2009.-Byelorussian Pharmacopoeia_Volume 3

Теофиллин-этилендиамингидрат(#эуфиллингидрат,#аминофиллингидрат) 551

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 0,5 г испытуемого образца раст-

воряют при осторожном нагревании в 10 мл

воды, свободной от углерода диоксида, Р.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S по степени мутности не должен превышать эталон II.

Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона GY(ЗЖ)6.

Сопутствующие примеси. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 0,2 г испытуемого

образца растворяют при нагревании в 2 мл воды Р и доводят метанолом Р до объема 10 мл.

Раствор сравнения. 0,5 мл испытуемого раст-

вора доводят метанолом Р до объема 100 мл. Пластинка: ТСХ пластинка со слоем подхо-

дящего силикагеля F254 Р.

Подвижная фаза: раствор аммиака концентрированный Р — ацетон Р — хлороформ Р — бутанол Р (10:30:30:40, об/об/об/об).

Наносимый объем пробы: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы: не менее 15 см от

линии старта.

Высушивание: на воздухе.

Проявление: пластинку просматривают

в ультрафиолетовом свете при длине волны

254нм.

Предельное содержание примесей:

–любая примесь (не более 0,5%): на хроматограмме испытуемого раствора любое пятно,

кроме основного, должно быть не интенсивнее пятна на хроматограмме раствора сравнения.

Тяжелые металлы (2.4.8, метод С). Не более 0,002% (20 ррm). 1,0 г испытуемого образца должен выдерживать испытание на тя-

желые металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) P.

Вода (2.5.12). Не более 1,5%. 2,000 г испытуемого образца растворяют в 20 мл пиридина безводного Р.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г испытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Теофиллин-этилендиамин в условиях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Этилендиамин. 0,250 г испытуемого об-

разца растворяют в 30 мл воды Р, прибавляют 0,1 мл раствора бромкрезолового зеленого Р и титруют 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до появления зеленого окрашивания.

1 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной соответствует 3,005 мг C2H8N2.

Теофиллин. 0,200 г испытуемого образ-

ца сушат при температуре 135°С до постоян-

ной массы. Остаток растворяют при нагревании в 100 мл воды Р, охлаждают, прибавляют 20 мл

0,1 М раствора серебра нитрата, встряхивают, прибавляют 1 мл раствора бромтимолового синего Р1 и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 18,02 мг С7Н8N4О2.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в защищенном от света месте.

ТЕОФИЛЛИН-ЭТИЛЕНДИАМИН ГИДРАТ (# ЭУФИЛЛИН ГИДРАТ,

# АМИНОФИЛЛИН ГИДРАТ)

Theophyllinum et ethylenediaminum hydricum

THEOPHYLLINE-ETHYLENEDIAMINE HYDRATE

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Теофиллин-этилендиамин гидрат содержит

не менее 84,0% и не более 87,4% теофиллина (С7Н8N4O2; М.м. 180,2) в пересчете на безводное

вещество и не менее 13,5% и не более 15,0% этилендиамина (С2Н8N2; М.м. 60,1) в пересчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или слегка желтоватый порошок или гранулы.

Легкорастворим в воде (поглощая углекислый газ, раствор мутнеет), практически нерастворим в этаноле.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: B, C, Е. Вторая идентификация: А, C, D, Е, F.

1,0 г испытуемого образца растворяют в 10 мл воды Р, прибавляют по каплям при встряхивании 2 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р и фильтруют. Для идентификации А, В, D и F используют осадок, для идентификации С — фильтрат.

А. Температура плавления (2.2.14) осадка, промытого водой Р и высушенного при температуре от 100°С до 105°С: от 270°С до 274°С.

В. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Приготовление: осадок промывают водой Р

и сушат при температуре от 100°С до 105°С.

Сравнение: ФСО теофиллина # или спектр, представленный на рисунке 1.

С. К фильтрату прибавляют 0,2 мл бензоилхлорида Р, подщелачивают раствором натрия гидроксида разведенным Р, интенсивно встряхивают и фильтруют. Остаток на фильтре

552	Государственная фармакопея Республики Беларусь

промывают 10 мл воды Р, растворяют в 5 мл го-

рячего 96% спирта Р и прибавляют 5 мл воды Р. Температура плавления (2.2.14) полученно-

го осадка, промытого водой Р и высушенного при температуре от 100°С до 105°С: от 248°С до

252°С.

D. К 10 мг осадка прибавляют 1,0 мл раствора 360 г/л калия гидроксида Р, нагревают в

водяной бане при температуре 90°С в течение

3 мин и прибавляют 1,0 мл раствора кислоты сульфаниловой диазотированной Р. Медлен-

но появляется красное окрашивание. Проводят контрольный опыт.

Е. Испытуемый образец выдерживает испытание «Вода» как указано в разделе «Испы-

тания».

F. Осадок дает реакцию на ксантины (2.3.1).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 0,5 г испытуемого образца раст-

воряют при осторожном нагревании в 10 мл

воды, свободной от углерода диоксида, Р.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S по степени

мутности не должен превышать эталон II.

Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона GY(ЗЖ)6.

Сопутствующие примеси. Тонкослойная

хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 0,2 г испытуемого образца растворяют при нагревании в 2 мл воды Р и доводят метанолом Р до объема 10 мл.

Раствор сравнения. 0,5 мл испытуемо-

го раствора доводят метанолом Р до объема 100 мл.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем подхо-

дящего силикагеля F254 Р.

Подвижная фаза: раствор аммиака концентрированный Р — ацетон Р — хлороформ Р — бутанол Р (10:30:30:40, об/об/об/об).

Наносимый объем пробы: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы: не менее 15 см от

линии старта.

Высушивание: на воздухе.

Проявление: пластинку просматривают

вультрафиолетовом свете при длине волны

254 нм.

Предельное содержание примесей:

–любая примесь (не более 0,5%): на хроматограмме испытуемого раствора любое пятно,

кроме основного, должно быть не интенсивнее пятна на хроматограмме раствора сравнения.

Тяжелые металлы (2.4.8, метод С). Не более 0,002% (20 ррm). 1,0 г испытуемого образца должен выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл

эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) P.

Вода (2.5.12). Не менее 3,0% и не более 8,0%. 0,50 г испытуемого образца растворяют в 20 мл пиридина безводного Р.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не

более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г ис-

пытуемого образца.

# Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

# Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Теофиллин-этилендиамин гидрат

вусловиях испытания не обладает антимикробным действием.

Пропускание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

45

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО теофиллина.

# Теофиллин-этилендиамин для инъекций (# эуфиллин для инъекций

553

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Этилендиамин. 0,250 г испытуемого об-

разца растворяют в 30 мл воды Р, прибавляют

0,1 мл раствора бромкрезолового зеленого Р и титруют 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до появления зеленого окрашивания.

1 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной соответствует 3,005 мг C2H8N2.

Теофиллин. 0,200 г испытуемого образца сушат при температуре 135°С до постоянной массы. Остаток растворяют при нагревании в 100 мл воды Р, охлаждают, прибавляют 20 мл

0,1 М раствора серебра нитрата, встряхивают, прибавляют 1 мл раствора бромтимолового синего Р1 и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида со-

ответствует 18,02 мг С7Н8N4О2.

ХРАНЕНИЕ

В заполненном доверху воздухонепроница-

емом контейнере в защищенном от света месте.

#ТЕОФИЛЛИН-ЭТИЛЕНДИАМИН ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (# ЭУФИЛЛИН ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ,

#АМИНОФИЛЛИН ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ)

Theophyllinum et ethylenediaminum pro injectionibus

THEOPHYLLINE-ETHYLENEDIAMINE FOR INJECTION

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Теофиллин-этилендиамин для инъекций содержит не менее 75,0 % и не более 82,0 % теофиллина (С7Н8N4O2; М.м. 180,2) в пере-

счете на безводное вещество и не менее 18,0 % и не более 22,0 % этилендиамина (С2Н8N2; М.м. 60,1) в пересчете на безводное

вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или слегка желтоватый порошок либо

гранулы.

Легкорастворим в воде (поглощая углекислый газ, раствор мутнеет), практически нерастворим в этаноле.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: B, C, Е. Вторая идентификация: А, C, D, Е, F.

1,0 г испытуемого образца растворяют

в 10 мл воды Р, прибавляют по каплям при

встряхивании 2 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р и фильтруют. Для идентификации А, В, D и F используют осадок, для идентификации С — фильтрат.

А. Температура плавления (2.2.14)

осадка, промытого водой Р и высушенного при температуре от 100°С до 105°С: от 270°С до 274°С.

В. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Приготовление: осадок промывают водой Р и сушат при температуре от 100°С до 105°С.

Пропускание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания теофиллина-этилендиамина.

554	Государственная фармакопея Республики Беларусь

Сравнение: спектр, представленный на

рисунке 1.

С. К фильтрату прибавляют 0,2 мл бензоилхлорида Р, подщелачивают раствором натрия гидроксида разведенным Р, интенсивно встряхивают и фильтруют. Остаток на фильтре промывают 10 мл воды Р, раство-

ряют в 5 мл горячего 96 % спирта Р и при-

бавляют 5 мл воды Р. Температура плавления (2.2.14) полученного осадка, промытого водой Р и высушенного при температуре от 100°С

до 105°С: от 248°С до 252°С.

D.К 10 мг осадка прибавляют 1,0 мл раст-

вора 360 г/л калия гидроксида Р, нагревают

вводяной бане при температуре 90°С в тече-

ние 3 мин и прибавляют 1,0 мл раствора кислоты сульфаниловой диазотированной Р.

Медленно появляется красное окрашивание.

Проводят контрольный опыт.

Е. Испытуемый образец выдерживает ис-

пытание «Вода» как указано в разделе «Ис-

пытания».

F.Осадок дает реакцию на ксантины

(2.3.1).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 0,5 г испытуемого образца

растворяют при встряхивании в 5 мл воды, свободной от углерода диоксида, Р.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Раствор S должен быть бесцветным или не интенсивнее

эталона GY(ЗЖ)7.

рН (2.2.3). От 8,5 до 10,0. 0,4 г испытуемого образца растворяют в 10 мл воды Р.

Сопутствующие примеси. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 0,2 г испытуемого образца растворяют при нагревании в 2 мл воды Р и доводят метанолом Р до объема 10 мл.

Раствор сравнения. 0,5 мл испытуемого раствора доводят метанолом Р до объема 100 мл.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем под-

ходящего силикагеля F254 Р.

Подвижная фаза: раствор аммиака концентрированный Р — ацетон Р — хлороформ Р — бутанол Р (10:30:30:40, об/об/об/об).

Наносимый объем пробы: 10 мкл. Фронт подвижной фазы: не менее 15 см

от линии старта.

Высушивание: на воздухе.

Проявление: пластинку просматривают

в ультрафиолетовом свете при длине волны

254нм.

Предельное содержание примесей:

–любая примесь (не более 0,5 %): на хроматограмме испытуемого раствора любое пятно, кроме основного, должно быть не ин-

тенсивнее пятна на хроматограмме раствора

сравнения.

Сульфаты (2.4.13). Не более 0,02 % (200 ppm). 1,0 г испытуемого образца растворяют

в 15 мл воды дистиллированной Р, прибавляют 5 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р, интенсивно встряхивают и филь-

труют. Фильтр и осадок промывают водой дистиллированной Р и доводят объем фильтрата и промывной жидкости до 20 мл этим же растворителем. 15 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые металлы.

Тяжелые металлы (2.4.8, метод С). Не более 0,001 % (10 ррm). 1,0 г испытуемого об-

разца должен выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использо-

ванием 1 мл эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) P.

Вода (2.5.12). Не более 4,5 %. 0,50 г испытуемого образца растворяют в 20 мл пиридина безводного Р.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г испытуемого образца.

Пирогенность (2.6.8). Испытуемый образец должен быть апирогенным. Тест-доза — 12 мг испытуемого образца в 0,5 мл раствора 9 г/л натрия хлорида Р в воде для инъекций Р на 1,0 кг массы тела кролика.

Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования

статьи (5.4).

Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Теофиллин-этилендиамин для

инъекций в условиях испытания не обладает

антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Этилендиамин. 0,250 г испытуемого образца растворяют в 30 мл воды Р, прибавляют

0,1 мл раствора бромкрезолового зеленого Р и титруют 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до появления зеленого окрашивания.

1 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной соответствует 3,005 мг C2H8N2.

Теофиллин. 0,200 г испытуемого образца сушат при температуре 135°С до постоянной массы. Остаток растворяют при нагревании в 100 мл воды Р, охлаждают, прибавляют 20 мл

0,1 М раствора серебра нитрата, встряхивают, прибавляют 1 мл раствора бромтимолового синего Р1 и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида

соответствует 18,02 мг С7Н8N4О2.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в защищенном от света месте.

Тербинафина гидрохлорид

555

ТЕРБИНАФИНА ГИДРОХЛОРИД

Terbinafi ni hydrochloridum

TERBINAFINE HYDROCHLORIDE

N	HCl
CH3	CH3
	H3C CH3
С21Н25N · HCl	М.м. 327,9

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Тербинафина гидрохлорид содержит не

менее 99,0% и не более 101,0% (2Е)-N,6,6-

триметил-N-(нафтален-1-илметил)гепт-2-ен-4- ин-1-амина гидрохлорида в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок.

Очень мало растворим или малорастворим

в воде, легкорастворим в этаноле и в метаноле, малорастворим в ацетоне.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО тербинафина гидрохлорида # или спектр, представленный на рисунке 1.

В. Испытуемый образец дает реакцию (а) на хлориды (2.3.1). В качестве растворителя используют этанол Р.

ИСПЫТАНИЯ

Сопутствующие примеси. Жидкостная

хроматография (2.2.29). Растворы готовят с защитой от света.

Смесь растворителей. Метанол Р1 — вода Р — ацетонитрил Р1 (25:25:50, об/об/об).

Испытуемый раствор. 20,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в смеси растворителей

и доводят до объема 20,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 20,0 мг испытуемого образца растворяют в подвижной фазе и дово-

дят до объема 20,0 мл этим же растворителем.

Приготовленный раствор выдерживают в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм в течение 1 ч.

Раствор сравнения (b). 1,0 мл испытуемо-

го раствора доводят смесью растворителей до

объема 20,0 мл. 1,0 мл полученного раствора до-

водят смесью растворителей до объема 50,0 мл. Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,15 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная сферическим силикагелем октадецилсилильным эндкепированным для хроматографии Р (размер частиц 5 мкм) с удельной площадью поверхности

300±60 м2/г и размером пор 12 нм;

–подвижная фаза: ацетонитрил Р1 — метанол Р1 — раствор 1,74 г/л дикалия гидрофосфата Р, доведенный кислотой фосфорной Р до рН 7,5, (50:25:25, об/об/об);

–скорость подвижной фазы: 1 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор,

длина волны 224 нм;

–объем вводимой пробы: 20 мкл;

Пропускание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО тербинафина гидрохлорида.

556	Государственная фармакопея Республики Беларусь

–время хроматографирования: 2-кратное

время удерживания тербинафина.

Относительное удерживание (по отно-

шению к тербинафину; время удерживания — около 31 мин): примесь А — около 0,15; примесь

С— около 0,8; примесь В — около 0,9; примесь

D — около 1,5.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (а):

–разрешение: не менее 2,0 между пиком

примеси В и пиком тербинафина.

Предельное содержание примесей:

–примесь В (не более 0,1%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примеси В, не должна превы-

шать площадь основного пика на хроматограм-

ме раствора сравнения (b);

–любая другая примесь (не более 0,1 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь любого пика, кроме основного и пика примеси В, не должна превышать площадь

основного пика на хроматограмме раствора

сравнения (b);

–сумма примесей (не более 0,3 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать 3-кратную площадь основного пика

на хроматограмме раствора сравнения (b). На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0,05%).

Потеря в массе при высушивании

(2.2.32). Не более 0,5%. 1,000 г испытуемого об-

разца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г ис-

пытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Тербинафина гидрохлорид в усло-

виях испытания обладает антимикробным действием. Посев на питательную среду № 1 прово-

дят из разведения 1:20, на питательные среды,

№8 и № 11 — из разведения 1:10. Посев на пи-

тательную среду № 2 проводят для исключения

возможности присутствия устойчивых к терби-

нафина гидрохлориду штаммов микроорганиз-

мов из разведения 1:50.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,250 г испытуемого образца растворяют в

50 мл 96% спирта Р, прибавляют 5 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида потенциометрически (2.2.20). Отмечают объем титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида со-

ответствует 32,79 мг С21Н25N·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: B.

Другие обнаруживаемые примеси (сле-

дующие вещества, если они присутствуют в

значительных количествах, следует опреде-

лять тем или иным испытанием, описанным в частной статье. Их содержание лимитируется

общим критерием приемлемости для других/

неспецифицированных примесей и/или общей статьей Субстанции для фармацевтического использования. Вследствие этого нет необходимости идентифицировать эти примеси для

доказательства соответствия требованиям.

См. также статью 5.10. Контроль примесей в субстанциях для фармацевтического использования): А, С, D.

NH

CH3

А. N-Метил-С-(нафтален-1-ил)метанамин.

H3C CH3

CH3

N

CH3

В. (2Z)-N,6,6-Триметил-N-(нафтален-1-илметил)

гепт-2-ен-4-ин-1-амин (цис-тербинафин).

N

CH3

CH3

H3C CH3

С. (2Е)-N,6,6-Триметил-N-(нафтален-2-илметил) гепт-2-ен-4-ин-1-амин (транс-тербианфин).

N

CH3

CH3

H3C

H3C CH3

D. (2Е)-N,6,6-Триметил-N-[(4-метилнафта-

лен-1-ил)метил]гепт-2-ен-4-ин-1-амин (4-метил- тербинафин).

# ТЕРПЕНТИННОЕ МАСЛО ОЧИЩЕННОЕ (# СКИПИДАР)

Terebinthinae oleum rесtifi саtum

TURPENTINE OIL

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Терпентинное масло — эфирное масло, полученное из древесины или смолы растений видов Pinus (Pinaceae) методом перегонки с водяным паром и очищенное подходящим методом. Содержит не менее 85% суммы терпенов в пересчете на α-пинен.

Тетракаина гидрохлорид (# дикаин)

557

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Прозрачная бесцветная летучая жидкость с

характерным запахом без осадка и воды.

Практически нерастворимо в воде, растворимо в 96% спирте. Смешивается с эфиром,

хлороформом, петролейным эфиром и жирны-

ми маслами.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. К 3 мл испытуемого образца очень осто-

рожно,постенке,невзбалтывая,прибавляют1мл

раствора 5 г/л п-диметиламинобензальдегида в кислоте серной Р. На границе раздела слоев появляется коричневато-красное кольцо.

В. Газовая хроматография (2.2.28).

Испытуемый раствор. 0,200 г испытуемо-

го образца помещают в пробирку с притертой пробкой и прибавляют 2 мл 96% спирта Р. Раствор используют свежеприготовленным.

Раствор сравнения. 0,100 г α-пинена Р по-

мещают в пробирку с притертой пробкой и при-

бавляют 2 мл 96% спирта Р. Раствор использу-

ют свежеприготовленным.

Условия хроматографирования:

–колонка металлическая длиной 1 м и вну-

тренним диаметром 3 мм, заполненная подходя-

щим инертным носителем (размер частиц 150— 180 мкм), импрегнированным 15% макрогола 20 000 Р;

–детектор: пламенно-ионизационный;

–газ-носитель: азот для хроматографии

Рили аргон Р;

–скорость газа-носителя: 30 мл/мин;

–объем вводимой пробы: 1 мкл;

–температура: колонка — 60°С; блок

ввода проб — 150°С; детектор — 200°С.

Относительное удерживание (по отношению к α-пинену): β-пинен — около 1,3; кар-3- ен — около 1,8.

Пригодность хроматографической системы:

–число теоретических тарелок: не менее 500 для пика α-пинена на хроматограмме раствора сравнения;

–разрешение: не менее 1,0 для пиков α-пинена и β-пинен на хроматограмме испытуе-

мого раствора.

Результаты: на хроматограмме испытуемого раствора обнаруживаются не менее четырех пиков, три из которых — α-пинен, β-пинен и кар-3-ен.

ИСПЫТАНИЯ

Относительная плотность (2.2.5). От 0,855 до 0,863.

Показатель преломления (2.2.6). От 1,467до 1,472.

Температурные пределы перегонки

(2.2.11). От 153°С до 160°С.

Кислотное число (2.5.1). Не более 0,7. Жирные и минеральные масла (2.8.7). Ис-

пытуемый образец должен выдерживать испытание на жирные и минеральные масла.

Перекиси. 2 мл испытуемого образца смешивают с раствором 0,02 г бензидина Р в 2 мл

спирта (95 %, об/об) Р. Не должно появляться

красное окрашивание (допускается желтое окрашивание).

Альдегиды. Кусочек натрия гидроксида Р

(размером около 6—10 мм) помещают в сухую

пробирку, прибавляют 3 мл свежеперегнанного

испытуемого образца и выдерживают в течение

4 ч. Жидкость над осадком не должна окрашиваться в коричневый или желто-коричневый цвет.

Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Терпентинное масло очищенное в условиях испытания обладает антимикробным действием. Для устранения антимикробно-

го действия при посеве на питательные среды

используют инактиватор — полисорбат 80 Р.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,100 г испытуемого образца доводят 96% спиртом Р до объема 100,0 мл. 1,0 мл полу-

ченного раствора доводят 96% спиртом Р до

объема 50,0 мл. Измеряют оптическую плот-

ность (2.2.25) полученного раствора при длине волны 210 нм, используя 96% спирт Р в качестве компенсационного раствора.

Содержание суммы терпенов (X) в пересчете на α-пинен в процентах рассчитывают по формуле:

X =	A 100 100	=	A 5000	,
	237,5 m 2
			237,5 m

где:

237,5 — удельный показатель поглощения α-пинена;

А — оптическая плотность испытуемого раствора;

m — масса навески испытуемого образца, г.

ХРАНЕНИЕ

В заполненном доверху воздухонепроницаемом контейнере в защищенном от света месте при температуре не выше 15°С.

ТЕТРАКАИНА ГИДРОХЛОРИД (# ДИКАИН)

Tetracaini hydrochloridum

TETRACAINE HYDROCHLORIDE

			O		CH3
					N
				O	CH3
					HCl
H3C	N
	H
C15H24N2O2 · HCl					М.м. 300,8

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Тетракаина гидрохлорид содержит не менее 99,0% и не более 101,0% 2-(диметила-

558	Государственная фармакопея Республики Беларусь

мино)этил-4-(бутиламино)бензоата гидрохло-

рида в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический порошок. Слегка гигроскопичен.

Легкорастворим в воде, растворим в 96%

спирте.

Температура плавления: около 148°С; в случае присутствия двух разных кристаллических форм с температурами плавления около 134°С и около 139°С — от 134°С до 147°С.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В, D. Вторая идентификация: B, С, D.

А. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО тетракаина гидрохлорида # или спектр, представленный на

рисунке 1.

В. К 10 мл раствора S, приготовленного как

указано в разделе «Испытания», прибавляют 1 мл раствора аммония тиоцианата Р. Образуется белый кристаллический осадок. По-

лученный осадок перекристаллизовывают из

воды Р и сушат при температуре 80°С в течение 2 ч. Температура плавления (2.2.14) полученных кристаллов: около 131°С.

С. К 5 мг испытуемого образца прибавля-

ют 0,5 мл азотной кислоты дымящейся Р, выпаривают на водяной бане досуха, охлаж-

дают, растворяют остаток в 5 мл ацетона Р

и прибавляют 1 мл 0,1 М спиртового раствора калия гидроксида. Появляется фиолето-

вое окрашивание.

D. Раствор S дает реакцию (а) на хлори-

ды (2.3.1).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 5,0 г испытуемого образца растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, Р и доводят до объема 50 мл этим же растворителем.

Раствор S1. 2 мл раствора S доводят

водой Р до объема 10 мл.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S1 должен быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Раствор S1 должен быть бесцветным.

рН (2.2.3). От 4,5 до 6,5. 1 мл раствора S доводят водой, свободной от углерода диоксида, Р до объема 10 мл.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29). Растворы готовят непосредственно перед использованием либо хранят их при температуре от 2°С до 8°С.

Смесь растворителей. Ацетонитрил Р — вода Р (20:80, об/об).

Испытуемый раствор. 50 мг испытуемого образца растворяют в смеси растворителей

и доводят до объема 50 мл этим же раствори-

телем.

Раствор сравнения (а). 1,0 мл испытуемого раствора доводят смесью растворителей до

объема 100,0 мл.1,0 мл полученного раствора

доводят смесью растворителей до объема

10,0 мл.

Раствор сравнения (b). Содержимое контейнера ФСО тетракаина для проверки пригодности хроматографической системы

(содержит примеси А, В и С) растворяют в

2 мл смеси растворителей. Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,15 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным для хроматографии Р

сразмером частиц 5 мкм;

–температура: 30°С;

–подвижная фаза:

–подвижная фаза А: 1,36 г калия дигидрофосфата Р растворяют в воде Р, прибавляют 0,5 мл кислоты фосфорной Р и доводят водой Р до объема

1000 мл;

–подвижная фаза В: ацетонитрил Р;

Время (мин)	Подвижная	Подвижная
	фаза А	фаза В
	(%, об/об)	(%, об/об)
0—3	80	20
3—18	80 → 40	20 → 60
18—23	40	60

–скорость подвижной фазы: 1,5 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор,

длина волны 300 нм;

–объем вводимой пробы: 10 мкл. Идентификация пиков примесей: иденти-

фицируют пики примесей A, B и С, используя хроматограмму раствора сравнения (b) и хроматограмму, прилагаемую к ФСО тетракаина для проверки пригодности хроматографической системы.

Относительное удерживание (по отно-

шению к тетракаину; время удерживания —

около 8 мин): примесь А — около 0,3; примесь В — около 1,7; примесь С — около 2,1.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (b):

–разрешение: не менее 5 между пиками тетракаина и примеси В.

Предельное содержание примесей (для расчета содержания примесей умножают площади пиков на соответствующие поправочные коэффициенты: для примеси В — 0,6; для

примеси С — 0,7):

–примесь А (не более 0,05%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примеси А, не должна превышать 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

Тетракаина гидрохлорид (# дикаин)

559

Пропускание

96

94

92

90

88

86

84

82

80

78

76

74

72

70

68

66

64

62

60

58

56

3000

2000

1500

1000

500

Волновое число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО тетракаина гидрохлорида.

–примеси В, С (не более 0,1%): на хроматограмме испытуемого раствора площа-

ди пиков, соответствующих примесям В и С, не должны превышать площадь основно-

го пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

–неспецифицированные примеси (не более 0,10%): на хроматограмме испытуе-

мого раствора площадь любого пика, кроме

основного и пиков примесей А, В и С, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

– сумма примесей (не более 0,5%): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать 5-кратную площадь

основного пика на хроматограмме раствора

сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раст-

вора не учитывают пики с площадью менее

0,5 площади основного пика на хромато-

грамме раствора сравнения (а) (0,05%).

Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не более 0,001% (10 ррm). 12 мл раствора S должны выдерживать испытание на тяжелые

металлы. Эталон готовят с использованием

эталонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании

(2.2.32). Не более 1,0%. 1,000 г испытуемого образца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г испытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Тетракаина гидрохлорид в условиях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,250 г испытуемого образца растворяют в 50 мл 96% спирта Р, прибавляют 5,0 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида потенциометрически (2.2.20). Отмечают объем титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида со-

ответствует 30,08 мг C15H24N2O2·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С.

А. 4-Аминобензойная кислота.

O

R

O

H3C	N
	H

В. R = H: 4-(Бутиламино)бензойная кислота. С. R = СH3: Метил-4-(бутиламино)бензоат.

560	Государственная фармакопея Республики Беларусь

ТЕТРАЦИКЛИН

Tetracyclinum

TETRACYCLINE

OH

O

OH

O

O

OH

NH2

H

H

OH

HO

CH3

H

N

CH3

H3C

С22H24N2O8

М.м. 444,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Тетрациклин содержит

не

менее 88,0%

и не более 102,0% (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4- (диметиламино)-3,6,10,12,12а-пентагидрокси-

6-метил-1,11-диоксо-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-

октагидротетрацен-2-карбоксамида в пересчете

на сухое вещество.

Получают с использованием штаммов

Streptomyces aerofaciens или любым другим

способом.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Желтый кристаллический порошок.

Очень мало растворим в воде и в метаноле,

растворим в 96% спирте и в метаноле, умеренно растворим в ацетоне. Растворяется в разведен-

ных кислотах и разведенных растворах гидроксидов щелочных металлов.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 5 мг испытуемого образца растворяют в метаноле Р и доводят до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 5 мг ФСО тетрациклина гидрохлорида растворяют в метаноле Р и

доводят до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 5 мг ФСО тетрациклина гидрохлорида, 5 мг демеклоциклина гидрохлорида Р и 5 мг окситетрациклина гидрохлорида Р растворяют в метаноле Р и доводят до объема 10 мл этим же растворителем.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем силикагеля октадецилсилильного F254 Р.

Подвижная фаза: смешивают 20 объемов ацетонитрила Р, 20 объемов метанола Р

и 60 объемов раствора 63 г/л щавелевой кислоты Р, доведенного раствором аммиака концентрированным Р до рН 2.

Наносимый объем пробы: 1 мкл.

Фронт подвижной фазы: не менее 3/4 высоты пластинки.

Высушивание: на воздухе.

Проявление: пластинку просматривают в ультрафиолетовом свете при 254 нм.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (b):

– на хроматограмме видны три полностью разделенных пятна.

Результаты: на хроматограмме испытуемого раствора обнаруживается основное пятно, соответствующее по расположению и размеру

основному пятну на хроматограмме раствора

сравнения (а).

В. К 2 мг испытуемого образца прибавляют

5 мл кислоты серной Р. Появляется фиолетовокрасное окрашивание. Полученный раствор при-

бавляют к 2,5 мл воды Р. Окраска раствора из-

меняется на желтую.

С.10 мг испытуемого образца растворяют

всмеси из 1 мл кислоты азотной разведенной Р и 5 мл воды Р, встряхивают и прибавля-

ют 1 мл раствора серебра нитрата Р2. Полученный раствор по степени мутности не превышает смесь из 1 мл кислоты азотной разведенной Р, 5 мл воды Р и 1 мл раствора серебра нитрата Р2.

ИСПЫТАНИЯ

рН (2.2.3). От 3,5 до 6,0. 0,1 г испытуемого образца суспендируют в 10 мл воды, свободной от углерода диоксида, Р.

Удельное оптическое вращение (2.2.7). От -260 до -280 в пересчете на сухое вещество. 0,250 г испытуемого образца растворяют в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29). Растворы готовят непосредственно перед использованием.

Испытуемый раствор. 25,0 мг испытуемого образца растворяют в 0,01 М растворе кислоты хлористоводородной и доводят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 25,0 мг ФСО тетрациклина гидрохлорида растворяют в 0,01 М растворе кислоты хлористоводородной и доводят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 12,5 мг ФСО 4-эпи- тетрациклина гидрохлорида растворяют в 0,01 М растворе кислоты хлористоводородной

идоводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (с). 10,0 мг ФСО ангидротетрациклина гидрохлорида растворяют в 0,01 М растворе кислоты хлористоводородной

идоводят до объема 100,0 мл этим же раство-

рителем.

Раствор сравнения (d). 10,0 мг ФСО 4-эпи- ангидротетрациклина гидрохлорида растворяют в 0,01 М растворе кислоты хлористоводородной и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (e). К 1,0 мл раствора сравнения (а) прибавляют 2,0 мл раствора срав-

нения (b), 5,0 мл раствора сравнения (d) и дово-