Даларгин как модулятор клеточного деления

Даларгин повышает синтез ДНК и митотическую активность в различных эпителиоидных тканях. В эксперименте группам животных вводился налоксон в дозе 200 мг/кг и даларгин в дозе 10 мг/кг. Через сутки животные забивались [36]. Налоксон, в норме блокирующий μ-рецепторы и демаскирующий σ-рецепторы, делая последние доступными для опиатов, в высокой дозе (200 мг/кг) блокирует и σ-рецепторы. Даларгин достоверно повышает митотический индекс, но этот эффект блокируется налоксоном. Исходя из этих данных авторы пришли к заключению, что действие даларгина реализуется через опиатные рецепторы, которые вовлечены в процесс клеточного деления и систему поддержания структурного гомеостаза.

Комплексная терапия с даларгином существенно изменяла показатели иммунограммы. Так, имело место достоверное снижение уровня лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток, Т-хелперов, регуляторного индекса, Т-аутолимфоцитов, В-клеток и иммунных глобулинов А, М, О, циркулирующих иммунных комплексов, процента фагоцитоза, фагоцитарного числа и показателей, характеризующих метаболическую активность нейтрофилов - НСТ спонтанного, НСТ активированного и их цитохимических чисел. Результаты исследования демонстрируют стимулирующие и ингибирующие свойства применяемого препарата. [34]

Даларгин является действенным иммуномодулирующим препаратом, целенаправленно корригирующим основные нарушения в иммунной системе путем стимуляции или ингибирования отдельных ее компонентов

Стресс-протективные эффекты даларгина

Даларгин при ожогах ограничивает стрессорное поражение слизистой оболочки желудка (предотвращает образование стрессовых язв). Показано, что снижается и общее число язв, и относительная частота их возникновения [39].

Введение экспериментальным животным даларгина в дозе 100 мг/кг через 6 часов после ожога приводило к существенному повышению адаптации с ожоговому стрессу, а также устойчивости к последующему инфицированию стафилококком. При действии даларгина в этих условиях стафилококковая инфекция протекала с рядом особенностей: ограничивалась генерализация процесса, предупреждалась депрессия миокарда, а также расстройства сердечной деятельности, развившиеся ранее и обусловленные токсемией.

Таким образом, даларгин можно считать одним и компонентов стресс-лимитирующей системы, он способен ограничивать последствия гиперкатехоламинемии – начального ответа в реализации патогенетический цепи стрессорного повреждения любой этиологии [28].

Эффекты даларгина при иммобилизационном стрессе. В эксперименте с иммобилизационным стрессом у крыс исследовали параметры гемодинамики и язвенный индекс ЖКТ, и их изменение при введении даларгина [18].

В исследовании было показано, что даларгин обладает кардиопротекторным действием (снижает стрессорную депрессию миокарда), а также антиульцерогенным действием. Этот эффект максимально проявлялся в дозе 3-10 мкг/кг. Антистрессорное действие связывается с ингибированием симпато-адреналовой системы.

Влияние даларгина на гемопоэз в условиях стресса.Животных подвергали 3-6-часовой иммобилизации в положении лежа на спине [14]. Мышам, подвергнутым 6-часовой иммобилизации, однократно (через 6час от начала воздействия) внутрибрюшинно вводили даларгин в дозе 100мкг/кг. Животным соответствующих контрольных групп в аналогичные сроки от на­чала иммобилизации вводили физиологический раствор в том же объеме (0,2мл). На 5-8-е сутки после иммобилизации мышей забивали ме­тодом разрушения позвоночника в шейном от­деле. Определяли общее количество миелокариоцитов (ОКМК) на бедро. На мазках костного мозга подсчитывали миелограмму.

Даларгин оказывал модулирую­щее влияние на костномозговое кроветворение при стрессе. Гиперплазия костного мозга у мышей, получавших указанный опиоидный пептид, не развивалась. ОКМК и содержание клеточ­ных элементов отдельных ростков гемопоэза, как правило, варьировало в пределах исходных параметров (до иммобилизации). Таким обра­зом, даларгин обладает способностью нормализовать гемопоэз при стресс-реакции.

Эти данные свидетель­ствуют о принципиальной возможности модуля­ции гемопоэза при стрессе с помощью энкефалинов. Показано супрессирующее действие на кроветворение даларгина (нормализация выработки глюкокортикоидов). Показано, что усиление гемопоэза в условиях иммобилизацион­ного стресса обусловлено стимулирующим влия­нием глюкокортикоидов на процессы пролифера­ции и дифференцировки коммитированных кле­ток -предшественников эритро- и грануломоноцитопоэза.В то же время имеются сведе­ния о подавлении выработки глюкокортикоидов при стрессе даларгином.

Исследовано также влияние даларгина на уровни актг, кортизола, гормонов гипофизарно-тиреоидного комплекса в плазме крови и содержание цАМФ в тканях надпочечников и тимуса при стрессе, вызванном сдавлением мягких тканей (СМТ)[31].

Экспериментально была найдена оптимальная доза даларгина (1,25нмоля на 1кг массы), вызывающая антистрессорный эффект.

Предварительное введение даларгина прояв­лялось через 300мин СМТ уменьшением по срав­нению с контролем уровня плазменного кортизола и содержания цАМФ в надпочечниках, повыше­нием уровня цАМФ в тимусе и более высокими по­казателями функций гипофизарно-тиреоидного ком­плекса.

По-видимому, даларгин оказывает супрессивное действие на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Доказательством тому может служить уменьшение при его использовании уровня АКТГ через 60мин СМТ, содержания кортизола в плазме крови и цАМФ в надпочечниках через 300мин СМТ по срав­нению с контролем. Вероятно, что это действие даларгина может быть направлено на профилакти­ку истощения коры надпочечников при тяжелом стрессе.

Как положительный факт можно, по-видимому, расценивать и свойство даларгина предупреж­дать стрессорное угнетение активности гипофизар­но-тиреоидного комплекса, а также способность его путем увеличения цАМФ повышать функциональ­ную активность клеток тимуса. В механизмах антистрессорных влияний даларгина могут играть роль также его антиадренергические свойства.

Прове­денные эксперименты показали, что 18-часовое подвешивание крыс вызывает характерные для стресса изменения массы внутренних органов и образование изъязвлений в слизистой оболочке желудка [30]. Определение антистрессорной активности препарата проводили по 6-балльной шкале оценки стресса, предложенной Ю. И. Добряковым.Считали, что препарат обладал антистрессорной активностью, если разница в сум­ме баллов между стресс-контролем и опытными группами была больше 2или равна 2.

Достоверно уменьшалась масса тимуса (на 15%)и увеличивалась масса надпочечников (на 25 %).У стрессированных крыс закономер­но образовывались изъязвления слизистой обо­лочки желудка.

В плазме крыс после 18-часового стресса уро­вень иммунореактивного кортизола повышался в 5,7раза по сравнению с интактным контролем.

У крыс, которым вводили даларгин (10мкг/100 г, подкожно), отличалось нарастание массы тимуса и снижение массы над­почечников в расчете на 100г по сравнению со стресс-контролем, однако эти изменения в от­дельности не были статистически достоверными, а отличия от интактных животных сохранялись. Тем не менее сравнение суммы баллов при ин­тегральной оценке стрессированности организма в группе стресс-контроля и в группе с введением даларгина показало, что он обладает выраженной антистрессорной актив­ностью, так как различие в сумме баллов между этими группами равнялось 4.

На способность даларгина тормо­зить стресс-реакцию указывало и отсутствие по­вышения уровня иммунореактивного кортизола в крови стрессированных крыс, получавших наз­ванный пептид. Уровень 11-ОКС (оксикортикостероиды), которые в основном представлены кортикостероном,у крыс, получавших перед стрессированием даларгин, был также ниже, чем в группе стресс-контроля (18,4±1,74<27,6± ±2,52 мкг%;Р< 0,05) [30].

Описанный выше антистрессорный эффект даларгина сохранялся и при использова­нии в 10раз меньшей дозы препарата(1мкг/100 г) [31].

Следует отметить, что даларгинне предупреждал образования изъязвлений в слизистой оболочке желудка стрессиро­ванных крыс.. Вместе с тем в опытах на мышах при использованиидаларгина в большой дозе (0,25мг на100г массы) отмечено достоверное уменьшение количества изъязвлений слизистой оболоч­ки желудка с 4,4±1,0 до 2,5±1,1 (P< 0,05).

Сравнение суммы баллов интегральной оцен­ки стресса в стресс-контроле и в группе мышей, получавших даларгин, также подтвер­дило его антистрессорное действие. В этом случае разница в сумме бал­лов была равна 2.

Предположено, что активация систе­мы опиоидных нейропептидов при стрессе носит адаптивный характер и направлена на естественную профилактику повреждений, выз­ванных чрезмерной реакцией на действие экстре­мальных факторов.