8 ко стимулирует аденилатциклазную активность энтероцита. В конечном счете это приводит к активной секреции ионов Cl8

иNa+, а вслед за ними и воды в просвет кишечника.

Секреция жидкости, начинающаяся уже в течение первого часа воздействия холерагена, происходит затем с большей ско8 ростью (в стремительном темпе) и сохраняется в течение не8 скольких часов после удаления токсина. По8видимому, это является главной причиной малой эффективности антибак8 териального лечения больных холерой.

Действие эндотоксинов. Эндотоксины, продуцируемые эн8 теробактериями (шигеллами, сальмонеллами, эшерихиями),

80

81

менингококками, гонококками, обладают пирогенностью, токсичностью, актигенностью, что имеет значение в развитии лихорадки, воспаления и лейкопении.

Антигенность эндотоксинов обеспечивается белковой фрак8 цией и у эндотоксина энтеробактерий представляет собой со8 матический О8антиген.

Эндотоксины имеют тропность к определенным тканям. Эндотоксины шигелл, например, быстро проникая в кровь, концентрируются в тканях толстой кишки и оказывают на нее более выраженное действие, чем на любую другую ткань,

Правда существует мнение, что концентрирование боль8 шинства других эндотоксинов (особенно салмонелл и эшери8 хий) в тех или иных тканях связано не с тропизмом, а является следствием особенностей выведения их из организма.

Действие ферментов также играет важную роль в поврежде8 нии клеток.

Нейраминидаза, продуцируемая большинством бактерий, микоплазмами и некоторыми вирусами, отщепляет нейрами8 новую кислоту от природных гликолипидов и гликопротеи8 дов. В результате с поверхности клеток отщепляется сиаловая кислота, определяющая рецепторные свойства поверхности клеток (нейраминовая кислота входит в состав всех клеток и тканей организма в виде ацильных производных, важнейшим из которых является сиаловая кислота). Клетка лишенная этих поверхностных рецепторов не способна взаимодействовать с вирусами, токсинами бактерий и др., что препятствует инак8 тивации микроорганизмов и нейтрализации токсинов.

Лицитиназы (фосфолипазы), являющиеся компонентами токсинов некоторых анаэробных бактерий, в частности клос8 тридий, разлагают путем гидролиза лециины и другие фосфог8 лицериды, входящие в состав клеточных мембран. В результа8 те нарушается избирательная проницаемость мембран клеток организма хозяина, транспорт ионов и снижается активность некоторых мембранных ферментов. Кроме того, многие про8 дукты гидролиза лецитинов оказывают токсическое действие на организм человека и животных, большинство из них явля8 ются гемолитическими ядами.

Приведенные выше механизмы первичного повреждения клеток характерны главным образом для бактериальных ин8 фекций. При бактериальных и вирусных инфекциях преобла8

дает иной механизм – разрушение клеток вследствие парази8 тирования и размножения в них возбудителя.

Лейшмании паразитируют в клетках системы мононуклеар8 ных фагоцитов (СФМ), лямблии и амебы (на определенных стадиях своего развития) в эпителии кишечника, плазмодии малярии – в эритроцитах. Так, плазмодии многократно де8 лятся в эритроцитах и заполняют клетку целиком, вследствие чего эритроцит гибнет. Разрушение эритроцитов и выход в кровь мерозоитов (одноядерная стадия малярийного плазмо8 дия) совпадает с приступом малярии у больного. Новая гене8 рация плазмодий проникает в новые эритроциты и процесс (получивший название эритроцитарной шизогонии) повторя8 ется.

Агрессия вирусов во многих случаях также сопровождается гибелью клеток. Клетка при вирусных инфекциях погибает вследствие многочисленных и разнообразных причин: специ8 фической блокады клеточного генома, неспецифического по8 вреждения генома клетки в процессе инфекции, переключе8 ние обмена клетки на синтез компонентов вируса, лизиса клет8 ки, связанного с необходимостью освобождения дочерних ви8 русных частиц в окружающую среду.

Раздражение нервно&рефлекторного аппарата – проявляется в эмоциональной неустойчивости, в появлении различных психосоматических отклонений. В последние годы появились данные, что в этих проявлениях определенную модулирующую роль играет эндогенная опиатная система. В пользу этого пред8 ставления свидетельствуют факты повышения в организме при инфекции лейцин8энкефалина, метионин8энкефалина – спе8 цифических модуляторов центральной нервной системы, уча8 ствующих и в регуляции гормонального статуса организма. Эти опиоидные пептиды способны тормозить высвобождение ка8 техоламинов из нервных окончаний центральных нейронов.

В месте развития инфекционного процесса часто формиру8 ются очаги воспаления, в которых в большом количестве на8 капливаются биогенные амины (гиостамин, серотонин, бради8 кинин), недоокисленные продукты обмена и другие биологи8 чески активные вещества, вызывающие болевые раздражения.

Нарушение эндокринной регуляции. Всякая инфекция пред8 ставляет собой стресс, а следовательно происходит активация

82

83

оси гипоталамус – гопофиз – кора надпочечников, т.е. повы8 шается продукция АКТ, СТГ, глюко8 и минералотикоидов. Повышение тонуса симпатико8адреналовой системы способ8 ствует выбросу катехоламинов мозговым слоем надпочечников.

При ряде инфекций (хламидиоз) наблюдается на фоне сни8 жения у белков крови8транспортеров гормонов специфично8 сти рецепторов к гормонам, но возрастание общего количе8 ства этих рецепторов, в результате белки крови связывают боль8 шее количества гормонов, что является одной из причин гор8 монального дисбаланса. Последний обусловлен неспособно8 стью связанных с белком гормонов осуществлять биологичес8 кую функцию, что приводит к развитию относительной гор8 мональной недостаточности на фоне неизмененной или по8 вышенной концентрации гормонов в крови.

Роль макроорганизма в возникновении

иразвитии инфекционного процесса

Вразвитии инфекционного процесса существенную роль играют ряд механизмов:

1. Реактивность организма.

2. Резистентность организма.

О роли реактивности и резистентности организма в патоло8 гии, их разновидностях и механизмах мы подробно говорили на 28й лекции курса.

3. Неспецифические механизмы защиты – включают в себя сопротивление проникновению, распространению, микроор8 ганизмов и генерализации инфекционного процесса:

а) сопротивление проникновению возбудителей в организм хозяина обеспечивается совокупностью следующих факторов:

– антагонистические отношения нормальной микрофлоры кожи, слизистых оболочек носоглотки, дыхательных путей, кишечника и т.д. с многими видами патогенных микроорга8 низмов,

– структурная непрерывность клеточной выстилки и осо8 бенности строения кожного покрова и слизистых оболочек,

– особенности функций и состояние клеток, выстилающих поверхности кожи и слизистых оболочек – количество и со8 став секретов, покрывающих слизистые оболочки и наружные покровы; наличие гидролитических ферментов, обладающих бактерицидным действием; блуждающие макрофаги на повер8

хности покровов и способность некоторых клеток слизистых оболочек к пиноцитозу (энтероциты),

–механические факторы (непрерывность слущивания эпи8 дермиса и эпителия, движение ресничек эпителия верхних дыхательных путей, кишечный транзит и постоянное выделе8 ние некоторых секретов.

б) сопротивление распространению микроорганизма и ге8 нерализации процесса – второй эшелон защиты, более актив8 ный, чем первый. При состоятельности этого механизма за8 щиты инфекция протекает в форме патологического процесса, болезнь не развивается.

Механизмы второго эшелона защиты включают в себя:

–защиту на месте инвазии (фагоцитоз, соединительноткан8 ная реакция, воспаление),

–барьерную функцию лимфатических узлов. Инфекцион8 ные агенты механически задерживаются в просвете лимфати8 ческих узлом, после чего активно захватываются макрофагами

ифагоцитируются. На уровне лимфатических узлов задержи8 ваются возбудители многих инфекций и тем самым инфекци8 онный процесс ограничивается в пределах регионарных лим8 фатических узлов.

При несостоятельности этого барьера возбудители поступа8 ют в выносящие лимфатические сосуды, грудной проток и да8 лее в кровь.

–бактерицидные свойства лимфы и крови. К гуморальным факторам защиты относятся: лизоцим, ингибиторы фермен8 тативной активности микроорганизмов, лизины, системы комплемента и пропердина, интерферон и др.

ПРИ НЕСОСТОЯТЕЛЬНОСТИ ВСЕХ РАССМОТРЕН8 НЫХ МЕХАНИЗМОВ ЗАЩИТЫ МОЖЕТ ВОЗНИКНУТЬ БАКТЕРИЕМИЯ И ВИРУСОЕМИЯ.

4. Специфический иммунитет. Иммунитет, приобретенный вследствие перенесенных инфекционных заболеваний, при иммунизации и вакцинации, подразделяют на антимикробный (при дизентерии, кори, малярии), антитоксический (при диф8 терии, ботулизме, скарлатине). Кроме того, различают стериль8 ный (существующий и после элиминации возбудителя) и не8 стерильный иммунитет. Нестерильный иммунитет развивает8 ся и существует только при наличии возбудителя в организме, как это бывает при туберкулезе, сифилисе, лепре, малярии.

84

85

Обострение инфекционного процесса может быть связано не только от потери специфического иммунитета, но и от из8 менения физико8химических условий среды. Молочная кис8 лота, образующаяся в очаге воспаления, действует бактери8 цидно на большинство микробов, но появление кетокислот и поликарбоксикислот уменьшает бактерицидное действие мо8 лочной кислоты.

Продолжительность приобретенного иммунитета различна при различных инфекциях, от практически пожизненного (при натуральной оспе, полиомиелите, коклюше, кори), до кратковременного и легко преодолимого (при дизентерии, гриппе и др.).

При большинстве инфекционных болезней удается связать преобладающий механизм иммунитета с характером и степе8 нью паразитизма возбудителя. Например, при многих инфек8 циях, вызванных факультативными и облигатными вне8 клеточными паразитами, формируется преимущественно гу8 моральный иммунитет, а при инфекциях, обусловленных внут8 риклеточными паразитами, – клеточный (корь, оспа, эпиде8 мический паротит и др.).

Однако имеются и исключения. Например, в ответ на вне8 дрение внеклеточно паразитирующих возбудителей коклюша и холеры антитела хотя и образуются, но решающую роль иг8 рает клеточный иммунитет. С другой стороны, при некото8 рых вирусных инфекциях (желтая лихорадка) и риккетсиозах значение клеточных факторов защиты (в том числе и фагоци8 тоза) очень невелико, при них преобладает гуморальный им8 мунитет.

При ряде инфекций гуморальный и клеточный иммунитет как бы находятся в конкурентных взаимоотношениях. Напри8 мер, при лепре, а возможно и при туберкулезе, гиперпродук8 ция антител препятствует реализации клеточного иммуните8 та и неблагоприятно сказывается на течении инфекционного процесса. Но чаще наблюдается их содружественное действие.

Тяжесть, длительность и частота инфекционного процесса во многом зависит от силы иммунного ответа, которая в свою очередь определяется гетерогенностью возбудителя (атиген8 ная отдаленность или сходство с антигенами организма).

В настоящее время получено много данных, свидетельству8 ющих о наличии общих антигенов у патогенных бактерий и

вирусов и тканей человека (биологическая мимикрия). Общ8 ность антигенов, с одной стороны, приводит к развитию ауто8 иммуных процессов, с другой – являются фактором, обуслов8 ливающим снижение иммунных реакций на возбудитель.

Патофизиологическая характеристика периодов инфекционных болезней

Вразвитии инфекционного заболевания имеет место соче8 тание разнообразных патофизиологических процессов и ме8 ханизмов, соотношение между которыми может быть выра8 жено в различной степени.

При некоторых инфекциях преобладают специфические механизмы повреждения (ботулизм, дифтерия, столбняк, хо8 лера, малярия и др.; для других дизентерия, грипп, стафило8 кокковая и менингококковая инфекции и многие др.) харак8 терно преобладание неспецифических проявлений и типовых патологических процессов (воспаление, лихорадка, стресс8 реакция, обезвоживание, гипоксия, аллергия или иммуноде8 фицит и др.), в формировании которых имеют большое значе8 ние защитные реакции организма.

Кроме того, имеется определенная последовательность в вовлечении всех этих механизмов в инфекционный процесс, в связи с чем в течении инфекционных заболеваний выделяют несколько периодов.

Инкубационный период – при инфекционных болезнях име8 ет определенную продолжительность, которая колеблется в широких прделах. Это зависит от инфицирующей дозы возбу8 дителя, его вирулентности, специфических особенностей, состояния самого организма, места проникновения и др.

Винкубационный период происходит проникновение, при8 способление, размножение и распространение возбудителей, активация токсинов, их распространение и связывание с оп8 ределенными рецепторами. В конце инкубационного периода усиливается инфекционная антигенемия с постепенным пе8 реходом в конце фазы в токсинемию (эндотоксинемия, энте8 ротоксинемия и пр.).

Со стороны макроорганизма происходит мобилизация средств защиты на клеточном и гуморальном уровнях (фаго8 цитоз, интерфероны и др.). Обмен веществ характеризуется преобладанием катаболических процессов.

86

87

При некоторых инфекционных болезнях (корь, дифтерия, вирусный гепатит А и др.) в конце инкубационного периода происходит выделение возбудителя в окружающую среду.

Продолжительность инкубационного периода определяет8 ся от момента попадания возбудителя в организм до появле8 ния первых неспецифических признаков заболевания. Наи8 более короткий инкубационный период (2–4 часа) наблюда8 ется при бактериальных токсикоинфекциях, что объясняется одновременным поступлением больших количеств токсина.

Внекоторых случаях бурное (молниеносное, гиперергичес8 кое) течение менингококковой инфекции, дизентерии и ряда других инфекционных форм объясняется специфической и неспецифической гиперсенсибилизацией макроорганизма, развивающейся в инкубационном периоде. Возможно явления такого типа имеют место и в случаях пищевой токсикоинфек8 ции молниеносного течения с обширными некрозами слизис8 той оболочки кишечника.

Вряде случаев активация возбудителей и их токсинов про8 исходит в инкубационном периоде при непременном участии реакций макроорганизма. Так ботулинистический токсин ак8 тивируется ферментами желудка, дифтерийный – самими клетками8мишенями.

При продолжительности инкубационного периода, состав8 ляющей неделю и более, происходит иммунологическая пере8 стройка организма.

Продромальный период или период предвестников.

Характеризуется появлением неспецифичвеких общих клини8 ческих признаков заболевания в виде общего недомогания, снижения аппетита, нарушения сна, миальгий, ощущений дискомфорта, лихорадки и т.д. Исключением является корь, при которой уже в продроме появляется строго специфичес8 кий синдром Бельского8Филато8ва8Коплика на слизистой рта.

Общие признаки, имеющиеся в этот период, свидетельству8 ют о начале генерализации патологического процесса, связан8 ного с усилением (и появлением новых) патохимичееких и па8 тофизиологических изменений и реакций самого организма в ответ на повреждение.

Окончание инкубационного периода и начало клинических проявлений болезни часто знаменуется появлением бактери8 емии или вирусоемии (например, при брюшном тифе, кори,

гриппе, оспе). Однако при трансмиссивных болезнях, при ко8 торых заражение происходит через укус насекомого, начало продромального периода не совпадает с началом бактериемии. Прорыв патогенных возбудителей в кровь резко усиливает ин8 токсикацию. Если для, так называемых, генерализованных инфекций (брюшной тиф, сальмонелезы, вирусный гепатит и др.) эта фаза является характерной, то для холеры и дизенте8 рии она представляет собой редкое исключение.

Период основных проявлений болезни – период от появления первых специфических признаков заболевания до начала спа8 да клинических проявлений. В период нарастания симптомов

иразгара болезни происходит обычно наибольшее накопле8 ние возбудителя и его токсинов, что и вызывает наряду с биохимическими, функциональными и морфологическими изменениями явления интоксикации, еще больше усугубляю8 щее тяжесть поражений. Для всех инфекционных заболеваний в этот период характерно и наличие вторичных повреждений. В этот период происходит наибольшее напряжение защитных

иадаптивных сил организма.

Период выздоровления. Все механизмы, участвующие в про8 цессе выздоровления можно разделить на три группы. Первая состоит из механизмов, которые обеспечивают процесс унич8 тожения микробов в организме и процессы нейтрализации токсинов. Вторая группа представлена механизмами, направ8 ленными на уничтожение и ликвидациюповреждений, кото8 рые возникли в результате влияния на организм возбудителей и их токсинов. К третьей относятся процессы, направленные на выведение из организма возбудителей, их токсинов, мета8 болитов.

Переход в хроническую форму. Главными факторами перехо8 да являются:

1)ограждение очага повреждения воспалительным процес8 сом с последующим

ограничением соединительнотканным барьером, снижение реактивности которого приводит к обострению стафилокок8 ковые, стрептококковые инфекции, гонорея и т.д.);

2)возникновение аутоаллергических состояний (бруцеллез, туберкулез и пр.); 3) переход возбудителя из активной формы в относительно пассивную форму (L8форму) – брюшной тиф, бруцеллез. 4) длительная персистенция возбудителя в клетках

88

89

организма (вирусные инфекции, малярия, лейшманиоз). Различные формы инфекционного процесса могут быть рас8

смотрены не только с точки зрения патогенности возбудите8 лей, но и с позиции несоответствия возбудителя и силы им8 мунного ответа.

Острая субклиническая форма,еециклическийвариант,объяс8 няется несколькими возможными сочетаниями 1) низкой ан8 тигенной чужеродностью возбудителя при нормергическом и сильным типом иммунной реакции, 2) низкой вирулентностью при нормергическом и сильным типом иммунной реакции на антиген, 3) низкой инфицирующей дозой возбудителя на фоне нормергической реакции иммуноцитов, 4) гипофункцией им8 муноцитов в результате сопутствующих заболеваний и токси8 ческого действия медикаментозных средств и т.д.

Клинически проявляющаяся общая циклическая форма – адек8 ватный иммунный ответ макроорганизма на возбудителя с вы8 раженной антигенностью и вирулентностью.

Фульминантная форма 1) высокая вирулентность с сильным иммунитетом 2) массивность инфицирующей дозы, резкая выраженность первичных и вторичных повреждений.

Септическая форма – объясняется слабой антигенной спо8 собностью возбудителя, позволяющей ему беспрепятственно размножаться в организме хозяина, или высокой вирулентно8 стью возбудителя при слабом иммунном ответе.

ГИПЕРТЕРМИЯ

1.Виды, причины и патогенез гипертермии.

2.Отличие лихорадки от гипертермии.

Гипертермия – патологический процесс, характеризующий8 ся повышением температуры тела, уровень которой в основ8 ном зависит от окружающей среды. Это очень опасное состоя8 ние, т.к. оно сопровождается поломом механизмов терморегу8 ляции. Гипертермия возникает при таких условиях, когда орга8 низм не успевает выделить избыточное количество тепла. В отличие от лихорадки, гипертермия – состояние организма, характеризующееся нарушением теплового баланса и повыше8 нием теплосодержания организма.

Величина теплоотдачи регулируется физиологическими механизмами, важнейшим из которых является вазомотор* ная реакция. Благодаря снижению тонуса сосудов кровоток в коже человека может возрасти от 1 до 100 мл/мин на 100 см. Другим важнейшим механизмом является потоотделение – при интенсивной работе потовых желез выделяется до 1,5 л пота в час (на испарение 1 г воды тратится 0,58 ккал, а всего на 1,5 л 870 ккал/час) и этого достаточно для удержания нор8 мальной температуры при тяжелой работе в условиях повышения температуры окружающей среды. Третий меха8 низм – испарение воды со слизистых оболочек дыхательных путей.

Классификация гипертермии в зависимости от источника об8 разования избытка тепла:

1)гипертермия экзогенного происхождения (физическая, простая);

2)эндогенная гипертермия (токсическая);

3)гипертермия, возникающая в результате перераздражения симпатоадреналовых структур (бледная гипертермия).

Экзогенная гипертермия возникает при длительном и значи8 тельном повышении температуры окружающей среды (при работе в горячих цехах, в жарких странах и т.п.), при большом поступлении тепла из окружающей среды (особенно в услови8 ях высокой влажности, что затрудняет потоотделение) и в этом случае может быть тепловой удар. Это физическая гипертер8 мия при нормальной терморегуляции.

90

91

Перегревание тела сопровождается усиленным потоотделе8 нием со значительной потерей организмом воды и солей, что ведет к сгущению крови, увеличению ее вязкости, затрудне8 нию кровообращения и кислородному голоданию. Ведущими звеньями патогенеза теплового удара является расстройства водно8электролитного баланса из8за нарушения потоотделе8 ния и деятельности гипоталамического центра терморегуля8 ции.

Тепловой удар нередко сопровождается развитием коллап8 са. Нарушениям кровообращения способствует токсическое действие на миокард избытка калия, освобождающегося из эритроцитов. При тепловом ударе страдают также регуляция дыхания и функция почек, различные виды обмена.

В центральной нервной системе при тепловом ударе отме8 чают гиперемию и отек оболочек и ткани мозга, множествен8 ные кровоизлияния. Как правило, наблюдается полнокровие внутренних органов, мелкоточечные кровоизлияния под плев8 ру, эпикард и перикард, в слизистую оболочку желудка, ки8 шечника, нередко отек легких, дистрофические изменения в миокарде.

Тяжелая форма теплового удара развивается внезапно: из8 менения сознания от легкой степени до комы, судороги кло8 нического и тонического характера, периодическое психомо8 торное возбуждение, часто бред, галлюцинации. Дыхание по8 верхностное, учащенное, неправильное. Пульс до 120–140 в мин, малый, нитевидный, тоны сердца глухие. Кожа сухая, горячая или покрывается липким потом. Температура тела 41– 42° и выше. На ЭКГ признаки диффузного поражения миокар8 да. Наблюдается сгущение крови с нарастанием остаточного азота, мочевины и уменьшения хлоридов. Может быть гибель от паралича дыхания. Летальность до 20–30 %.

Патогенетическая терапия – любое простое охлаждение. Эндогенная (токсическая) гипертермия возникает в резуль8 тате резкого увеличения образования тепла в организме, когда он не в состоянии выделить избыток тепла путем потоотделе8 ния и за счет других механизмов. Причиной этого является накопление в организме токсинов (дифтерийного, гноеродных микробов, в эксперименте – тироксина и á – динитрофено8 ла). Если в норме энергия при окислении питательных веществ в основном (70 %) идет на синтез АТФ и на образование пер8

вичного тепла расходуется 30 %, то при токсической гипер8 термии энергия пищи идет только на образование тепла.

Стадии экзогенной и эндогенной гипертермии и их клиничес8 кое проявление:

А) приспособительная стадия характеризуется тем, что тем8 пература тела еще не повышена за счет резкого увеличения теп8 лоотдачи путем:

1) усиленного потоотделения; 2) тахикардии; 3) расширения сосудов кожи; 4) учащенного дыхания.

Симптомы – головная боль, адинамия, тошнота, зрачки рас8 ширены. При оказании помощи симптомы гипертермии ис8 чезают.

Б) стадия возбуждения – характеризуется еще большим ощу8 щением жара и увеличением отдачи тепла, но этого недоста8 точно и температура тела повышается до 39–40°. Развивается резкая адинамия, интенсивная головная боль с тошнотой и рвотой, оглушенность, неуверенность в движения, периоди8 чески кратковременная потеря сознания. Пульс и дыхание уча8 щены, кожа гиперемирована, влажная, потоотделение усиле8 но. При лечении температура тела снижается, и функции нор8 мализуются.

В) стадия параличей дыхательного и вазомоторного цент8 ров.

Патогенетическая терапия (поскольку жаропонижающие ве8 щества при экзо8 и эндогенной гипертермии не помогают) – температуру тела снижают только охлаждением тела любым путем. Очень важно облегчить потоотделение. Помощь пост8 радавшему: удалить его из зоны перегревания в место, закры8 тое от солнца и открытое для движения воздуха, смачивать холодной водой; на голову, шею, конечности и на область пе8 чени прикладывать пузыри со льдом или холодное полотенце. Ингаляция кислорода. Внутривенно или подкожно вводить физраствор, глюкозу и при необходимости – камфору, кофе8 ин, строфантин, лобелин, капельные клизмы. При необходи8 мости – аминазин, димедрол, противосудорожные, при пока8 зании – разгрузочная спинномозговая пункция.

Бледная гипертермия (гипертермия в результате патологи8 ческого возбуждения центров терморегуляции, гипертермический синдром). Причинами являются тяжелые инфекционные за8 болевания или введение в больших дозах веществ адренерги8

92

93

ческого действия, или веществ, вызывающих резкую стимуля8 цию симпатической нервной системы. Это ведет к возбужде8 нию симпатических центров, спазму сосудов кожи и резкому уменьшению теплоотдачи и повышению температуры тела до 40° и более. Причины гипертермического синдрома могут быть различными: функциональные нарушения или структурные повреждения гипоталамических центров терморегуляции, опухоли мозга, травмы мозга, кровоизлияния в мозг, инфек8 ционные поражения, осложнения при наркозе в сочетании с миорелаксантами. Наркоз и миорелаксанты усугубляют дефект мембран мышечных клеток и увеличивают выброс в кровь кле8 точных ферментов. Это ведет к нарушению метаболизма в мышечной ткани, стимуляции актина и миозина, стойкому тоническому сокращению мышц, распаду АТФ в АДФ, увели8 чению в крови ионов К+ и Са++ – симпатоадреналовый кризис и возникает симпатоадреналовая гипертермия. Температура тела может достигать 42–43° и развиваются: 1) общая мышеч8 ная ригидность; 2) спазм периферических сосудов, 3) повыше8 ние артериального давления; 4) тахикардия; 5) учащение ды8 хания; 6) гипоксия; 7) чувство страха.

Развивается быстронарастающий метаболический ацидоз, гиперкалиемия, анурия, повышение в крови креатининфос8 фатазы, альдолазы, миоглобина.

Патогенетическая терапия состоит в торможении симпато8 адреналовых механизмов, снижении теплопродукции и повы8 шении теплоотдачи. Применяют: анальгин, ацетилсалицило8 вую кислоту, которые избирательно понижают чувствитель8 ность гипоталамического центра терморегуляции и усилива8 ют теплоотдачу через усиление потоотделения. Проводится нейровегетативная блокада: аминазин, дроперидол. Антигис8 таминные препараты: димедрол, дипразин. Ганглионарные средства: пентамин, гигроний. Физическое охлаждение, кра8 ниоцеребральная гипотермия. Смертность при этой форме гипертермии – до 70 %.

Отличие лихорадки от гипертермии:

1)разные этиологические факторы;

2)разные проявления стадии подъема температуры – при лихорадке – озноб и умеренная стимуляция функций (на 1° повышения температуры тела увеличение пульса на 8–10 уда8 ров в минуту и на 2–3 дыхательных движения), а при гипер8

термии резкое потоотделение, чувство жара, резкое учащение пульса и дыхания (на 10–15 дыхательных движений при повы8 шении температуры тела на 1°);

3)при охлаждении тела при лихорадке температура не изме8 нится, при гипертермии – снижается;

4)жаропонижающие снижают температуру при лихорадке и не влияют при гипертермии.

При лихорадке активируются процессы окислительного фосфорилирования, растет синтез АТФ, ускоряются защит8 ные реакции. При гипертермии происходит блокада синтеза АТФ и их распад, образуется очень много тепла.

94

95

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

1.Понятие об опухоли и ее влияние на организм.

2.Современное представление о канцерогенезе.

3.Возможные механизмы действия онкобелков.

4.Вирусогенетическая теория Зильбера.

5.Репарация поврежденной ДНК.

6.Противоопухолевый иммунитет.

Одним из наиболее актуальных, частых и тяжелых проявле8 ний патологии тканевого роста является возникновение зло8 качественных опухолей, которые вслед за сердечно8сосудис8 тыми заболеваниями занимают 28е место среди причин смерт8 ности. Опухоль – это типический патологический процесс, главным признаком которого является вызванное действием внешних факторов бесконечное и неконтролируемое организ8 мом размножение клеток с нарушением их способности к диф8 ференцировке и формированию организованных структур, т.е. местное патологическое разрастание ткани. Особенности опу8 холевого роста:

1)атипия органоидного строения;

2)способность к бесконечному размножению;

3)утрата или уменьшение способности к дифференцировке (часто невозможно установить к какой ткани они принадлежат);

4)относительная автономия и независимость от регулирую8 щего влияния организма (клетки не могут организовать пол8 ноценные структуры и плохо взаимодействуют друг с другом);

5)опухоль способна к проникающему(инвазивному) росту;

6)клетки способны метастазировать – распространяться от первичного очага;

7)есть еще ряд особенностей: а) антигенных свойств, в) об8 мена веществ, б) химического состава.

Влияние злокачественных опухолей на организм. В основном, это две взаимосвязанные формы системного действия – кон8 куренция с тканями за жизненно важные метаболиты и тро8 фические факторы, и отрицательное влияние опухолей на биологические характеристики тканей, приводящее к нару8 шению их дифференцировки и регулирующего влияния со стороны организма.

Особенно существенны сдвиги в углеводном обмене. В зло8 качественных опухолях не обнаруживается глюкоза, она пол8 ностью утилизируется. Опухоли способны «насасывать» глю8 козу из крови. Опухолевая ткань является своеобразной ловуш8 кой и для азота, как алиментарного, так и освобождающегося при распаде белков и нуклеиновых кислот.

Рост опухолей приводит к усиленной мобилизации липи8 дов жировых депо – гиперлипидемии. Часть липидов ассими8 лируется опухолью для образования мембран пролиферирую8 щими опухолевыми клетками. В основном, мобилизацию ли8 пидов считают компенсаторной реакцией на гипогликемичес8 кое влияние опухоли, позволяющей тканям при недостатке глюкозы использовать окисление жирных кислот, как допол8 нительный источник энергии.

При опухолях отмечены нарушения биологических харак8 теристик различных тканей. Накапливаются ненасыщенные жирные кислоты, которые являются эффективными разобщи8 телями фосфорилирования, снижается уровень иммунореак8 тивного инсулина в сыворотке крови, нарушается зависимость между продукцией гормонов передней доли гипофиза и гор8 монами других желез внутренней секреции, повышен порог чувствительности гипоталамо8гипофизарной системы, регу8 лирующей уровень адреналостероидов.

Современные представления о двухстадийной модели канце* рогенеза можно суммировать следующим образом:

1)воздействия одного инициатора (initiare – начинать, фак8 тор, которому принадлежит почин в новом деле, первый шаг) или одного промотора (promotore – продвигать – активатор, катализатор) недостаточно для индукции опухоли;

2)действие инициатора и промотора не перекрываются во времени;

3)частота опухолей увеличивается только в том случае, если промотор действует после инициатора;

4)интервал между воздействием инициатора и промотора не влияет на частоту опухолей;

5)частота опухолей зависит лишь от дозы инициатора.

В течение 18ой стадии канцерогенеза (инициации) происхо8 дят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки, и она переходит в предрасположенное к трансформации состо8 яние (латентная клетка). Канцероген или его активный мета8

96

97

болит взаимодействует с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками клетки. Повреждения клетки могут иметь ге8 нетический и эпигенетический характер. Генетические повреж* дения выражаются: 1) генными мутациями (амплифация генов, реаранжировка, нарушение метилирования ДНК, активиро8 вание протоонкогенов) и 2) изменением числа хромосом.

II8ая стадия (промоции), в отличие от стадии инициации, обратима на раннем этапе процесса. В течение промоции ини8 циированная в результате изменений генов клетка приобрета8 ет фенотипические свойства трансформированной клетки –

(эпигенетический механизм). Однако для возникновения опу8 холи необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов, оказывающих на клетки различное влияние. Промоторы влияют на клеточную дифференциров8 ку и блокируют межклеточные связи, способствуют образова8 нию свободных радикалов, индукции обмена сестринских хро8 матид, стимулируют экспрессию (силу проявления) ДНК8про8 вирусов и некоторых ретровирусов, имеющих ревертазу (об8 ратную транскриптазу, синтезирующую ДНК на матрице РНК, т.е. идет обратный поток информации от РНК к ДНК). Канце8 рогенез у человека представляет собой многостадийный про8 цесс, раковая опухоль развивается из единичной клетки, ко8 торая в процессе малигнизации проходит ряд стадий. Влия8 ние экзогенных канцерогенных агентов модифицирует ско8 рость, с которой клетка переходит из одной стадии в другую.

Следствием мутаций, расположенных в кодирующих или регуляторных участках генома клетки8мишени, может явить8 ся искажение функции отдельных кодонов генов, что вызовет существенное изменение аминокислотных последовательно8 стей белков, их структуры и функции. Самыми существенны8 ми в отношении инициации канцерогенеза являются мутации в определенных кодонах локусов протоонкогенов, так как это может вызвать их функционирование в качестве онкогенов. Экспрессия онкогенов приводит к появлению онкобелков, специфично взаимодействующих с внутриклеточными мише8 нями. Это вызывает запуск каскада молекулярных процессов, приводящих к злокачественной трансформации клеток. Ми8 шенями действия онкобелков могут быть рецепторы клеточ8 ных мембран, эффекторы митогенных сигналов, а так же ядер8 ные белки, регулирующие транскрипцию клеточной ДНК. С

другой стороны, онкобелки сами могут имитировать митоген8 ный сигнал, обеспечивая инициированной клетке автоном8 ное деление без участия факторов роста (ФР). Процесс пре8 вращения нормальной клетки в раковую многостадиен как на молекулярном уровне, так и на уровне фенотипа клетки. Этот процесс контролируется не одним, а целым каскадом онкоге8 нов, действующих кооперативно. Эта кооперация функций он8 кобелков и позволяет популяции трансформированных кле8 ток противостоять защитным системам организма, что ведет к последующему росту и прогрессии новообразований.

Автономность роста малигнизированных клеток от внекле8 точных влияний ФР обусловлена постоянной экспрессией некоторых протоонкогенов или онкогенов. Продукт их эксп8 рессии – онкобелки – перенимают функцию внеклеточных факторов, и сами по себе являются ФР или рецепторами, пе8 редающими экстраклеточные регуляторные сигналы. Онко8 белки контролируют или принимают участие в важных про8 цессах жизнедеятельности клеток и организма в целом. Функ8 ции протоонкогенов настолько важны, что количественные или структурные аномалии в них приводят к серьезным по8 следствиям в росте и дифференцировке стволовых клеток орга8 низма. Активация протоонкогенов и превращение их в онко8 гены может происходить различными путями, одним из них может быть гипометилирование ДНК (снижение уровня 58ме8 тилцитозина), что в норме происходит с возрастом. Таким об8 разом, если «старая ДНК» уже гипометилирована, то для пре8 одоления регуляторного порога могут потребоваться меньшие мутации, вызывающие гипометилирование.

В настоящее время в качестве ведущего, центрального эле8 мента трансформации наибольшее распространение получи8 ла концепция «аутокринной активации» пролиферации клеток. Возможный механизм туморогенного действия онкогенов зак8 лючается в том, что неадекватное появление онкобелка, при наличии рецептора на клеточной мембране или внутри клет8 ки, приводит к аномальной стимуляции роста клеток соб8 ственным фактором роста. Следствием же аномальной про8 лиферации является трансформация клеток, которая при на8 личии других соответствующих с этим онкобелком факторов приводит к малигнизации. Канцерогенные агенты оказывают не только непосредственное воздействие на клетку, вызывая в

98

99