2009.-Byelorussian Pharmacopoeia_Volume 3

Тетрациклин

561

дят 0,01 М раствором кислоты хлористоводородной до объема 25,0 мл.

Раствор сравнения (f). К 40,0 мл раствора

сравнения (b) прибавляют 20,0 мл раствора сравнения (c), 5,0 мл раствора сравнения (d) и

доводят 0,01 М раствором кислоты хлористоводородной до объема 200,0 мл.

Раствор сравнения (g). 1,0 мл раствора сравнения (с) доводят 0,01 М раствором кислоты хлористоводородной до объема 50,0 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,25 м и внутренним диаме-

тром 4,6 мм, заполненная сополимером стиролдивинилбензола Р с размером частиц 8 мкм;

–температура: 60°C;

–подвижная фаза: 80,0 г 2-метил-2- пропанола Р переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл с использованием 200 мл воды Р, прибавляют 100 мл раствора 35 г/л дикалия гидрофосфата Р, доведенного до рН 9,0 кислотой фосфорной разведенной Р, 200 мл раствора 10 г/л тетрабутиламмония гидросульфата Р, доведенного до рН 9,0 раствором натрия гидроксида разведенным Р, и 10 мл раствора 40 г/л натрия эдетата Р, доведенного до рН 9,0

раствором натрия гидроксида разведенным Р,

идоводят водой Р до объема 1000,0 мл;

–скорость подвижной фазы: 1,0 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 254 нм;

–объем вводимой пробы: по 20 мкл испытуе-

мого раствора и растворов сравнения (e), (f) и (g).

Пригодность хроматографической системы:

–разрешение: не менее 2,5 между пиками примеси А (первый пик) и тетрациклина (второй пик) на хроматограмме раствора сравнения (е); не

менее 8,0 между пиками тетрациклина и примеси D (третий пик) на хроматограмме раствора срав-

нения (е); при необходимости изменяют концентрацию 2-метил-2-пропанола в подвижной фазе;

–отношение сигнал/шум: не менее 3 для основного пика на хроматограмме раствора сравнения (g);

–фактор асимметрии: не более 1,25 для пика тетрациклина на хроматограмме раствора сравнения (e).

Предельное содержание примесей:

–примесь А (не более 5,0%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси А не должна превышать площадь соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения (f);

–примесь В (не более 2,0%) (элюируется в хвосте основного пика): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси В не должна превышать 0,4 площади пика примеси А

на хроматограмме раствора сравнения (f);

–примесь С (не более 1,0%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси С не должна превышать площадь соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения (f);

– примесь D (не более 0,5%): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика примеси D не должна превышать площадь соот-

ветствующего пика на хроматограмме раствора

сравнения (f);

Тяжелые металлы (2.4.8, метод С). Не

более 0,005 % (50 ррm). 0,5 г испытуемого об-

разца должны выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использо-

ванием 2,5 мл эталонного раствора свинца (10 ррm Рb) Р.

Потеря в массе при высушивании (2.2.32).

Не более 13,0%. 1,000 г испытуемого образца

сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не

более 0,5%. Определение проводят из 1,0 г ис-

пытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Тетрациклин в условиях испыта-

ния обладает антимикробным действием. Посев на питательные среды проводят из максимально

допустимого разведения для выявления устой-

чивых к тетрациклину штаммов.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (2.2.29), как

указано в испытании «Сопутствующие приме-

си», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы: по 20 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения (а).

Содержание С22H24N2O8 рассчитывают в процентах.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

OH	O	OH	O		O
			OH
	H	H			R1
					OH
	HO CH3		R3	R2
А. R1 =	NH2,	R2	=	H,	R3 = N(CH3)2:

(4R,4aS,5aS,6S,12аS)-4-(Диметиламино)-

3,6,10,12,12а-пентагидрокси-6-метил-1,11-

диоксо-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидротетрацен-

2-карбоксамид (4-эпитетрациклин).

B. R1 = СН3, R2 = N(CH3)2, R3 = H: (4S,4aS, 5aS,6S,12aS)-2-Ацетил-4-(димeтилaминo)- 3,6,10,12,12a - пeнтaгидpoкcи - 6 - метил - 4а,5а,6,12а-тетрагидротерацен-1,11(4Н,5Н)- дион (2-ацетил-2-декарбамоилтетрациклин).

OH OH	O	O	O
		OH
	H		NH2
			OH
CH3		R2	R1

562	Государственная фармакопея Республики Беларусь

C.R1 = N(СН3)2, R2 = H: (4S,4aS,12aS)-4-

(Димeтиламинo)-3,10,11,12a-тетрагидpoкcи-

6-метил-1,12-диоксо-1,4,4а,5,12,12а-гекса-

гидротетрацен-2-карбоксамид (ангидротетрациклин).

D.R1 = H, R2 = N(CH3)2: (4R,4aS,12aS)-4-

(Димeтиламинo)-3,10,11,12a-тетрагидpoкcи-

6-метил-1,12-диоксо-1,4,4а,5,12,12а-гекса-

гидротетрацен-2-карбоксамид (4-эпиангидроте- трациклин).

ТЕТРИЗОЛИНА ГИДРОХЛОРИД (# ТЕТРАГИДРОЗОЛИНА ГИДРОХЛОРИД)

Tetryzolini hydrochloridum

TETRYZOLINE HYDROCHLORIDE

N

H

и энантиомер HCl

N

H

C13H16N2 · HCl

М.м. 236,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Тетризолина гидрохлорид содержит не

менее 98,0% и не более 101,0% 2-[(1RS)-1,2,3,4- тетрагидронафтален-1-ил]-4,5-дигидро-1Н-

имидазола гидрохлорида в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Легкорастворим в воде, в этаноле и в 96% спирте, практически нерастворим в ацетоне.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО тетризолина гидрохлорида # или спектр, представленный на рисунке 1.

В. 50 мг испытуемого образца растворяют в 10 мл воды Р. Полученный раствор дает реакцию (а) на хлориды (2.3.1).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 1,0 г испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 10 мл этим же растворителем.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Раствор S должен быть бесцветным.

Сопутствующие примеси. Газовая хроматография (2.2.28).

Испытуемый раствор. 1,0 г испытуемого об-

разца растворяют в смеси 1 М раствор натрия гидроксида — метанол Р (25:75, об/об) и доводят до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения. 1,0 мл испытуемого раствора доводят смесью 1 М раствор натрия гидроксида — метанол Р (25:75, об/об) до объема

100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят

смесью 1 М раствор натрия гидроксида — метанол Р (25:75, об/об) до объема 10,0 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка капиллярная кварцевая длиной

25 м и внутренним диаметром 0,32 мм, покрытая слоем поли(диметил)силоксана Р (толщина слоя 1 мкм);

–детектор: пламенно-ионизационный;

–газ-носитель: гелий для хроматографии Р;

–деление потока: 1:40;

–скорость газа-носителя: 2,5 мл/мин;

–температура:

	Время	Температура
	(мин)	(°С)
Колонка	0—8	160
	8—11	160 → 220
	11—15	220
Блок ввода		220
проб
Детектор		220

– объем водимой пробы: 1 мкл. Относительное удерживание (по отноше-

нию к тетризолину; время удерживания — около 12 мин): примесь А — около 0,5.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения:

–отношение сигнал/шум: не менее 50 для

основного пика.

Предельное содержание примесей:

–примесь А (не более 0,1%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примеси А, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения;

–любая другая примесь (не более 0,1%): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь любого пика, кроме основного и пика примеси А, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения;

–сумма примесей (не более 0,2%): на хроматограмме испытуемого раствора сумма пло-

щадей всех пиков, кроме основного, не должна

превышать 2-кратную площадь основного пика

на хроматограмме раствора сравнения.

На хроматограмме испытуемого раствора не учитывают пики с площадью менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (0,05%).

Потеря в массе при высушивании (2.2.32). Не более 0,5%. 1,000 г испытуемого образца

сушат при температуре 105°С.

Тиамина гидрохлорид (# витамин в1)

563

Пропус кание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО тетризолина гидрохлорида.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г испытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый

образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Тетризолина гидрохлорид в

условиях испытания не обладает антими-

кробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,200 г испытуемого образца растворяют в

100 мл смеси кислота уксусная безводная Р — ангидрид уксусный Р (3:7, об/об) и титруют 0,1 М раствором кислоты хлорной потенциометриче-

ски (2.2.20).

Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 М раствора кислоты хлорной соот-

ветствует 23,67 мг C13H16N2·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А.

H

CN

и энантиомер

A. (1RS)-1,2,3,4-Тетрагидронафтален-1-карбо- нитрил (α-цианотетралин).

ТИАМИНА ГИДРОХЛОРИД (# ВИТАМИН В1)

Thiamini hydrochloridum

THIAMINE HYDROCHLORIDE

		S				N			CH3
									Cl-	HCl
HO		N						N
		H3C
						NH2
C12H17ClN4OS · HCl									М.м. 337,3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Тиамина гидрохлорид содержит не ме-

нее 98,5% и не более 101,0% 3-[(4-амино-

2-метилпиримидин-5-ил)метил]-5-(2-гидро- ксиэтил)-4-метилтиазолия хлорида гидрохлорида в пересчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок либо бесцветные кристаллы.

Легкорастворим в воде, растворим в глице-

рине, малорастворим в 96% этаноле.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, С. Вторая идентификация: В, C.

А. Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (2.2.24).

564	Государственная фармакопея Республики Беларусь

Сравнение: ФСО тиамина гидрохлорида #

или спектр, представленный на рисунке 1.

B.20 мг испытуемого образца растворяют в

10 мл воды Р, прибавляют 1 мл кислоты уксусной разведенной Р и 1,6 мл 1 M раствора натрия гидроксида, нагревают на водяной бане в тече-

ние 30 мин и охлаждают. Прибавляют 5 мл раствора натрия гидроксида разведенного Р, 10 мл раствора феррицианида калия Р, 10 мл бутанола Р и интенсивно встряхивают в течение 2 мин.

Верхний спиртовой слой имеет интенсивную го-

лубую флуоресценцию, особенно в ультрафио-

летовом свете при длине волны 365 нм. Повто-

ряют испытание, используя 0,9 мл 1 M раствора натрия гидроксида и 0,2 г натрия сульфита Р вместо 1,6 мл 1 M раствора натрия гидроксида.

Флуоресценция практически не обнаруживается.

C.Испытуемый образец дает реакцию (а) на хлориды (2.3.1).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 2,5 г испытуемого образца раст-

воряют в воде дистиллированной Р и доводят до объема 25 мл этим же растворителем.

Прозрачность (2.2.1). 2,5 мл раствора S доводят водой Р до объема 5 мл. Полученный

раствор должен быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раст-

вора, приготовленного как указано в испытании «Прозрачность», должна быть не интенсивнее эталона Y(Ж)7 или GY(ЗЖ)7.

рН (2.2.3). От 2,7 до 3,3. 2,5 мл раствора S доводят водой Р до объема 10 мл.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Раствор А. К 95 объемам воды Р прибавляют 5 объемов кислоты уксусной ледяной Р и пе-

ремешивают.

Испытуемый раствор. 0,35 мг испытуемого образца растворяют в 15,0 мл раствора А и доводят водой Р до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (а). 5 мг испытуемого образца и 5 мг ФСО тиамина примеси Е растворяют в 4 мл раствора А и доводят водой Р до объема 25,0 мл. 5,0 мл полученного раствора

доводят водой Р до объема 25,0 мл.

Раствор сравнения (b). 1,0 мл испытуемого раствора доводят водой Р до объема 50,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят водой Р до объема 25,0 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,25 м и внутренним диаметром 4,0 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным эндкепированным для хроматографии Р (размер частиц 5 мкм) с удельной площадью поверхности 350 м2/г и размером пор 10 нм;

–температура: 45°С;

–подвижная фаза:

–подвижная фаза А: 3,764 г/л раствор

натрия гексансульфоната Р, доведенный кислотой фосфорной Р до рН 3,1;

–подвижная фаза В: метанол Р2;

Время (мин)	Подвижная	Подвижная
	фаза А	фаза В
	(%, об/об)	(%, об/об)
0—25	90 → 70	10 → 30
25—33	70 → 50	30 → 50
33—40	50	50
40—45	50 → 90	50 → 10

–скорость подвижной фазы: 1,0 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор,

длина волны 248 нм;

–объем вводимой пробы: 25 мкл. Относительное удерживание (по отноше-

нию к тиамину; время удерживания — около

30 мин): примесь А — около 0,3; примесь B —

около 0,9; примесь С — около 1,2.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (а):

–разрешение: не менее 1,6 между пиками

примеси Е и тиамина.

Предельное содержание примесей:

–любая примесь (не более 0,4 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь любого пика, кроме основного, не должна пре-

вышать площадь основного пика на хромато-

грамме раствора сравнения (b);

–сумма примесей (не более 1,0 %): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основного, не

должна превышать 2,5-кратную площадь

основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,125

площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0,05 %).

Сульфаты (2.4.13). Не более 0,03 %

(300 ppm). 5 мл раствора S доводят водой дистиллированной Р до объема 15 мл. Полученный раствор должен выдерживать испытание на сульфаты.

Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не

более 0,002 % (20 ppm). 12 мл раствора S должны выдерживать испытание на тяжелые

металлы. Эталон готовят с использованием

эталонного раствора свинца (2 ppm Pb) Р.

Вода (2.5.12). Не более 5,0 %. Определе-

ние проводят из 0,40 г испытуемого образца.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г

испытуемого образца.

# Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

# Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Тиамина гидрохлорид в условиях испытания обладает антимикробным действием. Посев на питательные среды № 2 и

№3 проводят из разведения 1:10, на питатель-

ные среды № 1 и № 8 — из разведения 1:50.

Тиамина гидрохлорид (# витамин в1)

565

Пропускание

94

92

90

88

86

84

82

80

78

76

74

72

70

68

66

64

62

60

58

56

3000

2000

1500

1000

500

Волновое число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО тиамина гидрохлорида.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,110 г испытуемого образца растворяют в

5 мл кислоты муравьиной безводной Р, прибавляют 50 мл уксусного ангидрида Р и немедленно

титруют 0,1 М раствором кислоты хлорной потенциометрически (2.2.20) в течение 2 мин.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соот-

ветствует 16,86 мг C12H17ClN4OS·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В неметаллическом контейнере в защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С. Другие обнаруживаемые примеси (следую-

щие вещества, если они присутствуют в значительных количествах, следует определять тем или иным испытанием, описанным в частной статье. Их содержание лимитируется общим кри-

терием приемлемости для других/неспецифици-

рованных примесей и/или общей статьей Субстанции для фармацевтического использования. Вследствие этого нет необходимости иденти-

фицировать эти примеси для доказательства со-

ответствия требованиям. См. также статью 5.10. Контроль примесей в субстанциях для фармацевтического использования): D, E, F, G, Н.

S	N	R1

A.R1 = CH3, R2 = O-SO3-: 3-[(4-Амино-2- метилпиримидин-5-ил)метил]-4-метил-5-[2- (сульфонатоокси)этил]тиазолий (эфир тиамина сульфата).

B.R1 = H, R2 = OH: 3-[(4-Аминопиримидин-5- ил)метил]-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолий (дезметилтиамин).

C.R1 = CH3, R2 = Cl: 3-[(4-Амино-2- метилпиримидин-5-ил)метил]-5-(2-хлорэтил)-4- метилтиазолий (хлортиамин).

F. R1 = C2H5, R2 = OH: 3-[(4-Амино-2- этилпиримидин-5-ил)метил]-5-(2-гидроксиэтил)-

4-метилтиазолий (этилтиамин).

G. R1 = CH3, R2 = O-CO-CH3: 5-[2-(Ацетилок- си)этил]-3-[(4-амино-2-метилпиримидин-5-ил)- метил]-4-метилтиазолий (ацетилтиамин).

S	X	N	CH3
HO	N		N
H3C		NH2

D.X = O: 3-[(4-Амино-2-метилпиримидин-5- ил)метил]-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазол-2- (3H)-он (оксотиамин).

E.X = S: 3-[(4-Амино-2-метилпиримидин-5- ил)метил]-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазол-2- (3H)-тион (тиоксотиамин).

H3C

O

S

S

N

CH3

OO H HN N

CH3

и энантиомер

NH2

N	N
R2
H3C	NH2

H. (3RS)-3-[[[(4-Амино-2-метилпиримидин- 5-ил)метил]тиокарбомоил]сульфанил]-4- оксопентилацетат (кетодитиокарбамат).

566	Государственная фармакопея Республики Беларусь

ТИМОЛОЛА МАЛЕАТ

Timololi maleas

TIMOLOL MALEATE

HOH

		H
N	O	N	CH3			CO2H
S		H3C	CH3
N
	N					CO2H
	O
C13H24N4O3S · C4H4O4				М.м.°432,5

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Тимолола малеат содержит не менее 98,5% и не более 101,0% (2S)-1-[(1,1-диметилэтил)- амино]-3-[[4-(морфолин-4-ил)-1,2,5-тиадиазол-3- ил]окси]пропан-2-ола (Z)-бутендионата в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический порошок либо бесцветные кристаллы.

Растворим в воде и в 96% спирте. Температура плавления: около 199°С (с раз-

ложением).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В. Вторая идентификация: А, С, D.

A.Удельное оптическое вращение (2.2.7): от

-5,7 до -6,2. 1,000 г испытуемого образца раст-

воряют в 1 М растворе кислоты хлористоводородной и доводят до объема 10,0 мл этим же

растворителем.

B.Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО тимолола малеата # или

спектр, представленный на рисунке 1.

C.Просматривают хроматограммы, полученные в испытании «Сопутствующие примеси»

после обработки парами йода. На хроматограм-

ме испытуемого раствора (b) обнаруживается основное пятно, соответствующее по расположению, цвету и размеру основному пятну на хро-

матограмме раствора сравнения (а).

D.0,1 г испытуемого образца растирают

со смесью из 1 мл раствора натрия гидроксида разведенного Р и 3 мл воды Р. Встряхи-

вают трижды с эфиром Р порциями по 5 мл.

К0,1 мл водного слоя прибавляют раствор, со-

держащий 10 мг резорцина Р в 3 мл кислоты серной Р. Нагревают на водяной бане в те-

чение 15 мин. Фиолетово-красное окрашивание не появляется. Оставшуюся часть водного слоя нейтрализуют кислотой серной разведенной Р и прибавляют 1 мл воды бромной Р. Нагревают на водяной бане в течение 15 мин, затем доводят до кипения и охлаждают. К 0,2 мл полученного раствора прибав-

ляют раствор, содержащий 10 мг резорцина Р в 3 мл кислоты серной Р. Нагревают на водяной бане в течение 15 мин. Появляется фиолетово-красное окрашивание. Прибав-

Пропускание

100

98

96

94

92

90

88

86

84

82

80

78

76

74

72

70

68

66

3000

2000

1500

1000

500

Волновое число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО тимолола малеата.

Тимолола малеат

567

ляют 0,2 мл раствора 100 г/л калия бромида Р

и нагревают на водяной бане в течение 5 мин.

Окраска раствора становится фиолетово-синей.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 0,5 г испытуемого образца раст-

воряют в воде, свободной от углерода диоксида, Р и доводят до объема 25 мл этим же растворителем.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона

B(К)8.

рН (2.2.3). От 3,8 до 4,3. Измеряют рН раст-

вора S.

Энантиомерная чистота. Жидкостная хро-

матография (2.2.29). Испытания проводят с защитой от света, вызывающего химические превращения.

Испытуемый раствор. 30,0 мг испытуемого образца растворяют в смеси метиленхлорид Р — 2-пропанол Р (1:3, об/об) и доводят до

объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 30 мг ФСО тимолола малеата растворяют в смеси метиленхлорид Р — 2-пропанол Р (1:3, об/об) и доводят до

объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 15,0 мг ФСО (R)- тимолола растворяют в смеси метиленхлорид Р — 2-пропанол Р (1:3, об/об) и доводят до объема 10,0 мл этим же растворителем. 1,0 мл полученного раствора доводят смесью метиленхлорид Р — 2-пропанол Р (1:3, об/об) до объема 50,0 мл.

Раствор сравнения (с). 1 мл раствора сравнения (а) доводят смесью метиленхлорид Р — 2-пропанол Р (1:3, об/об) до объема 100 мл. К 1 мл полученного раствора прибавляют 1 мл раствора сравнения (b).

Раствор сравнения (d). 1,0 мл испытуемого раствора доводят смесью метиленхлорид Р — 2-пропанол Р (1:3, об/об) до объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка из нержавеющей стали длиной 0,25 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная силикагелем OD для хиральных разделений Р с размером частиц 5 мкм;

–подвижная фаза: диэтиламин Р — 2-про- панол Р — гексан Р (0,2:4:96, об/об/об);

–скорость подвижной фазы: 1 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 297 нм;

–объем вводимой пробы: 5 мкл.

При хроматографировании в описанных условиях (R)-изомер выходит первым.

Пригодность хроматографической системы:

–разрешение: не менее 4,0 между пиками (R)-энантиомера и (S)-энантиомера на хроматограмме раствора сравнения (с);

–время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно

соответствовать времени удерживания основно-

го пика (соответствующего (S)-энантиомеру) на

хроматограмме раствора сравнения (а).

Предельное содержание примесей:

– (R)-энантиомер (не более 1%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего (R)-энантиомеру, не должна

превышать площадь основного пика на хромато-

грамме раствора сравнения (d).

Сопутствующие примеси. Тонкослойная

хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор (а). 0,50 г испытуе-

мого образца растворяют в метаноле Р и дово-

дят до объема 10 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b). 1 мл испытуемого раствора (а) доводят метанолом Р до объема

50 мл.

Раствор сравнения (а). 10 мг ФСО тимолола малеата растворяют в метаноле Р и дово-

дят до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 10 мл испытуемого раствора (b) доводят метанолом Р до объема

50 мл.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля GF254 Р.

Подвижная фаза: аммиака раствор концентрированный Р — метанол Р — метиленхлорид Р (1:20:80, об/об/об).

Наносимый объем пробы: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы: не менее 15 см от линии старта.

Высушивание: на воздухе.

Проявление: пластинку просматривают

вультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм. Пластинку обрабатывают парами йода

втечение 2 ч.

Предельное содержание примесей:

– любая примесь (не более 0,4%): на хрома-

тограмме испытуемого раствора (a) при просматривании в ультрафиолетовом свете и после проявления в парах йода любое пятно, кроме основного, должно быть не интенсивнее пятна на хроматограмме раствора сравнения (b). Не учитывают пятно, расположенное на линии старта.

Потеря в массе при высушивании (2.2.32).

Не более 0,5%. 1,000 г испытуемого образца

сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г испытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Тимолола малеат в условиях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,350 г испытуемого образца растворяют в

60 мл кислоты уксусной безводной Р и титруют

0,1 М раствором кислоты хлорной потенциометрически (2.2.20).

568	Государственная фармакопея Республики Беларусь

1 мл 0,1 М раствора кислоты хлорной соот-

ветствует 43,25 мг C13H24N4O3S·C4H4O4.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

HOH

		H
N	O	N	CH3	CO2H
S		H3C	CH3
N
	N			CO2H

O

A.(2R)-1-[(1,1-диметилэтил)амино]-3-[[4-(морфо- лин-4-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]окси]пропан-2-

ола (Z)-бутендионат.

RRR-α-ТОКОФЕРИЛАЦЕТАТ (# ВИТАМИН Е)

RRR-α-Tocopherylis acetas

RRR-Α-TOCOPHERYL ACETATE

	CH3	CH3	H
	H3C
		O	CH3
	O		CH3
H3C	CH3	H CH3	CH3
	O
C31H52O3			М.м. 472,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

RRR-α-Токоферилацетат содержит не менее 95,0%инеболее101,0%(2R)-2,5,7,8-тетраметил- 2-[(4R,8R)-4,8,12-триметилтридецил]-3,4-

дигидро-2H-1-бензопиран-6-илацетата.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Прозрачная бесцветная или слегка зелено- вато-желтая вязкая маслянистая жидкость.

Практически нерастворим в воде, легкорастворим в ацетоне, в этаноле и в жирных маслах, растворим в 96% спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В. Вторая идентификация: А, С.

А. Угол оптического вращения (2.2.7): от +0,25° до +0,35°. 2,50 г испытуемого образца растворяют в этаноле Р и доводят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

B. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО α-токоферилацетата # или спектр, представленный на рисунке 1.

С. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор (а). 10 мг испытуемого образца растворяют в 2 мл циклогексана Р.

Испытуемый раствор (b). В пробирке с

притертой стеклянной пробкой растворяют 10 мг

испытуемого образца в 2 мл 2,5 М спиртового раствора кислоты серной Р и нагревают на водяной бане в течение 5 мин. Охлаждают, прибав-

ляют 2 мл воды Р и 2 мл циклогексана Р. Встряхивают в течение 1 мин. Используют верхний слой.

Раствор сравнения (а). 10 мг ФСО α-токоферилацетата растворяют в 2 мл циклогексана Р.

Раствор сравнения (b). Готовят аналогично испытуемому раствору (b), используя ФСО α-токоферилацетата вместо испытуемого об-

разца.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F254 P.

Подвижная фаза: эфир Р — циклогексан Р

(20:80, об/об).

Наносимый объем пробы: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы: не менее 2/3 высоты пластинки.

Высушивание: на воздухе.

Проявление: пластинку просматривают

в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм.

Результаты: на хроматограмме испыту-

емого раствора (а) обнаруживается основное

пятно, соответствующее по расположению и размеру основному пятну на хроматограмме раствора сравнения (а). На хроматограммах испыту-

емого раствора (b) и раствора сравнения (b) до-

пускаются два пятна в зависимости от степени гидролиза: пятно с более высоким значением Rf относится к α-токоферилацетату и соответствует пятну на хроматограмме раствора сравнения (а); пятно с более низким значением Rf соответ-

ствует α-токоферолу.

ИСПЫТАНИЯ

Кислотное число (2.5.1). Не более 1,0. Определение проводят из 2,0 г испытуемого образца.

Сопутствующие примеси. Газовая хроматография (2.2.28): определение проводят методом внутренней нормализации.

Раствор внутреннего стандарта. 1,0 г сквалана Р растворяют в циклогексане Р и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (а). 0,100 г испытуемого образца растворяют в 10,0 мл внутреннего стандартного раствора.

Испытуемый раствор (b). 0,100 г испытуемого образца растворяют в 10 мл циклогексана Р.

Раствор сравнения (а). 0,100 г ФСО α-токоферилацетата растворяют в 10,0 мл

внутреннего стандартного раствора.

Раствор сравнения (b). 10 мг α-токоферола Р и 10 мг α-токоферилацетата Р растворяют в

циклогексане Р и доводят до объема 100,0 мл. Условия хроматографирования:

– колонка кварцевая капиллярная длиной

RRR-α-Токоферилацетат

569

Пропускание

100

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

45

40

35

30

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО α-токоферилацетата.

30 м и диаметром 0,25 мм, покрытая слоем

поли(диметил)силоксана Р (толщина слоя

0,25 мкм);

–детектор: пламенно-ионизационный;

–газ-носитель: гелий для хроматографии Р;

–скорость газа-носителя: 1 мл/мин;

–деление потока: 1:100;

–объем вводимой пробы: по 1 мкл испыту-

емого раствора (b) и растворов сравнения (а)

и(b) (вводят непосредственно в колонку или через достаточно инертный стеклянный вкладыш (лайнер) с использованием автоматического блока ввода проб или другим воспроизводимым способом введения проб);

–температура:

	Время (мин)	Температу-
		ра (°С)
Колонка	0—15	280
Блок ввода		290
проб
Детектор		290

Пригодность хроматографической системы:

–разрешение: не менее 3,5 между пиками α-токоферола и α-токоферилацетата на хрома-

тограмме раствора сравнения (b);

–на хроматограмме раствора сравнения

(а)площадь пика α-токоферола должна составлять не более чем 0,2% от площади пика α-токоферилацетата.

Предельное содержание примесей:

– сумма примесей: не более 4,0 %.

На хроматограмме испытуемого раствора

(b) не учитывают пики с площадью менее 0,1 % от площади пика α-токоферилацетата.

Предельные значения, указанные в общей статье Субстанции для фармацевтического использования (таблица 6.-3), не используются.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г испытуемого образца. Вместо кислоты серной разведенной Р используют кислоту серную Р.

Тяжелые металлы (2.4.8, метод D). Не более 0,002 % (20 ppm). 0,5 г испытуемого об-

разца должны выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) P.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). RRR-α-Токоферилацетат в условиях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Газовая хроматография (2.2.28): определе-

ние проводят методом внешнего стандарта. Испытание проводят, как указано в испытании «Сопутствующие примеси», со следующим изменением.

Объем вводимой пробы: по 1 мкл испытуемого раствора (а) и раствора сравнения (а).

Содержание С31Н52О3 рассчитывают в про-

570	Государственная фармакопея Республики Беларусь

центахсучетомсодержанияα-токоферилацетата

в ФСО α-токоферилацетата.

# КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (2.2.29).

Используют свежеприготовленные растворы.

Испытуемый раствор. 0,100 г испытуемого образца растворяют в 2-пропаноле Р и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем. 2,0 мл полученного раствора доводят 2-пропа- нолом Р до объема 25,0 мл.

Раствор сравнения. 0,100 г ФСО α-токоферилацетата растворяют в 2-пропано- ле Р и доводят до объема 50,0 мл этим же раст-

ворителем. 2,0 мл полученного раствора доводят 2-пропанолом Р до объема 25,0 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка из нержавеющей стали длиной

0,15 м и внутренним диаметром 2,1 мм, заполненная силикагелем октилсилильным для хроматографии Р с размером частиц 3,5 мкм;

–подвижная фаза: вода Р — метанол Р

(2:98, об/об);

–скорость подвижной фазы: 0,25 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 285 нм;

–объем вводимой пробы: 5 мкл. Содержание С31Н52О3 рассчитывают в про-

центахсучетомсодержанияα-токоферилацетата в ФСО α-токоферилацетата.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

	CH3	CH3	H
	H3C
		O	CH3
	HO		CH3
	CH3	H CH3	CH3

A. RRR-α-Токоферол.

CH3
CH3	H

R O

CH3

CH3

O

R'

H CH3

CH3

H3C O

B.R = H, R′ = CH3: (2R)-2,5,8-Триметил- 2-[(4R,8R)-4,8,12-триметилтридецил]-3,4- дигидро-2H-1-бензопиран-6-илацетат (RRR-β- токоферилацетат).

C.R = CH3, R′ = H: (2R)-2,7,8-Триметил- 2-[(4R,8R)-4,8,12-триметилтридецил]-3,4-

дигидро-2H-1-бензопиран-6-илацетат (RRR-γ- токоферилацетат).

D.R = R′ = H: (2R)-2,8-Диметил-2-[(4R,8R)-4, 8,12-триметилтридецил]-3,4-дигидро-2H-1-бензо- пиран-6-илацетат (RRR-δ-токоферилацетат).

α-ТОКОФЕРИЛАЦЕТАТ (# ВИТАМИН Е)

int-rac-α-Tocopherylis acetas

all-rac-α-TOCOPHERYL ACETATE

			CH3			CH3	CH3
H3C				O
O						CH3		CH3
			CH3					CH3
H3C
		O
C31H52O3							М.м. 472,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

α-Токоферилацетат содержит не менее

96,5% и не более 102,0% all-rac-2,5,7,8- тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-3,4- дигидро-2H-1-бензопиран-6-илацетата.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Прозрачная бесцветная или слегка

зеленовато-желтая вязкая маслянистая жидкость.

Практически нерастворим в воде, легкорастворим в ацетоне, в этаноле и в жирных маслах.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В. Вторая идентификация: А, С.

А. Угол оптического вращения (2.2.7): от -0,01° до +0,01°. 2,50 г испытуемого образца растворяют в этаноле Р и доводят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

B. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО α-токоферилацетата # или спектр, представленный на рисунке 1.

С. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 10 мг испытуемого образца растворяют в 2 мл циклогексана Р.

Раствор сравнения. 10 мг ФСО α-токофе- рилацетата растворяют в 2 мл циклогексана Р.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F254 P.

Подвижная фаза: эфир Р — циклогексан Р

(20:80, об/об).

Наносимый объем пробы: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы: не менее 2/3 высоты пластинки.

Высушивание: на воздухе.

Проявление: пластинку просматривают в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм.

Результаты: на хроматограмме испытуемого раствора обнаруживается основное пятно, соответствующее по расположению и размеру основному

пятну на хроматограмме раствора сравнения.

ИСПЫТАНИЯ

Сопутствующие примеси. Газовая хроматография (2.2.28): определение проводят методом внутренней нормализации.