2009.-Byelorussian Pharmacopoeia_Volume 3

Пиперазина адипинат

481

ной и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида потенциометрически (2.2.20). Отме-

чают объем титранта между двумя точками

перегиба на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида

соответствует 24,47 мг C11H16N2O2·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В. Другие обнаруживаемые примеси (сле-

дующие вещества, если они присутствуют в

значительных количествах, следует опреде-

лять тем или иным испытанием, описанным в

частной статье. Их содержание лимитируется общим критерием приемлемости для других/ неспецифицированных примесей и/или общей статьей Субстанции для фармацевтического использования. Вследствие этого нет необходимости идентифицировать эти примеси

для доказательства соответствия требованиям. См. также статью 5.10. Контроль примесей в субстанциях для фармацевтического использования): C.

O

NO

CH3

N

H H

H3C

А. (3R,4R)-3-Этил-4-[(1-метил-1Н-имидазол-

5-ил)метил]дигидрофуран-2(3Н)-он (изопилокарпин).

OH

N

H

CO2H

NR'

H3C R

В. R = С2Н5, R’ = H: (2S,3R)-2-Этил-3- (гидроксиметил)-4-(1-метил-1Н-имидазол-5-

ил)бутановая кислота (пилокарпиновая кислота).

С. R = Н, R’ = C2H5: (2R,3R)-2-Этил-3-

(гидроксиметил)-4-(1-метил-1Н-имидазол-5- ил)бутановая кислота (изопилокарпиновая кислота).

ПИПЕРАЗИНА АДИПИНАТ

Piperazini adipas

PIPERAZINE ADIPATE

NH

CO2H

HN HO2C

C4H10N2 · C6H10O4

М.м. 232,3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Пиперазина адипинат содержит не менее 98,0 % и не более 101,0 % пиперази-

на гександиоата в пересчете на безводное

вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Растворим в воде, практически нерастворим в 96% спирте.

Температура плавления: около 250°C с раз-

ложением.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А. Вторая идентификация: B, С.

А. Абсорбционная спектрофотометрия в

инфракрасной области (2.2.24).

Приготовление: в дисках.

Сравнение: ФСО пиперазина адипината

#или спектр, представленный на рисунке 1.

В.Просматривают хроматограммы, полученные в испытании «Сопутствующие примеси» после опрыскивания раствором нин-

гидрина. На хроматограмме испытуемо-

го раствора (b) обнаруживается основное пятно, соответствующее по расположению, цвету и размеру основному пятну на хрома-

тограмме раствора сравнения (а).

С. К 10 мл раствора S, приготовленному как указанно в разделе «Испытания», прибавляют 5 мл кислоты хлористоводородной Р и

трижды встряхивают с эфиром Р порциями

по 10 мл. Эфирные слои объединяют и вы-

паривают досуха. Остаток промывают 5 мл воды Р и сушат при температуре от 100°С до 105°С. Температура плавления (2.2.14) полу-

ченного остатка: от 150°С до 154°С.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 2,5 г испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема

50 мл этим же растворителем. Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Окраска

раствора S должна быть не интенсивнее эта-

лона B(К)8.

Сопутствующие примеси. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор (а). 1,0 г испытуемого образца растворяют в 6 мл раствора аммиака концентрированного Р и доводят

этанолом Р до объема 10 мл.

Испытуемый раствор (b). 1 мл испытуемого раствора (а) доводят до объема 10 мл смесью из этанола Р и раствора аммиака концентрированного Р (2:3, об/об).

Раствор сравнения (а). 0,1 г ФСО пиперазина адипината растворяют в смеси из

482	Государственная фармакопея Республики Беларусь
этанола Р и раствора аммиака концентри-		Результаты А: на хроматограмме ис-
рованного Р (2:3, об/об) и доводят до объема		пытуемого раствора (а) любое пятно, кроме
10 мл этой же смесью растворителей.		основного, должно быть не интенсивнее
Раствор сравнения (b). 25 мг этиленди-		пятна на хроматограмме раствора сравнения
амина Р растворяют в смеси из этанола Р и		(b) (0,25 %).
раствора аммиака концентрированного Р		Проявление В: пластинку опрыскивают
(2:3, об/об) и доводят до объема 100 мл этой же		0,05 М раствором йода и выдерживают в те-
смесью растворителей.		чение 10 мин.
Раствор сравнения (c). 25 мг триэтилен-		Результаты В: на хроматограмме испы-
диамина Р растворяют в смеси из этанола Р		туемого раствора (а) пятно, соответствующее
и раствора аммиака концентрированного Р		триэтилендиамину, должно быть не интенсив-
(2:3, об/об) и доводят до объема 100 мл этой же		нее пятна на хроматограмме раствора сравне-
смесью растворителей.		ния (с) (0,25%).
Раствор сравнения (d). 12,5 мг триэти-		Пригодность хроматографической сис-
лендиамина Р растворяют в 5,0 мл испытуе-		темы: раствор сравнения (d):
мого раствора (а) и доводят до объема 50 мл		– на хроматограмме обнаруживаются два
смесью из этанола Р и раствора аммиака кон-		полностью разделенных пятна.
центрированного Р (2:3, об/об).		Не учитывают пятна, расположенные на
Пластинка: ТСХ пластинка со слоем под-		линии старта.
ходящего силикагеля.		Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не
Подвижная фаза:	свежеприготовленная	более 0,002% (20 ppm). 12 мл раствора S
смесь из раствора аммиака концентрирован-		должны выдерживать испытание на тяжелые
ного Р и ацетона Р (20:80, об/об).		металлы. Эталон готовят с использованием
Объем наносимой пробы: 5 мкл.		эталонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р.
Фронт подвижной фазы: не менее 15 см		Вода (2.5.12). Не более 0,5%. Определе-
от линии старта.		ние проводят из 1,00 г испытуемого образца.
Высушивание: при температуре 105°С в		Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не
течение 10 мин.		более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г ис-
Проявление А: пластинку последователь-		пытуемого образца.
но опрыскивают раствором 3 г/л нингидрина		# Остаточные количества органических
Р в смеси из кислоты уксусной безводной Р и		растворителей (2.4.24). Испытуемый образец
бутанола Р (3:100, об/об) и раствором 1,5 г/л		должен выдерживать требования статьи (5.4).
нингидрина Р в этаноле Р. Нагревают при тем-		# Микробиологическая чистота (2.6.12,
пературе 105°С в течение 10 мин.		2.6.13, 5.1.4). Пиперазина адипинат в условиях

Пропускание

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО пиперазина адипината в дисках с калия бромидом Р.

Пирантела эмбонат (# пирантела памоат)

483

испытания не обладает антимикробным дей-

ствием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,100 г испытуемого образца растворяют в

10 мл кислоты уксусной безводной Р, слегка

нагревают и доводят до объема 70 мл этим

же растворителем. Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты, используя в качестве индикатора 0,25 мл раствора нафтолбензеина Р, до изменения окраски раствора с коричневато-

желтой на зеленую.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 11,61 мг C4H10N2·C6H10O4.

ПИРАНТЕЛА ЭМБОНАТ (# ПИРАНТЕЛА ПАМОАТ)

Pyranteli embonas

PYRANTEL EMBONATE

	OH	OH
CH3	HO2C	CO2H
N	S
	N

C11H14N2S•С23Н16O6

М.м. 594,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Пирантела эмбонат содержит не менее

98,0 % и не более 102,0 % 1-метил-2-[(E)-2-

(тиофен-2-ил)этенил]-1,4,5,6-тетрагидро-

пиримидина гидро-4,4’-метиленбис(3-гидрокси-

нафтален-2-карбоксилата) в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Порошок от бледно-желтого до желтого

цвета.

Практически нерастворим в воде, растворим в диметилсульфоксиде, практически нерастворим в метаноле.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Инфракрасный спектр пропускания (2.2.24) испытуемого образца соответствует спектру

ФСО пирантела эмбоната # или спектру, пред-

ставленному на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

Сопутствующие примеси. Жидкостная

хроматография (2.2.29). Растворы готовят непосредственно перед использованием и защищают от попадания света на всех стадиях испытания.

Смесь растворителей. Смешивают при охлаждении 5 объемов кислоты уксусной ледяной Р с 5 объемами воды Р и 2 объемами диэтиламина Р.

Испытуемый раствор. 80 мг испытуемо-

го образца растворяют в 7 мл смеси растворителей и доводят ацетонитрилом Р до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (а). 10,0 мг ФСО пирантела примеси А растворяют в смеси раствори-

Пропускание

90

85

80

75

70

65

60

55

50

45

40

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО пирантела эмбоната.

484	Государственная фармакопея Республики Беларусь
телей, прибавляют 2,5 мл испытуемого раствора		воды Р, нагревают на водяной бане в течение
и доводят смесью растворителей до объема		5 мин, охлаждают, доводят водой Р до объема
50,0 мл. 2,0 мл полученного раствора доводят		50 мл, тщательно перемешивают и фильтруют.
смесью растворителей до объема 100,0 мл.		15 мл полученного раствора должны выдержи-
Раствор сравнения (b). 1,0 мл испытуемого		вать испытание на хлориды.
раствора доводят подвижной фазой до объема		Сульфаты (2.4.13). Не более 0,1%. К 0,50 г
200,0 мл.		испытуемого образца прибавляют 2,5 мл кисло-
Условия хроматографирования:		ты азотной разведенной Р, доводят водой дис-
– колонка длиной 0,25 м и внутренним ди-		тиллированной Р до объема 50 мл, нагревают
аметром 4,6 мм, заполненная силикагелем для		на водяной бане в течение 5 мин, перемеши-
хроматографии Р с размером частиц 5 мкм;		вают в течение 2 мин, охлаждают и фильтруют.
– подвижная фаза: смесь растворителей —		15 мл полученного раствора должны выдержи-
ацетонитрил для хроматографии Р (72:928,		вать испытание на сульфаты.
об/об);		Железо (2.4.9). Не более 0,0075% (75 ppm).
– скорость подвижной фазы: 1 мл/мин;		0,66 г испытуемого образца прокаливают при
– спектрофотометрический детектор,		температуре (800±50)°С в течение 2 ч. Получен-
длина волны 288 нм;		ный остаток растворяют в 2,5 мл кислоты хло-
– объем вводимой пробы: 20 мкл;		ристоводородной разведенной Р при слабом
– время хроматографирования:	4-кратное	нагревании в течение 10 мин, охлаждают и до-
время удерживания пирантела.		водят водой Р до объема 50 мл. 10 мл получен-
Относительное удерживание (по отноше-		ного раствора должны выдерживать испытание
нию к пирантелу; время удерживания — около		на железо.
11 мин): кислота эмбоновая — около 0,5; при-		Тяжелые металлы (2.4.8, метод D). Не
месь А — около 1,3; примесь В — около 1,8		более 0,002% (20 ppm). 1,0 г испытуемого об-
(примесь А также приводит к увеличению пика		разца должен выдерживать испытание на тяже-
эмбоната).		лые металлы. Эталон готовят с использовани-
Пригодность хроматографической систе-		ем 2,0 мл эталонного раствора свинца (10 ppm
мы: раствор сравнения (а):		Pb) P.
– разрешение: не менее 4,0 между пиками		Потеря в массе при высушивании (2.2.32).
пирантела и примеси А.		Не более 1,0%. 1,000 г испытуемого образца
Предельное содержание примесей (для рас-		сушат в вакууме при температуре 60°С в тече-
чета содержания примеси В площадь пика умно-		ние 3 ч.
жают на поправочный коэффициент — 0,4):		Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не
– примесь А (не более 0,5%): на хромато-		более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г ис-
грамме испытуемого раствора площадь пика,		пытуемого образца.
соответствующего примеси А, не должна превы-		# Остаточные количества органических
шать площадь соответствующего пика на хрома-		растворителей (2.4.24). Испытуемый образец
тограмме раствора сравнения (а);		должен выдерживать требования статьи (5.4).
– примесь В (не более 0,2%): на хромато-		# Микробиологическая чистота (2.6.12,
грамме испытуемого раствора площадь пика,		2.6.13, 5.1.4). Пирантела эмбонат в условиях ис-
соответствующего примеси В, не должна превы-		пытания обладает антимикробным действием.
шать 0,4 площади основного пика на хромато-		Посев на питательные среды № 1, № 8 и № 11
грамме раствора сравнения (b);		проводят из разведения 1:10; на питательную
– любая другая примесь (не более 0,1%): на		среду № 2 — из разведения 1:50.
хроматограмме испытуемого раствора площадь		КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
любого пика, кроме основного и пиков примесей
А и В, не должна превышать 0,2 площади основ-		К 0,450 г испытуемого образца прибавля-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-		ют 10 мл ангидрида уксусного Р и 50 мл кисло-
ния (b);		ты уксусной ледяной Р, нагревают при темпе-
– сумма примесей, кроме примесей А и В		ратуре 50°С, перемешивают в течение 10 мин и
(не более 0,3%): на хроматограмме испытуе-		охлаждают (раствор непрозрачный). Получен-
мого раствора сумма площадей пиков, кроме		ный раствор титруют 0,1 М раствором кислоты
основного и пиков примесей А и В, не должна		хлорной потенциометрически (2.2.20).
превышать 0,6 площади основного пика на хро-		Параллельно проводят контрольный опыт.
матограмме раствора сравнения (b).		1 мл 0,1 М раствора кислоты хлорной соот-
На хроматограмме испытуемого	раствора	ветствует 59,47 мг C11H14N2S С23Н16O6.
не учитывают пики с площадью менее 0,1 пло-		ХРАНЕНИЕ
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b) (0,05%).		В защищенном от света месте.
Хлориды (2.4.4). Не более 0,036% (360		ПРИМЕСИ
ppm). К 0,46 г испытуемого образца прибавляют
10 мл кислоты азотной разведенной Р и 30 мл		Специфицированные примеси: А, В.

Пирацетам

485

CH3

N

N

S

А. 1-Метил-2-[(Z)-2-(тиофен-2-ил)этенил]-

1,4,5,6-тетрагидропиримидин.

CH3

HN O

S

NH

В. (Е)-N-[3-(Метиламино)пропил]-3-(тиофен- 2-ил)проп-2-енамид.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок.

Легкорастворим в воде, растворим в 96% спирте.

Обладает полиморфизмом (5.9).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (2.2.24).

Приготовление: в дисках.

Сравнение: ФСО пирацетама # или спектр,

представленный на рисунке 1.

Если полученные спектры отличаются, то испытуемый образец и ФСО пирацетама растворяют по отдельности в 96% спирте Р и выпа-

ривают на водяной бане до сухих остатков, кото-

рые используют для получения новых спектров.

ПИРАЦЕТАМ

Piracetamum

PIRACETAM

	O
	N				NH2
	O
C6H10N2O2					М.м. 142,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Пирацетам содержит не менее 98,0% и не

более 102,0% 2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацета- мида в пересчете на сухое вещество.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 2,0 г испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 10 мл этим

же растворителем до 10 мл.

Прозрачность (2.2.1). Полученный раствор

должен быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Раствор S должен быть бесцветным.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор (а). 50,0 мг испытуемого образца растворяют в смеси ацетонитрил Р1 — вода Р (10:90, об/об) и доводят до объема

100,0 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b). 10,0 мл испытуе-

мого раствора (а) доводят смесью ацетонитрил Р1 — вода Р (10:90, об/об) до объема 50,0 мл.

Пропускание

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО пирацетама в дисках с калия бромидом Р.

486	Государственная фармакопея Республики Беларусь

Раствор сравнения (а). 5 мг испытуемо-

го образца и 10 мкл 2-пирролидона Р раство-

ряют в смеси ацетонитрил Р1 — вода Р (10:90,

об/об) и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 1,0 мл испытуемо-

го раствора (а) доводят смесью ацетонитрил Р1 — вода Р (10:90, об/об) до объема 100,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят смесью

ацетонитрил Р1 — вода Р (10:90, об/об) до

объема 50,0 мл.

Раствор сравнения (с). 50,0 мг ФСО пирацетама растворяют в смеси ацетонитрил Р1 — вода Р (10:90, об/об) и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем. 10,0 мл полу-

ченного раствора доводят смесью ацетонитрил Р1 — вода Р (10:90, об/об) до объема 50,0 мл.

Условия хроматографирвоания:

–колонка длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным эндкепированным для хроматографии Р с размером частиц 5 мкм;

–подвижная фаза: ацетонитрил Р1 —

раствор 1,0 г/л дикалия гидрофосфата Р (10:90, об/об); рН смеси доводят до 6,0 кислотой фосфорной разведенной Р;

–скорость подвижной фазы: 1,0 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 205 нм;

–объем вводимой пробы: по 20 мкл испытуе-

мого раствора (а) и растворов сравнения ( а) и (b);

–время хроматографирования: 8-кратное время удерживания пирацетама.

Относительное удерживание (по отношению к пирацетаму; время удерживания — около

4 мин): примесь D — около 0,8; примесь А —

около 1,15; примесь В — около 2,8; примесь

С— около 6,3.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (а):

–разрешение: не менее 3,0 между пиками пирацетама и примеси А;

–фактор асимметрии: не более 2,0 для пика пирацетама.

Предельное содержание примесей:

–примеси А, В, С, D (не более 0,1 %): на

хроматограмме испытуемого раствора площади пиков, соответствующих примесям A, B, C и D, не должны превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

–неспецифицированные примеси (не более 0,1 %): на хроматограмме испытуемого

раствора площадь любого пика, кроме основ-

ного и пиков примесей А, В, С и D, не должна

превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

–сумма примесей (не более 0,3 %): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать 3-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-

щади основного пика на хроматограмме раст-

вора сравнения (b) (0,05%).

Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не более 0,001% (10 ppm). 2,0 г испытуемого образца растворяют в 20 мл воды Р. 12 мл полу-

ченного раствора должны выдерживать испыта-

ние на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием эталонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании (2.2.32). Не более 1,0%. 1,000 г испытуемого образца

сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не

более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г испытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Пирацетам в условиях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (2.2.29), как указано в испытании «Сопутствующие примеси», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы: по 20 мкл испытуемого раствора (b) и раствора сравнения (с).

Содержание C6H10N2O2 рассчитывают в про-

центах.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D.

N

R

O

A.R = H: Пирролидин-2-он (2-пирролидон).

B.R = CH2-CO-O-CH3: Метил(2-оксопирро-

лидин-1-ил)ацетат.

C.R = CH2-CO-O-C2H5: Этил(2-оксопирро-

лидин-1-ил)ацетат.

D.R = CH2-CO2H: (2-Оксопирролидин-1-ил)- уксусная кислота.

ПЛАЗМА ЧЕЛОВЕЧЕСКАЯ ДЛЯ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ

Plasma humanum ad separationem

HUMAN PLASMA FOR FRACTIONATION

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Плазма человеческая для фракционирования представляет собой жидкую часть крови человека, полученную посредством

Плазма человеческая для фракционирования

487

извлечения клеточных элементов из крови,

содержащей антикоагулянт, либо отделения

посредством фильтрации или центрифуги-

рования цельной крови при аферезе. Предназначена для изготовления лекарственных

средств на основе плазмы.

ПОЛУЧЕНИЕ

ДОНОРЫ

Для изготовления лекарственных средств

на основе плазмы может быть использова-

на только плазма здоровых доноров, отобранных в результате медицинского осмотра, изучения медицинского анамнеза, лабораторного об-

следования крови и отсутствия определяемых

агентов инфекционных заболеваний, переноси-

мых с кровью. Соответствующие рекомендации определены Советом Европы [Recommendation No. R (95) 15 оn the preparation, use and quality assurance оf blood Components, и последующие

дополнения] и Европейским Союзом: Commission Directive 2004/33/EC of 22 march 2004 implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and Council an regards certain technical requirements for blood and blood components,

# а также Постановлением Министерства здра-

воохранения Республики Беларусь № 32 от 28 апреля 2006 г. «Об утверждении инструкции о порядке медицинского осмотра доноров, взятия

у них крови и ее компонентов».

Иммунизация доноров. Иммунизация доноров для получения иммуноглобулинов со

специфической активностью производится, когда иммунная характеристика плазмы обычных доноров не удовлетворяет производителя.

Рекомендации по иммунизации сформулиро-

ваны Всемирной Организацией Здравоохранения (Requirements for the collection, processing and quality control оf blood, blood components and plasma derivatives, WHO Technical Report, No. 840, 1994 и последующие дополнения).

Документирование. Сведения о донорах и донациях должны быть зафиксированы таким образом, чтобы, сохраняя требуемую степень конфиденциальности, они позволяли

идентифицировать донора, определять проис-

хождение каждой порции плазмы, включенной

в пул, и проследить результаты всех произве-

денных процедур и лабораторных тестов. Лабораторные тесты. Лабораторные тесты

должны быть выполнены для каждой донации с определением следующих маркеров:

1.Антитела/антиген против вируса иммунодефицита человека 1 (anti-HIV-1);

2.Антитела/антиген против вируса имму-

нодефицита человека 2 (anti-НIV-2);

З. Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg);

4. Антитела/антиген против вируса гепатита С (аnti-НСV);

# 5. Маркеры бледной спирохеты;

# 6. Содержание аланинаминотрансфера-

зы (ALT).

Применяемые методы тестирования должны быть достаточно чувствительны, спец-

ифичны и утверждены уполномоченными ор-

ганами. Если какой-либо из данных тестов по-

вторно показывает положительные результаты,

то такая плазма не может быть использована.

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ПОРЦИЯ ПЛАЗМЫ

Плазма должна быть получена методом,

позволяющим наиболее полно удалить клетки и их фрагменты. Плазма, полученная из цельной

крови или плазмоферезом, должна быть отделена от клеточных элементов методом, обеспе-

чивающим стерильность продукта. К плазме не

добавляют антибактериальные или противо-

грибковые средства. Контейнер должен соответствовать требованиям к стеклянным контейнерам (3.2.1) или пластмассовым контейнерам для крови и ее компонентов (3.2.3). Кон-

тейнер должен быть герметичен для исключе-

ния контаминации микроорганизмами.

Если перед замораживанием объединяются две или более дозы, то процесс их объединения должен проводиться с применением сте-

рильных соединяющих приспособлений либо в

асептических условиях с использованием контейнеров, которые не были в употреблении.

Плазма, полученная из цельной крови

(после отделения от клеточных элементов)

или плазмоферезом и предназначенная для выделения лабильных белков, не позже чем через 24 ч после донации должна быть заморожена быстрым охлаждением (# при темпе-

ратуре -30°С или ниже). Процесс заморажива-

ния должен быть валидирован таким образом, чтобы температура плазмы при замораживании в течение 12 ч составляла -25°С или ниже.

Плазма, полученная плазмоферезом и

предназначенная только для выделения нелабильных белков, не позже чем через 24 ч после донации должна быть заморожена быстрым охлаждением при температуре -20°С или ниже.

Плазма, полученная из цельной крови и предназначенная только для выделения нелабильных в отделенной от клеточных элементов плазме белков, не позже чем через 72 ч после

донации должна быть заморожена быстрым охлаждением при температуре -20°С или ниже.

Приведенное ниже определение общего белка и фактора свертывания крови VIII не означает, что оно должно выполняться для каждой порции плазмы. Эти тесты приводятся как ориентиры для Надлежащей производственной практики (GMP). Испытание по определению фактора свертывания VIII важно для плазмы, предназначенной для изготовления концентратов лабильных белков.

Содержание общего белка в порции плазмы зависит от содержания белка в сыворотке донора и степени разведения в ходе

488	Государственная фармакопея Республики Беларусь

донорской процедуры. Если плазма получена от подходящего донора и использована предписанная пропорция раствора антикоагулянта, содержание общего белка составляет не менее 50 г/л. Если объем крови или плазмы меньше регламентированного, то есть происходит большее разведение раствором антикоагулянта, то такую порцию нежелательно присоединять в пул для фракционирования. Целью Надлежащей производственной практики (GMP) является соблюдение предписанных правил для всех донаций.

Сохранность фактора свертывания VIII при

донации зависит от процесса забора плазмы и последующего обращения с кровью или плаз-

мой. При надлежащей практике выполнения процедуры активность составляет 0,7 МЕ/

мл, но и при меньшей активности в отдельной порции плазмы она может быть использована для получения концентрата фактора свертывания крови. Целью Надлежащей производствен-

ной практики является максимальное сохране-

ние лабильных белков.

Общий белок. Не менее 50 г/л. Испытание проводят с использованием пула, содержащего не менее 10 порций плазмы. Пул разводят

раствором 9 г/л натрия хлорида Р для получе-

ния раствора, содержащего 15 мг белка в 2 мл. 2,0 мл полученного раствора помещают в круглодонную центрифужную пробирку, прибавля-

ют 2 мл раствора 75 г/л натрия молибдата Р и

2 мл смеси из 1 объема кислоты серной, свободной от азота, Р и 30 объемов воды Р. Перемешивают, центрифугируют в течение 5 мин, декантируют надосадочную жидкость и извле-

кают содержимое пробирки на фильтроваль-

ную бумагу для высушивания. Определяют азот в полученном остатке методом минерализации серной кислотой (2.5.9). При расчете со-

держания белка умножают полученное содер-

жание азота на 6,25.

Фактор свертывания VIII (2.7.4). Активность не менее 0,7 МЕ/мл. Испытание проводят с использованием пула, содержащего не

менее 10 порций плазмы. При необходимости испытуемый образец оттаивают при темпера-

туре 37°С. Проводят количественное опреде-

ление фaктopa свертывания VIII с использова-

нием стандартной плазмы, калиброванной по

Международному Стандарту фактора сверты-

вания VIII в плазме.

ХРАНЕНИЕ И ТРАНСПОРТИРОВКА

Замороженная плазма должна храниться и транспортироваться в условиях, предусматривающих поддерживание температуры -20°С и

ниже; из-за временных/случайных причин температура хранения может подниматься один или более раз во время хранения и транспортировки; при этом плазма может быть использована для фракционирования, если выполнены все нижеследующие условия:

–общий период времени, в течение которого температура поднималась выше -20°С, не

превышал 72 ч;

–температура поднималась выше -15°С не

более одного раза;

–температура ни разу не поднималась

выше -5°С.

ПЛАЗМА, ОБЪЕДИНЕННАЯ В ПУЛ

При производстве лекарственных средств на основе плазмы первый гомогенный пул

плазмы (например, после удаления криопре-

ципитата) должен давать отрицательный результат на Hbs-антиген и ВИЧ-антитела при использовании подходящих по чувствительности

и специфичности методов.

Кроме этого, пул плазмы должен быть ис-

пытан на вирусную РНК гепатита С с использо-

ванием валидированного метода амплификации нуклеиновых кислот (2.6.21). В испытании

используют положительный контрольный об-

разец, который содержит 100 МЕ РНК вируса гепатита С, и, для обнаружения ингибиторов,

внутренний контрольный образец, который готовят путем прибавлением подходящего мар-

кера к образцу пула плазмы. Испытание счита-

ется недействительным, если положительный контрольный образец не реактивен или если результат, полученный с внутренним контроль-

ным образцом, выявит присутствие ингибито-

ров. Испытуемый образец пула плазмы выдерживает испытание, если в нем не выявляется реактивности вирусной РНК гепатита С.

В качестве положительного контрольного

образца может быть использован БСП вирусной РНК гепатита С для метода амплификации нуклеиновых кислот.

ОПИСАНИЕ

До замораживания — прозрачная или

слегка опалесцирующая жидкость без видимых следов гемолиза, от светло-желтого до зеленого цвета.

МАРКИРОВКА

Каждая индивидуальная порция плазмы должна содержать сведения, позволяющие проследить ее происхождение (до конкретно-

го донора).

ПОВИДОН-ЙОД

Povidonum iodinatum

POVIDONE, IODINATED

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Повидон-йод представляет собой комплекс йода и повидона, который содержит от 9,0% до 12,0% доступного йода в пересчете на сухое вещество.

Повидон-йод

489

Пропускание

96

94

92

90

88

86

84

82

80

78

76

74

72

70

68

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО повидон-йода.

ПРОИЗВОДСТВО	ца растворяют в 100 мл воды Р, прибавляют
В производстве используют повидон, кото-	натрия метабисульфит Р до исчезновения
рый выдерживает требования статьи Повидон,	окраски йода. Прибавляют 25,0 мл 0,1 М раст-
с содержанием не более 2,0% кислоты мура-	вора серебра нитрата, 10 мл кислоты азот-
вьиной и не более 8,0% воды.	ной Р и 5 мл раствора железа (III) аммония
ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)	сульфата Р2 и титруют 0,1 М раствором аммо-
	ния тиоцианата.
Аморфный порошок от желтовато-	Параллельно проводят контрольный опыт.
коричневого до красновато-коричневого цвета.	1 мл 0,1 М раствора аммония тиоциана-
Растворим в воде и в 96% спирте, практиче-	та соответствует 12,69 мг общего содержания
ски нерастворим в ацетоне.	йода. Для расчета содержания йодидов из по-
ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)	лученного значения, в пересчете на сухое веще-
	ство, вычитают процентное содержание доступ-
А. Абсорбционная спектрофотометрия в ин-	ного йода, полученное в разделе «Количествен-
фракрасной области (2.2.24).	ное определение».
Сравнение: ФСО повидон-йода # или спектр,	Потеря в массе при высушивании (2.2.32).
представленный на рисунке 1.	Не более 8,0%. 0,500 г испытуемого образца
В. 10 мг испытуемого образца растворяют в	сушат при температуре 105°С в течение 3 ч.
10 мл воды Р, прибавляют 1 мл раствора крах-	Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не
мала Р. Появляется интенсивное синее окраши-	более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г ис-
вание.	пытуемого образца.
С. 0,1 г испытуемого образца растворяют в	# Остаточные количества органических
5 мл воды Р и прибавляют по каплям раствор 10 г/л	растворителей (2.4.24). Испытуемый образец
натрия сульфита Р до исчезновения окраски	должен выдерживать требования статьи (5.4).
раствора. Прибавляют 2 мл раствора калия дих-	# Микробиологическая чистота (2.6.12,
ромата Р и 1 мл кислоты хлористоводородной Р.	2.6.13, 5.1.4). Повидон-йод в условиях испыта-
Образуется осадок светло-коричневого цвета.	ния обладает антимикробным действием. Посев
ИСПЫТАНИЯ	на питательные среды № 1 и № 2 проводят ме-
	тодом мембранной фильтрации; на питательные
рН (2.2.3). От 1,5 до 5,0. 1,0 г испытуемого	среды № 8 и № 11 — из разведения 1:10.
образца растворяют в 10 мл воды, свободной от	КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
углерода диоксида, Р.
Йодиды. Не более 6,0% в пересчете на	1,000 г испытуемого образца помещают в
сухое вещество. 0,500 г испытуемого образ-	стеклянную колбу с притертой пробкой, содер-

490	Государственная фармакопея Республики Беларусь

жащую 150 мл воды Р, и перемешивают в те-

чение 1 ч. Прибавляют 0,1 мл кислоты уксусной разведенной Р и титруют 0,1 М раствором натрия тиосульфата, используя в качестве индикатора раствор крахмала Р.

1 мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата

соответствует 12,69 мг доступного йода.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРЕДНИЗОЛОН

Prednisolonum

PREDNISOLONE

	O
H	CH3	OH
HO		OH
CH3	H

HH

O

C21H28O5

М.м. 360,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Преднизолон содержит не менее 97,0% и не более 103,0% 11β,17,21-тригидроксипрегна-1,4-

диен-3,20-диона в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок. Гигроскопичен.

Очень мало растворим в воде, растворим в

96% спирте и в метаноле, умеренно растворим в

ацетоне, малорастворим в метиленхлориде.

Обладает полиморфизмом (5.9).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Абсорбционная спектрофотометрия в

инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО преднизолона # или спектр, представленный на рисунке 1.

Если полученные спектры отличаются, то испытуемый образец и ФСО преднизолона раст-

воряют по отдельности в минимальном объеме

ацетона Р и выпаривают на водяной бане до

сухих остатков, которые используют для получения новых спектров.

В. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 10 мг испытуемого образца растворяют в смеси из 1 объема метанола Р и 9 объемов метиленхлорида Р и доводят до объема 10 мл этой же смесью раствори-

телей.

Раствор сравнения (а). 20 мг ФСО преднизолона растворяют в смеси из 1 объема метанола Р и 9 объемов метиленхлорида Р и доводят до объема 20 мл этой же смесью растворителей.

Раствор сравнения (b). 10 мг ФСО гидрокортизона растворяют в растворе сравнения (а) и доводят до объема 10 мл этим же растворителем.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254 Р.

Пропускание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

45

40

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО преднизолона.