2009.-Byelorussian Pharmacopoeia_Volume 3

# Силденафила цитрат

531

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Силденафила цитрат содержит не менее

98,0% и не более 102,0% 1-[[3-(6,7-дигидро-

1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]- пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-

метилпиперазина цитрата в пересчете на сухое

вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Малорастворим в метаноле, легкораство-

рим в диметилформамиде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО силденафила цитрата

или спектр, представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления (2.2.14). От 182°С

до 196°С с разложением.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор (а). 50,0 мг испытуе-

мого образца растворяют в подвижной фазе и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b). 5,0 мл испытуе-

мого раствора (а) доводят подвижной фазой до

объема 25,0 мл.

Раствор сравнения (а). 50,0 мг ФСО силденафила цитрата растворяют в подвижной фазе и доводят до объема 50,0 мл этим же раство-

рителем. 5,0 мл полученного раствора доводят

подвижной фазой до объема 25,0 мл. Раствор

используют свежеприготовленным.

Раствор сравнения (b). 1,0 мл испытуемо-

го раствора (а) доводят подвижной фазой до

объема 50,0 мл. 2,5 мл полученного раствора

доводят подвижной фазой до объема 10,0 мл. Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,075 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным эндкепированным для хроматографии Р с размером частиц 3,5 мкм;

–подвижная фаза: ацетонитрил для хроматографии Р — 0,01% (об/об) раствор триэтиламина Р, доведенный кислотой фосфорной Р до рН 2,0, (70:30, об/об);

–скорость подвижной фазы: 1 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор,

длина волны 215 нм;

–объем вводимой пробы: по 10 мкл испы-

туемого раствора (а) и раствора сравнения (b);

–время хроматографирования: 40 мин. Предельное содержание примесей:

–любая примесь (не более 0,5%): на хро-

матограмме испытуемого раствора (а) площадь любого пика, кроме основного, не должна превышать площадь основного пика на хромато-

грамме раствора сравнения (b);

–сумма примесей (не более 1,0%): на хроматограмме испытуемого раствора (а) сумма площадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать 2-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

(а)не учитывают пик лимонной кислоты и системные пики.

Пропускание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

45

40

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО силденафила цитрата.

532	Государственная фармакопея Республики Беларусь

Лимонная кислота. Не менее 26% и не более

33% в пересчете на сухое вещество. 0,150 г испы-

туемого образца растворяют в 250 мл воды дистиллированной Р, прибавляют 2-3 капли раствора фенолфталеина Р и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до появления розового окра-

шивания.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 6,403 мг лимонной кислоты.

Тяжелые металлы (2.4.8, метод С). Не более

0,002% (20 ррm). 1,0 г испытуемого образца должен

выдерживать испытание на тяжелые металлы.

Эталон готовят с использованием 2 мл эталонного раствора свинца (10 ррm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании (2.2.32).

Не более 2,0%. 0,500 г испытуемого образца сушат

при температуре 105°С.

Сульфатная зола (2.4.14, метод С). Не более 0,2%. Определение проводят из 1,0 г испытуемого

образца.

Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Силденафила цитрат в условиях испытания

не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (2.2.29), как указано в испытании «Сопутствующие примеси», со сле-

дующими изменениями.

Объем вводимой пробы: по 10 мкл испытуемо-

го раствора (b) и раствора сравнения (а). Содержание C22H30N6O4S·C6H8O7 в процентах

рассчитывают с учетом содержания силденафила

цитрата в ФСО силденафила цитрата.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

СИМВАСТАТИН

Simvastatinum

SIMVASTATIN

			O
H	CH3	H	O
	H		OH
		H	H
		O	O
		H	CH3
		H3C
			CH3
	H	CH3
С25Н38О5			М.м. 418,6

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Симвастатин содержит не менее 97,0% и не

более 102,0% (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4- гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил]этил]-3,-

7-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафталин-1-ил-

2,2-диметилбутаноата в пересчете на сухое веще-

ство. Может содержать подходящий антиоксидант.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Практически нерастворим в воде, очень легко растворим в метиленхлориде, легкорастворим в

96% спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Удельное оптическое вращение» как указано в разделе «Испытания».

В. Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО симвастатина # или

спектр, представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 0,200 г испытуемого образца растворяют в метаноле Р и доводят до объема 20,0 мл этим же растворителем.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен быть

прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раствора S должна быть не интенсивнее эталона BY(КЖ)7.

Удельное оптическое вращение (2.2.7).

От +285 до +300 в пересчете на сухое вещество. 0,125 г испытуемого образца растворяют в ацетонитриле Р и доводят до объема 25,0 мл этим же

растворителем.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хро-

матография (2.2.29). Растворы готовят непосредственно перед использованием.

Смесь растворителей. 40 объемов раствора 1,4 г/л калия дигидрофосфата Р, доведенного до рН 4,0 кислотой фосфорной Р, смешивают с 60 объемами ацетонитрила Р и фильтруют.

Испытуемый раствор. 75,0 мг испытуемого

образца растворяют в смеси растворителей и до-

водят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 1,0 мг ФСО симвастатина и 1,0 мг ФСО ловастатина (примесь Е) растворяют в смеси растворителей и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 0,5 мл испытуемого раствора доводят смесью растворителей до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (с). 75,0 мг ФСО симвастатина растворяют в смеси растворителей и до-

водят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (d). 5 мг ФСО симвастатина для идентификации пиков (содержит примеси А, В, С, D, Е, F и G) растворяют в смеси растворителей и доводят до объема 5,0 мл этим же растворителем.

Симвастатин

533

Пропускание

98

96

94

92

90

88

86

84

82

80

78

76

74

72

70

68

66

64

3000

2000

1500

1000

500

Волновое число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО симвастатина.

Условия хроматографирования:

–колонка из нержавеющей стали длиной

0,033 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным эндкепированным для хроматографии Р с размером частиц 3 мкм;

–подвижная фаза:

–подвижная фаза А: ацетонитрил Р —

0,1% (об/об) раствор кислоты фосфорной Р (50:50, об/об);

–подвижная фаза В: 0,1% (об/об) раствор

кислоты фосфорной Р в ацетонитриле Р;

Время (мин)	Подвижная	Подвижная
	фаза А	фаза В
	(%, об/об)	(%, об/об)
0—4,5	100	0
4,5—4,6	100 → 95	0 → 5
4,6—8,0	95 → 25	5 → 75
8,0—11,5	25	75

–скорость подвижной фазы: 3,0 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 238 нм;

–объем вводимой пробы: по 5 мкл испытуе-

мого раствора и растворов сравнения (а), (b) и (d).

Идентификация пиков примесей: идентифицируют пики примесей A, B, D, E+F и G, используя хроматограмму раствора сравнения (d)

ихроматограмму, прилагаемую к ФСО симвастатина для идентификации пиков.

Относительное удерживание (по отношению к симвастатину; время удерживания —

около 2,6 мин): примесь А — около 0,5; примесь E+F — около 0,6; примесь G — около 0,8;

примеси В и С — около 2,4; примесь D — около 3,8.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (а):

–разрешение: не менее 5,0 между пиком

примеси Е и пиком симвастатина.

Предельное содержание примесей:

–сумма примесей Е и F (не более 1,0%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примесям Е и F, не должна превышать 2-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

–сумма примесей В и С (не более 0,8%): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примесям В и С, не должна превышать 1,6-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

–примеси А, D, G (не более 0,4%): на хроматограмме испытуемого раствора площади пиков, соответствующих примесям А, D и G, не должна превышать 0,8 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

–неспецифицированные примеси (не более 0,10%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь любого пика, кроме основного и пиков примесей А, В, С, D, Е, F и G, не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

534	Государственная фармакопея Республики Беларусь

– сумма примесей, кроме примесей Е и F

(не более 1,0 %): на хроматограмме испыту-

емого раствора сумма площадей всех пиков,

кроме основного и пиков примесей Е и F, не должна превышать 2-кратную площадь основ-

ного пика на хроматограмме раствора сравне-

ния (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,1 пло-

щади основного пика на хроматограмме раст-

вора сравнения (b) (0,05 %).

Тяжелые металлы (2.4.8, метод С). Не более 0,002 % (20 ppm). 1,0 г испытуемого об-

разца должен выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использова-

нием 2 мл эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании

(2.2.32). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого

образца сушат при температуре 60°С в глубо-

ком вакууме в течение 3 ч.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-

пытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Симвастатин в условиях

испытаний не обладает антимикробным дей-

ствием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (2.2.29), как

указано в испытании «Сопутствующие приме-

си», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы: по 5 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения (с).

Содержание симвастатина в процентах рас-

считывают с учетом содержания симвастатина в

ФСО симвастатина.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

Если субстанция не содержит антиоксиданта — в атмосфере азота в воздухонепроницаемом контейнере.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D, Е, F и G.

	CH3	H
	H
R	=	CH2
		H
		O	O
CO2H		H
OH			CH3
H		H3C
OH			CH3
R	H	CH3
H

А. (3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-Диме- тилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8а- гексагидронафтален-1-ил]-3,5-дигидрокси- гептановая кислота (гидроксикислота).

O

OO

HH

R

O

CH3

В. (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-(Ацетилок- си)-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил]этил]-3,7-

диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафтален-1-ил-

2,2-диметилбутират (эфир уксусной кислоты).

O

O

H

R

C. (1S,3R,7S,8S,8aR)-3,7-Диметил-8-[2-[(2R)-6- оксо-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил]этил]-

1,2,3,7,8,8a-гексагидронафтален-1-ил-2,2-

диметилбутират (ангидросимвастатин).

O

O

HH

R O

OH O

H

OH

R

H

D. (2R,4R)-2-[[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-Диме-

тилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8а-

гексагидронафтален-1-ил]этил]-6-оксотетра- гидро-2Н-пиран-4-ил (3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)- 8-[(2,2-диметилбутаноил)окси]-2,6-диметил-1,

2,6,7,8,8а-гексагидронафтален-1-ил]-3,5-дигид-

роксигептаноат (димер).

O

CH3 O

H

H

H

OH

HH

	O	O
	H	CH3
	R1
		R2

HCH3

E.R1=CH3,R2=H:(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4- Гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил]этил]-3,7-

диметил-1,2,3,7,8,8a-гекса-гидронафтален-1-ил- (2S)-2-метилбутират (ловастатин).

F.R1=H,R2=CH3:(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,

4R)-4-Гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н-пиран2-ил] этил]-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидро-нафта- лен-1-ил-(2R)-2-метилбутират (эпиловастатин).

		O
H	CH3	O
	H	H
		OH

HH

	O	O
	H	CH3
	H3C
		CH3

CH2

G. (1S,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-Гидрокси- 6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил]этил]-7-метил- 3-метилен-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафтален-1- ил-2,2-диметилбутират.

Спиронолактон

535

СПИРОНОЛАКТОН

Spironolactonum

SPIRONOLACTONE

O

CH3

O

CH3 H

HH

O		S
H
O			CH3
C24H32O4S			М.м. 416,6

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Спиронолактон содержит не менее 97,0%

и не более 102,0% 7α-(ацетилсульфанил)-3’,4’-

дигидроспиро[андрост-4-ен-17,2’(5’Н)фуран]- 3,5’-диона в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или желтовато-белый порошок.

Практически нерастворим в воде, растворим в 96% спирте.

Обладает полиморфизмом (5.9).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, C. Вторая идентификация: B, С.

А. Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (2.2.24).

Приготовление: раствор 50 г/л в хлороформе Р.

Сравнение: ФСО спиронолактона.

В. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 20 мг испытуемого образца растворяют в метиленхлориде Р и доводят до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения. 20 мг ФСО спиронолактона растворяют в метиленхлориде Р и доводят до объема 10 мл этим же растворителем.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля GF254 P.

Подвижная фаза: вода Р — циклогексан Р — этилацетат Р (1:24:75, об/об/об).

Наносимый объем пробы: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы: не менее 15 см от линии старта.

Высушивание: на воздухе.

Проявление: пластинку просматривают в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм.

Результаты: на хроматограмме испытуемого раствора обнаруживается пятно, соответствующее по расположению и размеру основному пятну на хроматограмме раствора сравнения.

С. К 10 мг испытуемого образца прибавляют 2 мл 50% (об/об) раствора кислоты серной Р и перемешивают. Образуется раствор оран-

жевого цвета с интенсивной желтовато-зеленой флуоресценцией. Полученный раствор осторож-

но нагревают. Окрашивание раствора перехо-

дит в темно-красное и выделяется сероводород,

который обнаруживают по почернению бумаги свинцово-ацетатной Р. Полученный раствор прибавляют к 10 мл воды Р. Образуется опалесцирующий раствор желтовато-зеленого цвета

(может выпадать осадок).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное оптическое вращение (2.2.7).

От -33 до -37 в пересчете на сухое вещество.

0,100 г испытуемого образца растворяют в хлороформе Р и доводят до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. 62,5 мг испытуемого

образца растворяют в 2,5 мл тетрагидрофурана Р и доводят подвижной фазой до объема 25,0 мл.

Раствор сравнения (a). 1,0 мл испытуемого раствора доводят подвижной фазой до объема

100,0 мл.

Раствор сравнения (b). 25,0 мг ФСО канренона растворяют в 1 мл тетрагидрофурана Р

и доводят подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (с). 1,0 мл раствора

сравнения (b) доводят подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (d). 1 мл испытуемого раствора смешивают с 1 мл раствора сравнения (b) и доводят подвижной фазой до объема

100мл.

Раствор сравнения (е). 0,50 мл раствора

сравнения (а) доводят подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка из нержавеющей стали длиной 0,15 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная силикагелем октилсилильным для хроматографии Р с размером частиц 5 мкм;

–подвижная фаза: ацетонитрил Р — тетрагидрофуран Р — вода Р (8:18:74, об/об/об);

–скорость подвижной фазы: 1,8 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 254 нм и 283 нм;

–объем вводимой пробы: по 20 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения (a), (d)

и(e) при длине волны 254 нм и по 20 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения (c) при длине волны 283 нм;

–время хроматографирования: 2-кратное

время удерживания спиронолактона.

Пригодность хроматографической системы:

–разрешение: не менее 1,4 между пиками канренона и спиронолактона на хроматограмме раствора сравнения (d);

536	Государственная фармакопея Республики Беларусь

–отношение сигнал/шум: не менее 6 для

основного пика на хроматограмме раствора

сравнения (e).

Предельное содержание примесей:

–сумма других примесей (не более 1,0%): на хроматограмме испытуемого раствора при длине волны 254 нм сумма площадей всех пиков,

кроме пиков, соответствующих спиронолакто-

ну и канренону, не должна превышать площадь пика, соответствующего спиронолактону на хроматограмме раствора сравнения (а) (не учитывают пики с площадью менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения

(e)(0,05%));

–канренон (не более 1,0 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора при длине

волны 283 нм площадь пика, соответствующе-

го канренону, не должна превышать площадь пика канренона на хроматограмме раствора сравнения (с);

–сумма примесей (не более 1,0%): к процентному содержанию суммы других примесей

(при длине волны 254 нм) прибавляют процент-

ное содержание карненона (при длине волны

283 нм).

Свободные меркаптосоединения. К 2,0 г испытуемого образца прибавляют 20 мл воды Р, встряхивают в течение 1 мин и фильтруют. К 10 мл полученного фильтрата прибавляют 0,05 мл 0,01 М раствора йода и 0,1 мл раствора крахмала Р и перемешивают. Должно появиться синее окрашивание.

Хром. Не более 0,005% (50 ppm). 0,20 г испытуемого образца помещают в платиновый

тигель, прибавляют 1 г калия карбоната Р и 0,3 г

калия нитрата Р. Осторожно нагревают до расплавления и прокаливают при температуре от 600°С до 650°С до образования золы. Охлажда-

ют, полученный остаток растворяют как можно

полнее в 10 мл воды Р при осторожном нагревании, фильтруют и доводят водой Р до объема 20 мл. К 10 мл полученного раствора прибавляют 0,5 г мочевины Р и 14% (об/об) раствор кислоты серной Р до кислой реакции среды. После

прекращения выделения пузырьков газа прибавляют 1 мл 14% (об/об) раствора кислоты серной Р, доводят водой Р до объема 20 мл и прибавля-

ют 0,5 мл раствора дифенилкарбазида Р. Окра-

ска полученного раствора должна быть не ин-

тенсивнее окраски стандартного раствора, при-

готовленного следующим образом: 1 мл 14%

(об/об) раствора кислоты серной Р прибавля-

ют к 0,50 мл свежеприготовленного раствора

28,3 мг/л калия дихромата Р, доводят водой Р

до объема 20 мл и прибавляют 0,5 мл раствора дифенилкарбазида Р.

Потеря в массе при высушивании (2.2.32). Не более 0,5%. 1,000 г испытуемого образца сушат при температуре 105°С в течение 3 ч.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г испытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Спиронолактон в условиях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

50,0 мг испытуемого образца растворяют в метаноле Р и доводят до объема 250,0 мл этим

же растворителем. 5,0 полученного раствора

доводят метанолом Р до объема 100,0 мл. Измеряют оптическую плотность (2.2.25) получен-

ного раствора в максимуме при длине волны 238 нм.

Содержание С24Н32O4S рассчитывают с

учетом удельного показателя поглощения, рав-

ного 470.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

СУЛЬТАМИЦИЛЛИНА ТОЗИЛАТ ДИГИДРАТ

Sultamicillini tosilas dihydricus

SULTAMICILLIN TOSILATE DIHYDRATE

O

O

H

H

CH3

O

O

O

CH3

H NH2

N

N

H

CH3

S

O

N

S CH3

O

H O

H

H

O

SO3H

2 H2O

H3C

C25H30N4O9S2 · C7H8O3S · 2H2O

М. м. 803

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Сультамициллина тозилат дигидрат содержит не менее 95,0% и не более 102,0% 4-метилбензен- сульфоната метилен(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-аминофенил- ацетил]амино]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат(2S,5R)-3,3- диметил-4,4,7-триоксо-4λ6-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоксилата дигидрата в пересчете на безводное и свободное от этилацетата вещество.

Полусинтетический продукт, полученный из продукта ферментации.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический порошок.

Практически нерастворим в воде, умеренно растворим в 96% спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сультамициллина тозилат дигидрат	537
Сравнение: ФСО сультамициллина тозила-	В, перемешивают, обрабатывают ультразвуком в
та # или спектр, представленный на рисунке 1.	течение около 1 мин, доводят раствором В до
ИСПЫТАНИЯ	объема 50,0 мл и перемешивают.
	Раствор сравнения (b). 15 мг испытуемого
Удельное оптическое вращение (2.2.7). От	образца суспендируют в 20 мл раствора 0,4 г/л
+178 до +195 в пересчете на безводное и сво-	натрия гидроксида Р и обрабатывают ультра-
бодное от этилацетата вещество. 1,000 г испы-	звуком в ультразвуковой бане в течение пример-
туемого образца растворяют в диметилформа-	но 5 мин. Прибавляют 20 мл раствора 0,36 г/л
миде Р и доводят до объема 50,0 мл этим же	кислоты хлористоводородной Р и доводят
растворителем.	водой Р до объема 100,0 мл.
Сопутствующие примеси. Жидкостная	Раствор сравнения (с). 0,200 г испытуемо-
хроматография (2.2.29). Используют свежепри-	го образца растворяют в 70,0 мл раствора А, об-
готовленные растворы или хранят растворы	рабатывают ультразвуком в течение примерно
при температуре от 2°С до 8°С в течение не	1 мин, прибавляют 25,0 мл раствора В, переме-
более 6 ч.	шивают, обрабатывают ультразвуком в течение
Раствор А. Метанол Р1 — ацетонитрил	примерно 1 мин, доводят объем раствора рас-
Р1 (20:80, об/об).	твором В до 100,0 мл и перемешивают. 1,0 мл
Раствор В. 1,56 г натрия дигидрофосфа-	полученного раствора доводят контрольным
та Р растворяют в 900 мл воды Р, прибавляют	раствором до объема 100,0 мл.
7,0 мл кислоты фосфорной Р и доводят водой Р	Раствор сравнения (d). 32,3 мг ФСО ампицил-
до объема 1000 мл.	лина тригидрата (примесь В) и 7,0 мг ФСО суль-
Контрольный раствор. Раствор В — раст-	бактама (примесь А) растворяют в воде Р и до-
вор А (30:70,об/об).	водят до объема 1000 мл этим же растворителем.
Испытуемый раствор. 70,0 мг испытуемого	Условия хроматографирования:
образца растворяют в 35 мл раствора А, обраба-	– колонка длиной 0,10 м и внутренним диа-
тывают ультразвуком в течение примерно 1 мин,	метром 4,6 мм, заполненная силикагелем окта-
прибавляют 13 мл раствора В, перемешива-	децилсилильным для хроматографии Р с раз-
ют, обрабатывают ультразвуком в течение при-	мером частиц 3,5 мкм;
мерно 1 мин, доводят раствором В до объема	– температура: 25°С;
50,0 мл и перемешивают.	– подвижная фаза:
Раствор сравнения (а). 70,0 мг ФСО суль-	– подвижная фаза А: раствор 4,68 г/л
тамициллина тозилата растворяют в 35 мл	натрия дигидрофосфата Р, доведенного
раствора А, обрабатывают ультразвуком в тече-	кислотой фосфорной Р до рН 3,0;
ние примерно 1 мин, прибавляют 13 мл раствора	– подвижная фаза В: ацетонитрил Р1;

Пропускание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

3000

2000

1500

1000

500

Волновое число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО сультамициллина тозилата.

538	Государственная фармакопея Республики Беларусь

Время (мин)	Подвижная	Подвижная
	фаза А	фаза В
	(%, об/об)	(%, об/об)
0—15	95 → 30	5 → 70
15—16	30	70
16—16,5	30 → 95	70 → 5
16,5—20	95	5

–скорость подвижной фазы: 1,0 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 215 нм;

–объем вводимой пробы: по 5 мкл контрольного раствора, испытуемого раствора и раство-

ров сравнения (b), (с) и (d).

Относительное удерживание (по отноше-

нию к сультамициллину; время удерживания —

около 9,3 мин): примесь А — около 0,41; пени-

цилловая кислота ампициллина — около 0,47;

тозилат — около 0,50; примесь В — около 0,55; примесь С — около 0,94; примесь D — около

1,09; примесь F — около 1,23; примесь E —

около 1,26; примесь G — около 1,42.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (b):

–разрешение: не менее 2,5 между пиками

пенициллановой кислоты ампициллина и този-

лата и не менее 2,5 между пиками тозилата и примеси В.

Предельное содержание примесей:

–примесь В (не более 2,0%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика,

соответствующего примеси В, не должна превышать площадь соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения (d);

–примесь А (не более 0,5 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примеси А, не должна пре-

вышать площадь соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения (d) (0,5 %);

–примеси С, D, E, F, G (не более 0,5% каждой): на хроматограмме испытуемого раст-

вора площади пиков, соответствующих приме-

сям С, D, E, F, G, не должны превышать 0,5 площади пика сультамициллина на хроматограмме

раствора сравнения (с) (0,5%);

–любая другая примесь (не более 0,5%): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь

любого пика, кроме основного и пиков примесей

А, В, С, D, E, F, G, не должна превышать 0,5 пло-

щади пика сультамициллина на хроматограмме

раствора сравнения (с);

–сумма примесей (не более 4,0%): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-

щадей всех пиков, кроме основного пика, не должна превышать 4-кратную площадь пика сультамициллина на хроматограмме раствора сравнения (с).

На хроматограмме испытуемого раствора не учитывают пики, площадь которых состав-

ляет менее 0,1 площади пика сультамицилли-

на на хроматограмме раствора сравнения (с)

(0,1 %).

Этилацетат. Не более 2,0%. Парофазная

газовая хроматография (2.2.28).

Испытуемый раствор. 0,200 г испытуемого образца растворяют в 7,0 мл смеси из воды Р и диметилформамида Р (1:99, об/об).

Раствор сравнения. 0,200 г этилацетата Р растворяют в 240 мл смеси из воды Р и диметилформамида Р (1:99, об/об) и доводят до объема 250,0 мл этим же растворителем. 5,0 мл

полученного раствора доводят смесью из воды Р

и диметилформамида Р (1:99, об/об) до объема 7,0 мл.

Флаконы плотно закрывают резиновыми пробками, покрытыми политетрафторэтиленом, и обжимают алюминиевыми колпачками. Встряхивают до получения однородного раствора.

Условия хроматографирования:

–колонка: капиллярная кварцевая длиной

50 м и внутренним диаметром 0,32 мм, покрытая

слоем поли(диметил)силоксана Р толщиной от

1,8 мкм до 3 мкм;

–газ-носитель: гелий для хроматографии Р;

–линейная скорость газа-носителя: 35 см/с;

–деление потока: 1:5.

–параметры парофазного пробоотборника:

–равновесная температура: 105°С,

–время достижения равновесия: 45 мин,

–температура линии подачи газовой пробы: 110°С,

–время нахождения под давлением: 30 с;

–температура:

	Время	Температу-
	(мин)	ра (°С)
Колонка	0—6	70
	6—16	70 → 220
	16—18	220
Блок ввода		140
проб
Детектор		250

–детектор: пламенно-ионизационный;

–объем вводимой пробы: 1 мкл. Относительное удерживание (по от-

ношению к диметилформамиду; время удерживания — около 14 мин): этилацетат — около 0,7.

Тяжелые металлы (2.4.8, метод В). Не более 0,002 % (20 ppm). 2,0 г испытуемого образца растворяют в смеси из метанола Р и ацетонитрила Р (40:60, об/об) и доводят до

объема 20,0 мл этим же растворителем. 12 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием эталонного раствора свинца (2 ppm Pb), полученного путем разведения эталонного раствора свинца (100 ppm

Сультамициллина тозилат дигидрат

539

Pb) смесью из метанола Р и ацетонитрила Р (40:60, об/об).

Вода (2.5.12). Не менее 4,0 % и не более

6,0 %. Определение проводят из 0,200 г испытуемого образца.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не

более 0,2 %. Определение проводят из 1,0 г

испытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Сультамициллина тозилат ди-

гидрат в условиях испытания обладает антимикробным действием. Посев на питательную среду № 2 проводят из разведения 1:10. Посев

на питательные среды № 1, № 8 и № 11 прово-

дят для исключения возможности присутствия устойчивых к сультамициллина тозилату штаммов микроорганизмов из разведения 1:50.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (2.2.29), как указано в испытании «Сопутствующие приме-

си», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы: по 5 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения (а).

Содержание сультамициллина тозила-

та рассчитывают (C25H30N4O9S2·C7H8O3S) в процентах с учетом содержания сультамициллина

(С25Н30N4О9S2) в ФСО сультамициллина тозилата, умножая процентное содержание сультамициллина на 1,3502.

ХРАНЕНИЕ В воздухонепроницаемом контейнере.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D, E, F, G.

А. Сульбактам. В. Ампициллин.

		O	O	H
	H				CH3
	HN	O	O		CH3
H NH2		CH3	N		S O
H
N		S CH3	O
					H O
O	CO2H

С. [[(2R)-Аминофенилацетил]амино][(4R)- 4-[[[[[(2S,5R)-3,3-диметил-4,4,7-триоксо-4λ6-тиа- 1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ил]карбонил]окси]- метокси]карбонил]-5,5-диметилтиазолидин-2-ил]- уксусная кислота (пенициллановые кислоты сультамициллина).

		CH3		O
H3C		O			H
		O H				CH3
	O
N		N	O	O		CH3
				N
H	H		CH3			O
	N	S	CH3	O
						H
		H H
	O

D. Метилен(2S,5R,6R)-3,3-диметил-6-[[(2R)- [(1-метил-4-оксопентилиден)амино]фенил- ацетил]амино]-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло- [3.2.0]гептан-2-карбоксилат(2S,5R)-3,3-диметил- 7-оксо-4-окса-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоксилат.

OO

H			H	CH3
O	O	O			CH3
N	CH3	N
				S	O
	CH3	O
S				H O
H O	O

Е. Метиленбис[(2S,5R)-3,3-диметил-4,4,7-три- оксо-4λ6-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбо- ксилат] (метиленовый эфир сульбактама).

		O
	H	H
S		N
H3C
		H
H3C	N	H2N	H	O	O
H		O	H			H	CH3
		O
O	NH		N	O	O		CH3
					N
H		H		CH3
							S O
		N	S	CH3	O		H O
		H
			H
		O

F. Метилен(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-[[[(2S,5R,6R)- 6-[[(2R)-аминофенилацетил]амино]-3,3-диме- тил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2- ил]карбонил]амино]фенилацетил]амино]-3,3- диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан- 2-карбоксилат(2S,5R)-3,3-диметил-4,4,7-триоксо- 4λ6-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбокси- лат (ампициллинсультамициллинамид).

				O	O	H
		H					CH3
		HN		O	O			CH3
H	NH2			CH3	N		S	O
	H
	N		S		O
				CH3				O
							H
				O	O
	O					H
		O H					CH3
	O
HN		N		O	O			CH3
					N
H	H			CH3			S	O
	N		S	CH3	O		H O
		H H
	O

G. Метилен(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-[[[[(2R)-амино- фенилацетил]амино][(4S)-4-[[[[[(2S,5R)- 3 , 3 - д и м ет и л - 4 , 4 , 7 - т р и о к с о - 4 λ 6 - т и а - 1 - азабицикло[3.2.0]гепт-2-ил]карбонил]окси] метокси]карбонил]-5,5-диметилтиазолидин-

2-ил]ацетил]амино]фенилацетил]амино]-3,3- диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоксилат(2S,5R)-3,3-диметил-4,4,7- триоксо-4λ6-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоксилат (димер сультамициллина).

540	Государственная фармакопея Республики Беларусь

СУЛЬФАГУАНИДИН (# СУЛЬГИН)

Sulfaguanidinum

SULFAGUANIDINE

	O O		NH
	S
	N			NH2
	H
H2N
С7Н10N4O2S				М.м. 214,3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Сульфагуанидин содержит не менее 99,0%

и не более 101,0% (4-аминофенилсульфонил)-

гуанидина в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый мелкокристаллический порошок.

Очень мало растворим в воде и в 96%

спирте, малорастворим в ацетоне, практически

нерастворим в метиленхлориде. Растворяется в разведенных растворах минеральных кислот.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: A, B. Вторая идентификация: A, C, D, E.

А. Температура плавления (2.2.14): от 189°С до 193°С. Определение проводят из высушенно-

го испытуемого образца.

В. Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО сульфагуанидина # или

спектр, представленный на рисунке 1.

C.Просматривают хроматограммы, полученные в испытании «Сопутствующие примеси».

На хроматограмме испытуемого раствора (b) об-

наруживается основное пятно, соответствующее

по расположению и величине основному пятну

на хроматограмме раствора сравнения (а).

D.5 мг испытуемого образца растворяют в

10 мл 1 M раствора хлористоводородной кислоты. 1 мл полученного раствора доводят водой Р

до объема 10 мл. Полученный раствор без дальнейшего подкисления дает реакцию на первич-

ные ароматические амины (2.3.1).

E.0,1 г испытуемого образца растворяют

в2 мл воды Р, прибавляют 1 мл раствора α-нафтола Р и 2 мл смеси из равных объемов

воды Р и раствора натрия гипохлорита концентрированного Р. Появляется красное окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. К 2,5 г испытуемого образца

прибавляют 40 мл воды, свободной от углерода диоксида, Р, нагревают при температуре около

70°С в течение 5 мин, охлаждают при взбал-

тывании на ледяной бане в течение примерно 15 мин, фильтруют и доводят водой, свободной от углерода диоксида, Р до объема 50 мл.

Кислотность. К 20 мл раствора S прибав-

ляют 0,1 мл раствора бромтимолового синего Р1. При прибавлении не более 0,2 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида окраска раствора должна измениться.

Пропускание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

45

3000

2000

1500

1000

500

Волновое число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО сульфагуанидина.