38. Понятие о геномных мутациях (примеры).

Геномные мутации - это мутации, которые приводят к добавлению либо утрате одной, нескольких или полного гаплоидного набора хромосом. Разные виды геномных мутаций называют гетероплоидией и полиплоидией.

Геномные мутации связаны с изменением числа хромосом. Например, у растений довольно часто обнаруживается явление полиплоидии - кратного изменения числа хромосом. У полиплоидных организмов гаплоидный набор хромосом n в клетках повторяется НЕ 2, как у диплоидов, а значительно большее число раз (3n, 4п, 5п и до 12n). Полиплоидия - следствие нарушения хода митоза или мейоза: при разрушении веретена деления удвоившиеся хромосомы не расходятся, а остаются внутри неразделившейся клетки. В результате возникают гаметы с числом хромосом 2n. При слиянии такой гаметы с нормальной (n) потомок будет иметь тройной набор

хромосом. Если геномная мутация происходит не в половых, а в соматических клетках, то в организме возникают клоны (линии) полиплоидных клеток.

Нередко темпы деления этих клеток опережают темпы деления нормальных диплоидных клеток (2n). В этом случае быстро делящаяся линия полиплоидных клеток образует злокачественную опухоль. Если она не будет удалена или разрушена, то за счет быстрого деления полиплоидные клетки вытеснят нормальные. Так развиваются многие формы РАКА. Разрушение митотического веретена может быть вызвано радиацией, действием ряда химических веществ - мутагенов.

Геномные мутации в животном и растительном мире многообразны, но у человека обнаружены только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия ,триплоидия и анеуплоидия . При этом из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам , полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий встречаются только моносомия-Х.

ПРИМЕРЫ:

Трисомия, по 21-й паре, что приводит к развитию синдрома Дауна; по 18-й паре — синдрома Эдвардса; по 13-й паре — синдрома Патау.

Моносомия: единственная совместимая с жизнью моносомия у человека — по хромосоме X — приводит к развитию

синдрома Шерешевского—Тернера.

39. Генные (или менделевские) болезни...

К указанным заболеваниям относятся моногенно обусловленные патологические состояния, наследуемые в соответствии с законами Менделя.

В зависимости от функциональной значимости первичных продуктов соответствующих генов генные болезни подразделяют на наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии), дефекты белков крови (гемоглобинопатии), дефекты структурных белков (коллагеновые болезни) и генные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом.

Энзимопатии. В основе энзимопатии лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение около 50% активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные дефекты ферментов клинически проявляются у гомозигот, а у гетерозигот недостаточная активность фермента выявляется специальными исследованиями.

1. Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия — нарушение метаболизма молочного сахара — лактозы; мукополисахаридозы — нарушение расщепления полисахаридов).

2. Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов (сфинголипидозы — нарушение расщепления структурных липидов; нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся увеличением или снижением в крови холестерина, лецитина).

3. Наследственные дефекты обмена аминокислот (фенилкетонурия—нарушение обмена фенилаланина;

тирозиноз— нарушение обмена тирозина; альбинизм — нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина и др.).

4. Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия — развивается как результат генетического, дефекта кофермента витаминов В6 и B12, наследуется по аутосомно-рецессивному типу).

5. Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований (синдром Леша — Найяна, связанный с недостаточностью фермента, который катализирует превращение свободных пуриновых оснований в нуклеотиды, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу).

6. Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногенитальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контролируют синтез андрогенов; тестикулярная феминизация, при которой не образуются рецепторы андрогенов).

7. Наследственные дефекты ферментов эритроцитов (некоторые гемолитические несфероцитарные анемии, характеризующиеся нормальной структурой гемоглобина, но нарушением ферментной системы, участвующей в анаэробном (бескислородном) расщеплении глюкозы.Наследуются как по аутосомно-рецессивному, так и по Х-сцепленному рецессивному типу).

Гемоглобинопатии. Это группа наследственных заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с этим нарушением его свойств и функций. К ним относят метгемоглобинемии, эритроцитозы, серповидно-клеточную анемию, талассемии. Синдром Элерса-Данлоса- врожденные аномалии костно-мышечной системы, соединительной ткани. Эластичность кожи повышена. Хронический подвывих ВНЧС, гипертелоризм, нарушение формы корней зубов, петрификаты в пульпе.

Коллагеновые болезни. В основе возникновения этих заболеваний лежат генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена — важнейшего структурного компонента соединительной ткани. К этой группе относят болезнь Эллерса — Данлоса, характеризующуюся большим генетическим полиморфизмом и наследующуюся как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, болезнь Марфана, наследующуюся по аутосомно-доминантному типу, и ряд других заболеваний.

• Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом. К этой группе принадлежит подавляющее большинство моногенных наследственных болезней. Наиболее распространенными являются следующие.

1. Муковисцидозы — встречаются с частотой 1:2500 новорожденных; наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В основе патогенеза заболевания —наследственное поражение экзокринных желез и железистых клеток организма, выделение ими густого, измененного по составу секрета и связанные с этим последствия.

2. Ахондроплазия — заболевание, в 80—95% случаев обусловленное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доминантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100 000. Это заболевание костной системы, при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа.

3. Мышечные дистрофии (миопатии) —заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, прогрессирующая псевдогипертрофическая миопатия Дюшена наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется преимущественно у мальчиков в начале первого десятилетия жизни. Известна мышечная псевдогипертрофическая дистрофия, наследующаяся по аутосомно-рецессивному типу, которая начинает развиваться во второй половине первого десятилетия жизни и встречается с одинаковой частотой у обоих полов. Мышечная дистрофия плечевого и тазового пояса: наследуется по аутосомно-доминантному типу и т.д.

40. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ (КАРИОТИП, ПРИЧИНЫ, ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Эта группа заболеваний обусловлена изменением структуры отдельных хромосом или их количества в кариотипе. Как правило, при таких мутациях наблюдается дисбаланс наследственного материала, который и ведет к нарушению развития организма. У человека описаны геномные мутации по типу полиплоидии, которые редко наблюдаются у живорожденных, а в основном обнаруживаются у абортированных эмбрионов и плодов и у мертворожденных. Основную часть хромосомных болезней составляют анэуплоидии, причем моносомии по аутосомам у живорожденных встречаются крайне редко. Большинство из них касаются 21-й и 22-й хромосом и чаще обнаруживаются у мозаиков, имеющих одновременно клетки с нормальным и мутантным кариотипом. Достаточно редко обнаруживается моносомия и по Х-хромосоме (синдром Шерешевского — Тернера). Наблюдаются различные изменения в кариотипе и отклонения от нормы.

Фенотипическое проявление различных хромосомных и геномных мутаций характеризуется ранним и

множественным поражением различных систем органов. Типичными являются:

• задержка общего физического и умственного развития,

• отклонения в строении скелета, в частности мозгового и лицевого черепа,

• пороки развития сердечно-сосудистой, мочеполовой, нервной систем,

• нарушения в биохимическом, гормональном и иммунологическом статусе организма.

Хромосомные болезни, как правило, характеризуются сочетанием многих врожденных пороков. Для них также характерны многообразие и вариабельность фенотипических проявлений. Наиболее специфические проявления хромосомных заболеваний связаны с дисбалансом по относительно небольшому фрагменту хромосомы. Так, фенотипическое проявление синдрома Дауна наблюдается в случае трисомии всего лишь по небольшому сегменту длинного плеча 21-й хромосомы. Картина синдрома «кошачьего крика» развивается при утрате участка короткого плеча 5-й хромосомы. Дисбаланс по значительному объему хромосомного материала делает фенотипическую картину менее специфической.

Синдром Клайнфельтера (кариотип 47XXY; 48XXXY; 49XXXXY) – часто встречающаяся генетическая аномалия, обычно обусловлена присутствием добавочной Х-хромосомы (у больного имеется 47 хромосом).

Синдром вызывает патологическое увеличение грудных желез; яички не опускаются в мошонку, в них начинают происходить дегенеративные изменения, приводящие к неспособности иметь детей. Больные имеют характерное телосложение: высокий рост, непропорционально длинные руки и ноги; на бедрах и груди отложение жира, как у женщин. Развитие вторичных половых признаков задерживается, в некоторых случаях обнаруживаются деформации зубов, сращения пальцев, различные аномалии скелета, изменения глаз и внутренних органов. Кроме того, у таких больных наблюдается отставание в умственном развитии. Приблизительно у 50% больных сохраняется нормальный интеллект, у остальных отмечается слабоумие в степени дебильности. Синдром встречается в среднем у 1 из 700 новорожденных мальчиков.

Синдром Шерешевского-Тернера (кариотип 45,Х) – хромосомная болезнь, сопровождающаяся характерными аномалиями физического развития, низкорослостью и половым инфантилизмом. Синдром наблюдается только у женщин. Ведущими клиническими признаками заболевания являются маленький рост девушки, первичная аменорея (отсутствие менструаций) и недоразвитость молочных желез, а также кожные крыловидные складки на боковых поверхностях шеи и деформация локтевых суставов. Частота синдрома Шерешевского-Тернера среди женщин равна 1: 3000, а при росте взрослых женщин 130-145 см эта частота возрастает до 1:14.

ТРИСОМИИ – ЭТО НАЛИЧИЕ В ХРОМОСОМНОМ НАБОРЕ ОДНОЙ ИЛИ НЕСКОЛЬКИХ ЛИШНИХ ХРОМОСОМ, ЧТО ПРОИСХОДИТ В РЕЗУЛЬТАТЕ НЕ РАСХОЖДЕНИЯ ХРОМОСОМ ПРИ ДЕЛЕНИИ КЛЕТКИ. НАИБОЛЕЕ ЧАСТО У ЧЕЛОВЕКА ВСТРЕЧАЮТСЯ ТРИСОМИИ ПО 13-Й , 18-Й И 21-Й ПАРЕ ХРОМОСОМ.

Синдром Патау - хромосомное заболевание, которое характеризуется наличием в клетках дополнительной хромосомы 13 (синдром трисомии 13)

При синдроме Патау наблюдаются тяжелые врожденные пороки.

Внешний вид: нарушение развития различных отделов ЦНС; суженные глазные щели, расстояние между ними уменьшено, ненормально маленькие глаза, дефекты и помутнение роговицы; запавшая переносица, широкое основание носа; деформированные ушные раковины; расщелина верхней губы и неба; многопалость, флексорное положение кистей; короткая шея.

Для синдрома Патау характерна задержка умственного развития.