Роль антиоксидантной системы в онтогенезе и старении
Данные о возрастной динамике АС и роли ее активации для регенерации биополимеров и клеток указывают на возможное регулирующее значение ее в онтогенезе. Представляется несомненной общая тенденция: активация АС необходима в период деления клеток, роста тканей и организма. Примечательно, что метаболический цикл глутатиона, его редуктазы и пероксидазы в растущей гепатоме характеризуется теми же параметрами, что и в печени плода, резко отличными от показателей взрослого животного. Данные о динамике липидных антиоксидантов и глутатиона по фазам клеточного цикла указывают на возможную пусковую роль АС как для редупликации ДНК, так и для митоза. При этом, очевидно, имеют значение ДНК-мембранные взаимодействия. Высокая активность АС при физиологическом или опухолевом росте обеспечивает полное ингибирование неферментативного СРО. Этот период во взрослом состоянии сменяется стабилизацией АС на уровне, при котором протекает минимальное СРО, определяющее физиологический распад биополимеров и клеток и прекращение роста. Неустойчивость в этих условиях равновесия АС - СР чревата периодическими "вспышками" чрезмерного аутоокисления.
В современных молекулярных теориях старения, отдающих преимущество клеточным или неклеточным механизмам или объединяющих их, начальным актом считается повреждение белка, ДНК и РНК. К агентам повреждения относят свободные радикалы, перекиси, альдегиды и дикарбоновые кислоты. Установление этого принципа - первичность изменений главных биополимеров - является важнейшим достижением молекулярной геронтологии. При этом остается открытым вопрос об условиях появления агентов повреждения и о факторах, препятствующих их возникновению. Теория Хармана нуждается прежде всего, как и другие генетические теории онтогенеза, во вскрытии тех факторов, которые в ранней юности препятствуют образованию и накоплению свободных радикалов. Наименее убедительны представления, по которым они являются нормальными метаболитами, генерирующимися в больших количествах ферментными процессами. Такую роль, например, отводят дикарбоновым кислотам, образуемым в цикле Кребса, хинонам из других энзимных реакций и т. д. Если этот принцип признать верным, то следует считать, что в периоды высокого уровня метаболизма (рост, трудовая активность) должны наблюдаться высокие темпы старения. В действительности, в юные годы темпы его самые низкие, а бездеятельность - не залог долгожительства. Такой же точки зрения придерживается Б. Стрелер, отрицающий ведущую роль метаболизма в генезе повреждений макромолекул. Предположение о ведущей роли лучевого фона, индуцирующего свободно-радикальное состояние, оказалось несостоятельным ни при экспериментальном, ни при теоретическом анализе. Несостоятельно признание такой роли и за спонтанными флюктуациями тепловой энергии. Предположено, что ведущая (не монопольная) роль в появлении агентов повреждения - свободных радикалов, перекисей и альдегидов - принадлежит абиотическому нефермеитативному потоку обмена веществ и энергии - СРО. Соответственно, пусковой фазой, предшествующей существенному генерированию агентов повреждения биополимеров, являются периоды общей или локальной недостаточности АС. За ней можно признать роль предполагаемого В. Н. Никитиным фактора, "защищающего синтезирующие системы клеток".
На рис. 4 представлена схема участия АС в ингибировании старения.
Рис. 4. Ингибирование СРО при действии АС.
Различные факторы могут обусловливать недостаточность АС.
1. Уровень энзимного потока обмена и поступления субстратов окисления. Выход за пределы физиологического уровня ферментативного пути окисления, дающего "рабочую" энергию, т. е. определяемого интенсивностью деятельности человека, особенно физической активности, сказывается на темпе СРО. Так, длительное чрезмерное напряжение энзимного окисления может вызвать локальный дефицит АС в клеточных мембранах и усиление свободно-радикальных процессов. Повторение таких "вспышек", очевидно, ускоряет старение клеточных органелл, способствуя накоплению липофусцина. При низком темпе ферментативного окисления (бездеятельность, гиподинамия) и, особенно, при одновременном избыточном поступлении энергетических веществ (жиров, углеводов) возникает постоянный избыток субстрата в тканях. При этом условии развивается относительная недостаточность АС, усугубляемая относительным дефицитом НАДФ-Н. Избыточное введение животным калорий, жира или интермедиарного продукта - ацето-ацетата - вызывает вторичную недостаточность липидных АС, атрофию гонад, увеличение образования "поперечных сшивок" белков и уменьшение длительности жизни. Длительное обездвиживание крыс приводит к ускорению развития перекисного атеро- и артериосклероза, фармакологическое ингибирование энзимного окисления также вызывает в артериях крыс артериосклероз возрастного типа. Общеизвестна роль гиподинамии в происхождении атеросклероза и старения человека. Среди различных пищевых веществ особое значение для развития антиоксидантной недостаточности и старения имеют легко пероксидируемые соединения - полиеновые жирные кислоты, гистидин и тирозин. Избыточное поступление ненасыщенного жира ускоряет возникновение токофероловой недостаточности, накопление липофусцина и уменьшает продолжительность жизни. Д. Харман выявил существенное уменьшение длительности жизни мышей при добавлении к их корму 1% гистидина или тирозина, высокочувствительных к СРО.
2. Стресс. Известно, что при стрессе ответная готовность организма значительно превышает реально необходимый уровень. Это биологически оправданная разница ("запас") имеет негативную сторону. Возникает несоответствие между высокой активацией физиологических систем (усиление газообмена и кровообращения) и относительно меньшей - на биохимическом уровне (усиление ферментативного окисления четко адекватно реальному расходу энергии). Такое несоответствие приводит к избыточности поступающих в ткани кислорода и субстратов окисления (глюкозы, жирных кислот) и после локального исчерпания АС - к "сбросу" субстрата на свободно-радикальный путь окисления. Это обстоятельство хорошо демонстрируют эксперименты, в которых стресс вызывал быстрое снижение антиоксидантной активности тканей.
3. Сезонный фактор. Реальное поступление антиоксидантов в организм животных характеризуется одной общей чертой - снижением в зимне-весенний период. Эта общность объясняется самой природой антиоксидантов: легкой окисляемостью и плохой сохранностью в растительных продуктах и (как следствие) - низким уровнем в тканях животных в зимнее время года. Уменьшение поступления антиоксидантов кратковременно, оно не вызывает специфических состояний лишения (авитаминозов), однако дефицит общей антиоксидантной функции "потенцируется", что, во-первых, сказывается безобидным синдромом "весенней слабости" и, во-вторых, увеличением вероятности необратимых вспышек СРО. Для человека главными источниками токоферола являются молочные продукты, овощи, фрукты и, в меньшей степени, злаковые. В молоке содержание токоферола весной (март) в 7 раз, а в сливочном масле - в 2 раза ниже, чем осенью (октябрь). Колебания эти прямо отражают годичные изменения уровня витамина Е в фуражном зерне. Нестабильность токоферола в продуктах объясняется легкой окисляемостью его в свободной неэстерифицированиой форме, в которой он распространен в природе.
4. Следует отметить, что, кроме алиментарных факторов, возможны и наследственные причины недостаточности АС. Так, наследственные гемолитические заболевания, связанные с пероксидативным повреждением мембран эритроцитов, обусловлены врожденным дефицитом глутатиона, глутатион-пероксидазы или глутатион-редуктазы.
5. Существенна роль возрастного ослабления активности антиоксидантных ферментов.
Приведенные факторы, вызывающие недостаточность АС, являются обычно кратковременными. Однако необратимость последствий "вспышки" СРО и их повторяемость приводят к кумулятивному эффекту - постепенному накоплению возрастных изменений. При этом проявляется "стохастический" по Стрелеру характер микроповреждепий: временная недостаточность АС повышает вероятность и число отдельных актов повреждений биополимеров.
Динамика активности АС с возрастом, а также связанные с ней изменения в активности СРО имеют большое значение в патогенезе старения.
Поэтому в настоящее время особенно актуален поиск эффективных антиоксидантов, действующих как на фоновый уровень ПОЛ, так и предотвращающих его патологическую активацию при стрессорных воздействиях на организм.
Одним из препаратов является даларгин – аналог эндогенных опиатов. Рядом исследователей показано, что даларгин снижает активность процессов перекисного окисления липидов в крови, печени, различных тканях, повышает устойчивость организма в условиях гипоксии