2009.-Byelorussian Pharmacopoeia_Volume 3

Фенилэфрина гидрохлорид (# мезатон)

601

H OH R

HO

N

R'

А. R = R’ = H: (1R)-2-Амино-1-(3-гидро- ксифенил)этанол (норфенилэфрин).

D. R = СН2-С6Н5, R’ = СH3: (1R)-2-(Бензил-

метиламино)-1-(3-гидроксифенил)этанол (бензил-

фенилэфрин).

O R

HO

N

CH3

С. R = H: 1-(3-Гидроксифенил)-2-(метил- амино)этанон (фенилэфрон).

Е.R=СН2-С6Н5:2-(Бензилметиламино)-1-(3-гид-

роксифенил)этанон (бензилфенилэфрон).

ФЕНИЛЭФРИНА ГИДРОХЛОРИД (# МЕЗАТОН)

Phenylephrini hydrochloridum

PHENYLEPHRINE HYDROCHLORIDE

HOH

HO	H
	N
	CH3
	HCl
C9H13NO2 · HCl	М.м. 203,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Фенилэфрина гидрохлорид содержит не менее 98,5% и не более 101,0% (1R)-1-(3-

гидроксифенил)-2-(метиламино)этанола гидро-

хлорида в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический порошок.

Легкорастворим в воде и в 96% спирте. Температура плавления: около 143°С.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, С, Е. Вторая идентификация: A, В, D, Е.

А. Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Удельное оптическое вращение» как ука-

зано в разделе «Испытания».

В. Температура плавления (2.2.14): от 171°С

до 176°С. 0,3 г испытуемого образца растворяют

в 3 мл воды Р, прибавляют 1 мл раствора аммиака разведенного Р1 и инициируют кристаллиза-

цию путем трения стеклянной палочкой о стенки колбы. Полученные кристаллы промывают водой

Ри сушат при температуре 105°С в течение 2 ч.

С.Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Приготовление: в дисках.

Сравнение: ФСО фенилэфрина гидрохлорида # или спектр, представленный на рисунке 1.

D.10 мг испытуемого образца растворяют

в1 мл воды Р, прибавляют 0,05 мл раствора

125 г/л меди сульфата Р и 1 мл раствора 200 г/л натрия гидроксида Р. Появляется фиолетовое

окрашивание. Прибавляют 1 мл эфира Р и встряхивают. Верхний слой остается бесцветным.

Е. Испытуемый образец дает реакцию (а) на хлориды (2.3.1).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 2,00 г испытуемого образца раст-

воряют в воде, свободной от углерода диоксида, Р, полученной из воды дистиллированной Р, и до-

водят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Раствор S

должен быть бесцветным.

Кислотность или щелочность. К 10 мл раствора S прибавляют 0,1 мл раствора метилового красного P и 0,2 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида. Появляется желтое окраши-

вание. При прибавлении не более 0,4 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной окраска раствора должна измениться на красную.

Удельное оптическое вращение (2.2.7). От -43 до -47 в пересчете на сухое вещество. Определяют удельное оптическое вращение раствора S.

Сопутствующие примеси. Жидкостная

хроматография (2.2.29).

Смесь растворителей. Подвижная фаза

В — подвижная фаза А (20:80, об/об).

Буферный раствор рН 2,8. 3,25 г натрия октансульфоната Р растворяют в 1000 мл воды Р при перемешивании в течение 30 мин и доводят до рН 2,8 кислотой фосфорной разведенной Р.

Испытуемый раствор. 50,0 мг испытуемого образца растворяют в смеси растворителей и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 5,0 мл испытуемого раствора доводят смесью растворителей до объема 100,0 мл. 2,0 мл полученного раствора доводят смесью растворителей до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b). Содержимое контейнера ФСО фенилэфрина гидрохлорида для идентификации пиков (содержит примеси С и Е) растворяют в 2 мл смеси растворителей.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,055 м и внутренним диаметром 4,0 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным эндкепированным для хроматографии Р с размером частиц 3 мкм;

–температура: 45°С;

–спектрофотометрический детектор,

длина волны 215 нм;

–подвижная фаза:

–подвижная фаза А: ацетонитрил Р1 — буферный раствор рН 2,8 (10:90, об/об);

–подвижная фаза В: буферный раствор рН 2,8 — ацетонитрил Р1 (10:90, об/об);

602	Государственная фармакопея Республики Беларусь

Пропускание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

45

40

35

30

25

20

15

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО фенилэфрина гидрохлорида в дисках с калия бромидом Р.

Время (мин)	Подвижная	Подвижная
	фаза А	фаза В
	(%, об/об)	(%, об/об)
0—3	93	7
3—13	93 → 70	7 → 30
13—14	70 → 93	30 → 7

–скорость подвижной фазы: 1,5 мл/мин;

–объем вводимой пробы: 10 мкл. Относительное удерживание (по отношению

кфенилэфрину; время удерживания — около 2,8 мин): примесь С — около 1,3; примесь Е — около 3,6.

Пригодность хроматографической системы:

–фактор асимметрии: не более 1,9 для основного пика на хроматограмме испытуемого

раствора;

–коэффициент разделения пиков: не менее

5 (Hp — высота пика примеси С относительно базовой линии; Hv — расстояние между базовой линией и нижней точкой кривой, разделяющей пики примеси С и фенилэфрина).

Предельное содержание примесей (для расчета содержания примесей умножают площади пиков на соответствующие поправочные коэффициенты: для примеси С — 0,5, для примеси Е — 0,5):

–примеси С, Е (не более 0,1%): на хрома-

тограмме испытуемого раствора площади пиков, соответствующих примесям С и Е, не должны превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

–неспецифицированные примеси (не более 0,10%): на хроматограмме испытуемого раст-

вора площадь любого пика, кроме основного и пиков примесей С и Е, не должна превы-

шать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

– сумма примесей (не более 0,2%): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать 2-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора не учитывают пики с площадью менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,05%).

Сульфаты(2.4.13). Не более 0,05% (500 ppm). Раствор S должен выдерживать испытание на сульфаты.

Потеря в массе при высушивании (2.2.32). Не более 1,0%. 1,000 г испытуемого образца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г испытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Фенилэфрина гидрохлорид в условиях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,150 г испытуемого образца растворяют в

смеси из 0,5 мл 0,1 М раствора кислоты хло-

Фенирамина малеат

603

ристоводородной и 80 мл 96% спирта Р и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида этанольным потенциометрически (2.2.20). Отмеча-

ют объем титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида этанольного соответствует 20,37 мг C9H13NO2·HCl.

# ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: С, Е. Другие обнаруживаемые примеси (следую-

щие вещества, если они присутствуют в значи-

тельных количествах, следует определять тем или иным испытанием, описанным в частной статье. Их содержание лимитируется общим критерием приемлемости для других/неспеци-

фицированных примесей и/или общей статьей

Субстанции для фармацевтического использования. Вследствие этого нет необходимости идентифицировать эти примеси для доказательства соответствия требованиям. См. также статью 5.10 Контроль примесей в субстанциях для фармацевтического использования): А, D.

H OH R

HO

N

R'

А. R = R’ = H: (1R)-2-Амино-1-(3-гидрокси- фенил)этанол (норфенилэфрин).

D. R = СН2-С6Н5, R’ = СH3: (1R)-2-(Бензил- метиламино)-1-(3-гидроксифенил)этанол (бен-

зилфенилэфрин).

O R

HO

N

CH3

С. R = H: 1-(3-Гидроксифенил)-2-(метил- амино)этанон (фенилэфрон).

Е. R = СН2-С6Н5: 2-(Бензилметиламино)-1-

(3-гидроксифенил)этанон (бензилфенилэфрон).

ФЕНИРАМИНА МАЛЕАТ

Pheniramini maleas

PHENIRAMINE MALEATE

N CH3

CO2H

N

CH3 и энантиомер

H

CO2H

C16H20N2 · C4H4O4

М.м. 356,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Фенирамина малеат содержит не менее

98,0% и не более 102,0% (3RS)-N,N-диметил-3- фенил-3-(пиридин-2-ил)пропан-1-амина (Z)-бу-

тендиоата в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Очень легко растворим в воде, легкорастворим в 96 % спирте, в метаноле и в метилен-

хлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: С, D. Вторая идентификация: A, B, D.

А. Температура плавления (2.2.14): от 106°С до 109°С.

В. Абсорбционная спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях (2.2.25).

Испытуемый раствор. 40,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем. 5,0 мл полученного раствора доводят 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до объема 50,0 мл.

Диапазон длин волн: от 220 нм до 320 нм. Максимум поглощения: при 265 нм.

Плечо: при 261 нм.

Удельный показатель поглощения в максимуме: от 200 до 220.

С. Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (2.2.24).

Приготовление: в дисках.

Сравнение: ФСО фенирамина малеата #

или спектр, представленный на рисунке 1. D. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 0,10 г испытуемого образца растворяют в метаноле Р и доводят до объема 5,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 65 мг кислоты малеиновой Р растворяют в метаноле Р и доводят до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 0,10 г ФСО фенирамина малеата растворяют в метаноле Р и до-

водят до объема 5,0 мл этим же растворителем. Пластинка: ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F254 Р.

Подвижная фаза: вода Р — кислота муравьиная безводная Р — метанол Р — диизопропиловый эфир Р (3:7:20:70, об/об/об/об).

Наносимый объем пробы: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы: не менее 12 см от

линии старта.

Проявление: пластинку просматривают

в ультрафиолетовом свете при длине волны

254нм.

Результаты: на хроматограмме испытуе-

мого раствора обнаруживаются два полностью разделенных пятна; верхнее пятно соответствует по расположению и размеру пятну на хрома-

604	Государственная фармакопея Республики Беларусь

Пропускание

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

3000

2000

1500

1000

500

Волновое число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО фенирамина малеата в дисках с калия бромидом Р.

тограмме раствора сравнения (а), нижнее пятно соответствует по расположению и размеру пятну

на хроматограмме раствора сравнения (b).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 2,0 г испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 20 мл этим же растворителем.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раствора S должна быть не интенсивнее эталона BY(КЖ)6.

рН (2.2.3). От 4,5 до 5,5. 0,20 г испытуемого образца растворяют в 20,0 мл воды, свободной от углерода диоксида, Р.

Угол оптического вращения (2.2.7). От

-0,10° до +0,10°. Измеряют угол оптического вра-

щения раствора S.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. 20,0 мг испытуемого образца растворяют в смеси ацетонитрил

Р— подвижная фаза А (1:9, об/об) и доводят до объема 20,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 10,0 мг 2-бензилпи- ридина Р (примесь А) растворяют в 10,0 мл испытуемого раствора и доводят смесью ацетонитрил Р — подвижная фаза А (1:9, об/об) до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b). 2,0 мл испытуемого раствора доводят смесью ацетонитрил

Р— подвижная фаза А (1:9, об/об) до объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят

смесью ацетонитрил Р — подвижная фаза А (1:9, об/об) до объема 10,0 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка из нержавеющей стали длиной

0,30 м и внутренним диаметром 3,9 мм, заполненная силикагелем диметилоктадецилсилильным для хроматографии Р с размером частиц 10 мкм;

–подвижная фаза:

–подвижная фаза А: раствор 5,056 г/л

натрия гептансульфоната Р, доведенный кислотой фосфорной Р до рН 2,5;

–подвижная фаза В: ацетонитрил Р;

Время (мин)	Подвижная	Подвижная
	фаза А	фаза В
	(%, об/об)	(%, об/об)
0—35	90 → 62	10 → 38
35—37	62 → 90	38 → 10

–скорость подвижной фазы: 1 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 264 нм;

–объем вводимой пробы: 20 мкл.

Колонку уравновешивают подвижной фазой следующего состава: подвижная фаза А — по-

движная фаза В (90:10, об/об).

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (а):

– на хроматограмме раствора обнаруживаются три основных пика (кислота малеиновая, примесь А и фенирамин);

Фенобарбитал

605

–разрешение: не менее 8 между пиком

примеси А и пиком фенирамина.

Предельное содержание примесей:

–любая примесь (не более 0,2 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь

любого пика, кроме основного и пика мале-

иновой кислоты, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раст-

вора сравнения (b);

–сумма примесей (не более 1 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма

площадей всех пиков, кроме основного и пика

малеиновой кислоты, не должна превышать 5-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0,1 %).

Тяжелые металлы (2.4.8, метод C). Не

более 0,002 % (20 ppm). 1,0 г испытуемого об-

разца должен выдерживать испытание на тя-

желые металлы. Эталон готовят с использо-

ванием 2 мл эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании

(2.2.32). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца сушат в вакууме при температуре 60°С в течение 3 ч.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г испытуемого образца.

# Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

# Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Фенирамина малеат в условиях

испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,260 г испытуемого образца растворяют в 50 мл кислоты уксусной безводной Р и титруют 0,1 М раствором кислоты хлорной по-

тенциометрически (2.2.20).

1 мл 0,1 М раствора кислоты хлорной

соответствует 17,82 мг C16H20N2·C4H4O4.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

N

R

R

А. R = H: 2-Бензилпиридин. D.R=CH2-CH2-N(CH3)2:N,N,N’,N’-Тетраметил-

3-фенил-3-(пиридин-2-ил)пентан-1,5-диамин.

N

R

и энантиомер

R'

В. R = R’ = H: 4-Бензилпиридин.

С.R=CH2-CH2-N(CH3)2,R’=H:(3RS)-N,N-Диме-

тил-3-фенил-3-(пиридин-2-ил)пропан-1-амин.

ФЕНОБАРБИТАЛ

Phenobarbitalum

PHENOBARBITAL

H

O N O

H3C

NH

O

С12Н12N2O3

М.м. 232,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Фенобарбитал содержит не менее 99,0% и не более 101,0% 5-этил-5-фенилпиримидин-

2,4,6(1Н,3Н,5Н)-триона в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический порошок либо бесцветные кристаллы.

Очень мало растворим в воде, легкораство-

рим в 96% спирте. Образует водорастворимые соединения при взаимодействии с гидроксидами и карбонатами щелочных металлов и аммония.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В. Вторая идентификация: А, С, D.

А. Температура плавления (2.2.14). Смешивают равные части испытуемого образца и ФСО фенобарбитала и определяют температуру плавления смеси. Разница между температурами плавления (около 176°С) не должна превышать 2°С.

В. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО фенобарбитала # или спектр, представленный на рисунке 1.

С. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 0,1 г испытуемого образца растворяют в 96% спирте Р и доводят до объема 100 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения. 0,1 г ФСО фенобарбитала растворяют в 96% спирте Р и доводят до объема 100 мл этим же растворителем.

606	Государственная фармакопея Республики Беларусь

Пропускание

98

96

94

92

90

88

86

84

82

80

78

76

74

72

70

68

66

64

62

60

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО фенобарбитала.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем сили-	более 0,1 мл 0,1 М раствора натрия гидрок-
кагеля GF254 Р.	сида окраска раствора должна измениться на
Подвижная фаза: нижний слой смеси раст-	желтую.
вор аммиака концентрированный Р — 96%	Сопутствующие примеси. Тонкослойная
спирт Р —— хлороформ Р (5:15:80, об/об/об).	хроматография (2.2.27).
Наносимый объем пробы: 10 мкл.	Испытуемый раствор. 1,0 г испытуемо-
Фронт подвижной фазы: не менее 18 см от	го образца растворяют в 96 % спирте Р и до-
линии старта.	водят до объема 100 мл этим же растворите-
Проявление: пластинку немедленно просма-	лем.
тривают в ультрафиолетовом свете при длине	Раствор сравнения. 0,5 мл испытуемого
волны 254 нм.	раствора доводят 96 % спиртом Р до объема
Результаты: на хроматограмме испытуе-	100 мл.
мого раствора обнаруживается пятно, соответ-	Пластинка: ТСХ пластинка со слоем си-
ствующее по расположению и размеру основно-	ликагеля GF254 Р.
му пятну на хроматограмме раствора сравнения.	Подвижная фаза: нижний слой смеси
D. Испытуемый образец дает реакцию на	раствор аммиака концентрированный Р —
барбитураты (за исключением N-замещенных)	96 % спирт Р — хлороформ Р (5:15:80,
(2.3.1).	об/об/об).
ИСПЫТАНИЯ	Наносимый объем пробы: 20 мкл.
	Фронт подвижной фазы: не более 15 см
Раствор S. 1,0 г испытуемого образца раст-	от линии старта.
воряют в смеси из 4 мл раствора натрия ги-	Проявление: пластинку немедленно про-
дроксида разведенного Р и 6 мл воды Р.	сматривают в ультрафиолетовом свете при
Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен	длине волны 254 нм. Пластинку опрыскива-
быть прозрачным.	ют реактивом дифенилкарбазон-ртутным Р,
Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раст-	сушат на воздухе и опрыскивают свежеприго-
вора S должна быть не интенсивнее эталона	товленной смесью раствор калия гидрокси-
Y(Ж)6.	да спиртовой Р — 96 % спирт, свободный от
Кислотность. К 1,0 г испытуемого образ-	альдегидов, Р (1:5, об/об). Пластинку нагре-
ца прибавляют 50 мл воды Р и кипятят в те-	вают при температуре от 100°С до 105°С в те-
чение 2 мин, охлаждают и фильтруют. К 10 мл	чение 5 мин и немедленно просматривают.
фильтрата прибавляют 0,15 мл раствора ме-	Предельное содержание примесей:
тилового красного Р. Появляется оранжево-	– любая примесь (не более 0,5 %): на хро-
желтое окрашивание. При прибавлении не	матограмме испытуемого раствора при про-

Фенол			607
сматривании в ультрафиолетовом свете и			гипохлорита концентрированного Р. Появля-
после опрыскивания любое пятно, кроме			ется синее окрашивание, которое со временем
основного, должно быть не интенсивнее пятна			усиливается.
на хроматограмме раствора сравнения.			В. К 1 мл раствора S, приготовленного как
Потеря в массе при высушивании (2.2.32).			указано в разделе «Испытания», прибавля-
Не более 0,5%. 1,00 г испытуемого образца			ют 10 мл воды Р и 0,1 мл раствора железа
сушат при температуре 105°С.			хлорида Р1. Появляется фиолетовое окра-
Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не			шивание, исчезающее при прибавлении 5 мл
более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г ис-			2-пропанола Р.
пытуемого образца.			С. К 1 мл раствора S прибавляют 10 мл
# Остаточные количества органических			воды Р и 1 мл бромной воды Р. Образуется
растворителей (2.4.24). Испытуемый образец			белый осадок.
должен выдерживать требования статьи (5.4).			ИСПЫТАНИЯ
# Микробиологическая чистота (2.6.12,
2.6.13, 5.1.4). Фенобарбитал в условиях испыта-			Раствор S. 1,0 г испытуемого образ-
ния не обладает антимикробным действием.			ца растворяют в воде Р и доводят до объема
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ			15 мл этим же растворителем.
			Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен
0,100 г испытуемого образца растворяют в			быть прозрачным.
5 мл пиридина Р, прибавляют 0,5 мл раствора			Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раст-
тимолфталеина Р, 10 мл раствора серебра			вора S должна быть не интенсивнее эталона
нитрата в пиридине Р и титруют 0,1 М раство-			В(К)6.
ром натрия гидроксида этанольным до синего			Кислотность. К 2 мл раствора S прибав-
окрашивания.			ляют 0,05 мл раствора метилового оранже-
Параллельно проводят контрольный опыт.			вого Р. Раствор должен быть желтым.
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида			Температура затвердевания (2.2.18). Не
этанольного соответствует 11,61 мг С12Н12N2O3.			менее 39,5°С.
# ХРАНЕНИЕ			Остаток после выпаривания. Не более
			0,05 %. 5,000 г испытуемого образца выпарива-
В воздухонепроницаемом контейнере.			ют досуха на водяной бане и высушивают при
			температуре от 100°С до 105°С в течение 1 ч.
			# Микробиологическая чистота (2.6.12,
ФЕНОЛ			2.6.13, 5.1.4). Фенол в условиях испытаний об-
			ладает антимикробным действием. Посев на
Phenolum			питательную среду № 1 производят из раз-
PHENOL			ведения 1:50, на питательную среду № 3 и
			№ 8 — из разведения 1:20.
	OH		КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
			2,000 г испытуемого образца растворяют в
			воде Р и доводят до объема 1000,0 мл этим
С6Н6О		М.м. 94,1	же растворителем. 25,0 мл полученного раст-
			вора помещают в колбу с притертой стеклян-
ОПРЕДЕЛЕНИЕ			ной пробкой, прибавляют 50,0 мл 0,0167 М
			раствора бромид-бромата и 5 мл кисло-
Фенол содержит не менее 99,0% и не более			ты хлористоводородной Р. Колбу закрывают
100,5% С6Н6О.			пробкой, выдерживают в течение 30 мин при
ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)			периодическом перемешивании и еще 15 мин
			без перемешивания. Прибавляют 5 мл раст-
Бесцветные или слабо-розовые или слабо-			вора 200 г/л калия йодида Р, встряхивают и ти-
желтоватые кристаллы либо		кристаллическая	труют 0,1 М раствором натрия тиосульфа-
масса. Расплывается на воздухе.			та до слабо-желтого окрашивания. Прибавля-
Растворим в воде, очень легко растворим в			ют 0,5 мл раствора крахмала Р, 10 мл хлоро-
96% спирте, в глицерине и в метиленхлориде.			форма Р и продолжают титровать при интен-
ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)			сивном встряхивании. Параллельно проводят
			контрольный опыт.
А. 0,5 г испытуемого образца растворяют			1 мл 0,0167 М раствора бромид-бромата
в 2 мл раствора аммиака концентрированно-			соответствует 1,569 мг С6Н6О.
го Р. Испытуемый образец растворяется пол-			ХРАНЕНИЕ
ностью. Полученный раствор разводят водой Р
до объема 100 мл. К 2 мл разведенного раст-			В воздухонепроницаемом контейнере в за-
вора прибавляют 0,05 мл раствора натрия			щищенном от света месте.

608	Государственная фармакопея Республики Беларусь

ФЕНОЛФТАЛЕИН

Phenolphthaleinum

PHENOLPHTHALEIN

O

O

HO	OH
C20H14O4	М.м. 318,3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Фенолфталеин содержит не менее 98,0% и не более 101,0% 3,3-бис(4-гидроксифенил)- изобензофуран-1(3H)-она в пересчете на сухое

вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок.

Практически нерастворим в воде, растворим в 96% спирте.

Температура плавления: около 260°C.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

A. Абсорбционная

спектрофотометрия

вультрафиолетовой и видимой областях (2.2.25). 25,0 мг испытуемого образца растворяют в 96 % спирте Р и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем (раствор А). К 2,0 мл раствора А прибавляют 5,0 мл 1 М раствора кислоты хлористоводородной и доводят

96 % спиртом Р до объема 50,0 мл (раствор

А1). К 10,0 мл раствора А прибавляют 5,0 мл

1 М раствора кислоты хлористоводородной

и доводят 96 % спиртом Р до объема 50,0 мл

(раствор А2). К 2,0 мл раствора А прибавляют

5,0 мл 1 М раствора натрия гидроксида и до-

водят 96 % спиртом Р до объема 50,0 мл (раст-

вор В). Спектр поглощения раствора А1 в области длин волн от 220 нм до 250 нм имеет максимум при 229 нм. Удельный показатель погло-

щения в максимуме при 229 нм составляет от

922 до 1018. Спектр поглощения раствора А2 в области длин волн от 220 нм до 250 нм имеет максимум при 276 нм. Удельный показатель поглощения в максимуме при 276 нм составляет от 142 до 158. Спектр поглощения раствора В

вобласти длин волн от 230 нм до 270 нм имеет максимум при 249 нм. Удельный показатель по-

глощения в максимуме при 249 нм составляет

от 744 до 822.

B. 10 мг испытуемого образца растворяют

в96% спирте Р и прибавляют 1 мл раствора натрия гидроксида разведенного Р. Появляется красное окрашивание. Прибавляют 5 мл кислоты серной разведенной Р. Раствор обесцвечивается.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. К 2,0 г испытуемого образца прибавляют 40 мл воды дистиллированной Р и

нагревают до кипения. Охлаждают и фильтруют.

Прозрачность (2.2.1). 0,20 г испытуемого образца растворяют в 5 мл 96% спирта Р. По-

лученный раствор должен быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раствора, приготовленного как указано в испытании

«Прозрачность», должна быть не интенсивнее

эталона Y(Ж)7.

Кислотность или щелочность. К 10 мл

раствора S прибавляют 0,15 мл раствора бромтимолового синего Р1. При прибавлении не более 0,05 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной окраска раствора должна из-

мениться на желтую. При прибавлении к по-

лученному раствору не более 0,10 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида окраска раствора

должна измениться на синюю.

Сопутствующие примеси. Тонкослойная

хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 0,5 г испытуемого

образца растворяют в 96% спирте Р и доводят до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (a). 1 мл испытуемо-

го раствора доводят 96% спиртом Р до объема

10 мл. 5 мл полученного раствора доводят 96% спиртом Р до объема 100 мл.

Раствор сравнения (b). 25 мг флуорена Р

растворяют в 96% спирте Р, прибавляют 0,5 мл

испытуемого раствора и доводят 96% спиртом Р до объема 10 мл.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F254 Р.

Подвижная фаза: ацетон Р — метиленхлорид Р (50:50, об/об).

Наносимый объем пробы: по 5 мкл каждо-

го раствора.

Фронт подвижной фазы: не менее 2/3 высоты пластинки.

Высушивание: на воздухе.

Проявление: пластинку просматривают в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм до и после обработки парами аммиака.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (b):

–на хроматограмме обнаруживаются два полностью разделенных пятна.

Предельное содержание примесей:

–любая примесь (не более 0,5%): на хроматограмме испытуемого раствора любое пятно, кроме основного, должно быть не интенсивнее пятна на хроматограмме раствора сравнения (a).

Хлориды (2.4.4). Не более 0,01% (100 ppm).

10 мл раствора S доводят водой Р до объема

15 мл. Полученный раствор должен выдерживать испытание на хлориды.

Сульфаты (2.4.13). Не более 0,02% (200 ppm). 15 мл раствора S должны выдерживать испытание на сульфаты.

Фентанил

609

Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не

более 0,001% (10 ppm). К 3 г испытуемого об-

разца прибавляют 50 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р, нагревают на водяной бане в течение 5 мин и фильтруют. Фильтрат

упаривают почти досуха, остаток растворяют

в 30 мл воды Р. 12 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые ме-

таллы. Эталон готовят с использованием 10 мл

эталонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании (2.2.32).

Не более 0,5%. 1,000 г испытуемого образца

сушат при температуре 105°C.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г ис-

пытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Фенолфталеин в условиях испыта-

ния не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,100 г испытуемого образца растворяют в

5 мл диметилформамида Р, прибавляют 5 мл

раствора натрия карбоната Р, 10 мл раствора натрия гидрокарбоната Р, 35 мл воды Р и 50,0 мл 0,05 М раствора йода. Прибавляют 10 мл метиленхлорида Р, 20 мл кислоты серной разведенной Р и титруют избыток йода

0,1 М раствором натрия тиосульфата, используя в качестве индикатора 0,3 мл раствора крахмала Р, который прибавляют в конце титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,05 М раствора йода соответствует

3,979 мг C20H14O4.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ФЕНТАНИЛ

Fentanylum

FENTANYL

ON

H3C

N

C22H28N2O

М.м. 336,5

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Фентанил содержит не менее 99,0% и не

более 101,0% N-фенил-N-[1-(2-фенилэтил)пи- перидин-4-ил]пропанамида в пересчете на сухое

вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок.

Практически нерастворим в воде, легкорастворим в 96% спирте и в метаноле.

Обладает полиморфизмом (5.9).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: эталонный спектр фентанила по Европейской Фармакопее.

ИСПЫТАНИЯ

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. 0,100 г испытуемого

образца растворяют в метаноле Р и доводят до

объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 10 мг испытуемого образца растворяют в 10,0 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р и нагревают с обратным холодильником на водяной бане в течение 4 ч, нейтрализуют 10,0 мл раствора натрия гидроксида разведенного Р и выпаривают досуха на водяной бане. Остаток охлаждают, растворяют в метаноле Р и фильтруют (получение примеси D in situ).

Раствор сравнения (b). 1,0 мл испытуемого раствора доводят метанолом Р до объема 100,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят метанолом Р до объема 20,0 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,1 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным для хроматографии Р с размером частиц 3 мкм;

–подвижная фаза:

–подвижная фаза А: раствор 5 г/л аммония карбоната Р в смеси из 10 объемов тетрагидрофурана Р и 90 объемов воды Р;

–подвижная фаза В: ацетонитрил Р1;

Время (мин)	Подвижная	Подвижная
	фаза А	фаза В
	(%, об/об)	(%, об/об)
0—15	90 → 40	10 → 60
15—20	40	60

–скорость подвижной фазы: 1,5 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор,

длина волны 220 нм;

–уравновешивание: ацетонитрил Р — не менее 30 мин, затем подвижная фаза начального состава — не менее 5 мин;

–объем вводимой пробы: 10 мкл; вводят метанол Р в качестве контрольного опыта.

610	Государственная фармакопея Республики Беларусь

Время удерживания: фентанил — около

10 мин; примесь D — около 12 мин.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (а):

–разрешение: не менее 8,0 между пиками фентанила и примеси D; при необходимости изменяют концентрацию ацетонитрила в подвиж-

ной фазе или временную программу линейного

градиента.

Предельное содержание примесей:

–примеси А, В, С, D (не более 0,25%): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь

любого пика, кроме основного, не должна пре-

вышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

–сумма примесей (не более 0,5%): на хроматограмме испытуемого раствора сумма пло-

щадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать 2-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора не учитывают пики с площадью менее 0,2 пло-

щади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0,05%).

Потеря в массе при высушивании (2.2.32).

Не более 0,5%. 1,000 г испытуемого образца сушат в вакууме при температуре 50°С.

# Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

# Микробиологическая чистота (2.6.12,

2.6.13, 5.1.4). Фентанил в условиях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,200 г испытуемого образца растворяют в 50 мл смеси из 1 объема кислоты уксусной безводной Р и 7 объемов метилэтилкетона Р и титруют 0,1 М раствором кислоты хлорной, ис-

пользуя в качестве индикатора 0,2 мл раствора нафтолбензеина Р.

1 мл 0,1 М раствора кислоты хлорной соответствует 33,65 мг C22H28N2O.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, B, C, D. Другие обнаруживаемые примеси (следующие вещества, если они присутствуют в значительных количествах, следует определять тем или иным испытанием, описанным в частной статье. Их содержание лимитируется общим кри-

терием приемлемости для других/неспецифици-

рованных примесей и/или общей статьей Субстанции для фармацевтического использования. Вследствие этого нет необходимости идентифицировать эти примеси для доказательства соответствия требованиям. См. также статью 5.10. Контроль примесей в субстанциях для фармацевтического использования): Е, F, G.

		O
	O	* N
	H3C	H
		N

и эпимер у N*

А. N-Фенил-N-[цис,транс-1-оксид-1-(2-фенил- этил)пиперидин-4-ил]пропанамид.

R'

N

R

N

В. R = СО-С2Н5, R’ = H: N-Фенил-N- (пиперидин-4-ил)пропанамид.

С. R = СО-СН3, R’ = СH2-СН2-С6Н5: N-Фенил- N-[1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]ацетанамид.

D. R = Н, R’ = СH2-СН2-С6Н5: N-Фенил-1-(2- фенилэтил)пиперидин-4-амин.

R

E.R = СНО: Бензальдегид.

F.R = NH2: Анилин (фениламин).

G.R = NH-CO-C2H5: N-Фенилпропанамид.

ФЛУДАРАБИНА ФОСФАТ

Fludarabini phosphas

FLUDARABINE PHOSPHATE

		NH2
		N	N
HO	F	N	N
	O

HO P

O

O HO

OH

C10H13FN5O7P

М.м. 365,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Флударабина фосфат содержит не менее 97,0% и не более 102,0% 2-фтор-9-(5-О- фосфон-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6- амина в пересчете на безводное вещество.