4.5 Действие хромосомных мутаций на различные системы организма

Степень изменения признаков организма при хромосомных мутациях зависит от величины дефектного участка и от содержания в нем важных для развития генов. Для определения последствий хромосомных мутаций у человека все аутосомные мутации и мутации, связанные с Х-хромосомой, разделили на следующие 4 группы.

1. Мутации, вызывающие дефекты органов чувств (глаз, внутреннее ухо), кожи и зубов.

2. Мутации, поражающие мозг и нервную систему.

3. Мутации, определяющие структурные аномалии скелета, мышц, соединительной ткани, внутренних органов (сердца, пищеварительного тракта и др.), изменения в системе иммунитета, развитие опухолей.

4. Мутации, приводящие к нарушениям обменных процессов, состояния ферментов, свертывания крови, вызывающие болезни желез внутренней секреции.

Мутации, вызванные дефектами Х-хромосомы, вызывают поражения высших функций организма, связанных с нервной и сенсорными системами. А мутации аутосом чаще приводят к изменениям в строении тела и вегетативных функций.

По статистике, около 15% всех беременностей у женщин прерываются спонтанными абортами. Из их числа примерно 40% выкидышей имеют хромосомные мутации. Чаще всего выкидыши наблюдаются в период между 8-й и 15-й неделями беременности. Около 50% всех зачатий у человека не реализуются и не обнаруживаются, так как из-за пороков развития гибель зародыша наступает уже в первые две недели развития. Этим способом природа защищает человечество от дефектных организмов.

Лишь немногие мутанты доживают до момента рождения, поэтому частота хромосомных мутаций среди живорожденных младенцев по сравнению с эмбрионами оказывается гораздо ниже (около 0,5-0,6%). Особенно часто ранняя гибель плодов наблюдается при трисомии по 16 хромосоме. Эти трисомии полностью несовместимы с жизнью – они летальны. Меньше нарушается эмбриональное развитие при трисомии 8 хромосомы. Около 60% всех зигот с трисомией по 21 хромосоме абортируются. Этот дефект совместим с жизнью, но сопровождается выраженной патологией (синдром Дауна). Велико количество выкидышей и при моносомии по Х-хромосоме (ХО), когда в развивающемся женском организме вместо двух Х-хромосом обнаруживается лишь одна Х-хромосома.

К гибели организма приводят не только дефекты белков, но и аномалии ферментов. У человека имеется около 10 тыс. ферментов. Для 200 ферментов из этого количества (2%) характерны различные дефекты. Они приводят к нарушениям обменных процессов, сниженному синтезу гормонов, недостаткам переноса веществ через клеточные мембраны, ошибкам при «ремонте» поврежденных участков ДНК и другим отклонениям от нормы. Но, для нормальной функции клеток достаточно 50 % нормального уровня активности ферментов. В этом случае возможно выживание целостного организма. Если же дефект фермента снижает его активность больше чем на 50%, то организм погибает.

 

4.6 Последствия мутации в половых и соматических клетках

Результат действия мутации на фенотип человека может различаться в зависимости от типа клеток, в которых происходит изменение наследственных структур. Генеративные мутации или изменение наследственного материала в половых клетках происходит в периоде оогенеза или сперматогенеза, при репликации ДНК и расхождении хромосом в процессе мейоза. В результате может образоваться одна или несколько аномальных гамет. В большинстве случаев это только небольшая часть всех половых клеток организма, и она не влияет на фенотип человека, имеющего эти гаметы. Однако, если несущая мутацию половая клетка вступит в оплодотворение, то образовавшийся из такой зиготы организм может иметь определенные фенотипические особенности. В дальнейшем возможно наследование этой мутации в ряду поколений.

Генеративные мутации часто осложняются гибелью зародыша. Рождением ребенка заканчивается только 30-40% зачатий. Иногда происходит спонтанный аборт или внутриутробная гибель плода, особенно в первые три месяца беременности. При этом 60-65% зародышей имеют изменения структуры или числа хромосом.

Соматические мутации – это изменения наследственного материала в соматических клетках. Такая мутация передается только потомкам мутантной клетки в процессе митоза. В результате в организме человека могут оказаться клеточные популяции с разным набором наследственного материала.

Если мутация происходит на ранних стадиях дробления зиготы, формируется мозаицизм. Мозаичный организм может иметь ткани как с нормальными, так и измененными геном или хромосомой. Мозаицизм – очень распространенное явление. Примерно 1 из 48 больных с синдромом Дауна является мозаиком. Доля клеток, несущих аномальный клон, зависит от стадии развития зародыша. Чем позднее происходит мутация, тем меньше клеток организма содержат эти изменения наследственного материала. При мозаицизме фенотипические нарушения у человека выражены слабее, чем, когда мутация содержится во всех клетках организма. Мозаицизм установлен для хромосомных и моногенных мутаций, хотя многие генные соматические мутации остаются недиагностированными. Подобное изменение наследственного материала было обнаружено примерно при 30 заболеваниях.

Если соматическая мутация происходит после эмбрионального периода, то она приводит к образованию только небольшого количества аномальных клеток. Такое изменение наследственного материала может не иметь последствий для здоровья человека. Но иногда клетки, несущие мутацию, подвергаются злокачественному перерождению. Установлено, что для очень большого числа опухолевых заболеваний характерны специфические изменения наследственных структур в поврежденных клетках. Так, при хроническом миелолейкозе (злокачественное заболевание крови) у больных часто обнаруживается «филадельфийская» хромосома (делеция участка длинного плеча 22-й хромосомы). При этом утраченная часть обычно присоединена к 9-й хромосоме. Специфические хромосомные изменения выявлены и при других опухолевых заболеваниях человека (острых лейкозах, карциномах, нейробластоме, ретинобластоме).

Одним из механизмов, приводящих к развитию злокачественных заболеваний, являются мутации онкогенов. Онкогены – это гены, участвующие в процессе опухолевого перерождения клеток. В норме они определяют различные стороны жизнедеятельности клетки. Так, некоторые из них контролируют факторы и рецепторы роста, активное деление клеток на ранних стадиях внутриутробного развития организма. Мутации таких генов приводят к перерождению клеток в опухолевые, которые способны к неограниченному делению. Соматические мутации онкогенов обнаружены при карциноме мочевого пузыря.

Считают, что соматические мутации участвуют и в процессе нормального старения. Известно несколько моногенных наследственных заболеваний, характеризующихся преждевременным старением человека (например, синдром Вернера).