Фармакология даларгина

Было синтезировано несколько синтетических аналогов опиоидных пептидов, которые используются и в терапии, и в экспериментальной работе. В нашей стране на базе эндогенных опиоидов был создан противоязвенный пептидный препарат даларгин. Синтез даларгина и его фрагментов осуществлен в лаборатории синтеза пептидов ВКНЦ АМН СССР методами пептидной химии в растворе.В основу разработки препарата, оказывающего защитное действие на внутренние органы, положена структура лейцин-энкефалина (Тир-Гли-Гли-Фен-Лей). [2]

Этот эндогенный опиоидный пептид является относительно избирательным лигандом одной из популяций опиатных рецепторов (δ-типа) и обла­дает незначительной анальгетической актив­ностью. [11]Для увеличения стабильности пептида в его молекуле проведена стандартная замена Гли-2 наD-Ала-2, для получения периферическо­го эффекта к С-терминальной части молекулы добавлен сильно заряженный остаток аргинина, что затрудняет проникновение препарата через гематоэнцефалический барьер. Формула даларги­на: Тир-D-Ала-Гли-Фен-Лей-Арг. Именно наличие этих замен и послужило основанием для названия препарата (D-Аланин-Аргинин). [2]Такие изменения молекулы лейцин-энкефалина обусловили ряд свойств даларгина, отличающих его от других опиоидных пептидов и их аналогов.

В крови человека даларгин расщепляется до нескольких фрагментов, 2из которых обладают опиоидоподобной структурой, а 2других не несут в себе опиоидной активности.Исчезновение фрагментов даларгина из крови обусловлено дву­мя основными процессами: ферментативным гидролизом и проникновением в ткани с после­дующим рецепторным захватом. Наибольшей пе­риферической опиоидной активностью обладает даларгин. [48]

Время полуэлиминации даларгина в среднем составляет 12мин. Однако, несмотря на быстрое исчезновение препарата из крови, его концентра­ция через 30мин после введения в 10раз пре­вышает физиологическую концентрацию энкефалинов в плазме.[2] Даларгин обладает малым вре­менем полураспределения -не более 2мин, многофазной кинетической кривой и избирательно накапливается в тканях желудка и селезенки.

Клиническое применение регуляторных, в том числе опиоидных, пептидов существенно ограни­чивается невозможностью их перорального приме­нения в связи с их гидролизом в желудочно-ки­шечном тракте. [11] Сегодня даларгин применяют парентерально, поэтому актуальной является раз­работка новых форм препарата и способов его введения. В стадии клинической апробации на­ходится способ введения даларгина с помощью электрофореза при лечении дуоденальных язв. Препарат обладает высокой электрофоретической подвижностью, возрастающей по мере увеличения силы тока; при рН 5,5он приобретает в растворе положительный заряд и движется от анода к като­ду, сохраняя свою структуру. Подвижность даларгина при возрастании рН уменьшается. Цитопротекторное действие препарата при его электрофорезе на область эпигастрия сохраняется и потенцируется влиянием гальванического тока. [10] Подобные результаты получены и при эндоназальном электрофорезе даларгина.

Альтернативным методом введения даларгина являются интраназальные ингаляции. [2]Эффектив­ность этого метода доказана экспериментально и подтверждена клиническими данными. Отмече­но, что даларгин проникает в системный кровоток через слизистую оболочку носа в неизменен­ном виде.

Биодоступность даларгина при внутримышеч­ном введении составляет 15,6 %,а при интраназальном - 8,2 %от его биодоступности при внут­ривенном введении.[48] Относительная биодоступ­ность препарата при интраназальном введении по отношению к внутримышечному составля­ет 52,6 %.

Поскольку лей-энкефалин относится к стресс-лимитирующим пептидам, многие эффекты даларгина связаны именно с влиянием на развитие общего адаптационного синдрома.

Экспериментально и клинически обосновано применение даларгина при ИБС, инфаркте миокарда, что способствовало снижению летальности на 5% у даларгин-чувствительных больных. [13]

Результаты исследований показывают, что применение даларгина в терапии дуоденальной язвы положительное влияние на местный иммунологический статус слизистой оболочки желудка. [9]

Также даларгин нашел применение в лечении острого панкреатита, и что более важно, шока. Его противошоковое действие связано со стресспротекторным и антиоксидантным действием. [18]

Механизмом стресс-протекторного и иммуномодулирующего действия является подавление даларгином синтеза глюкокортикоидов в коре надпочечников. [18,24,30,31]

В литературе уже неоднократно отмечалось антиоксидантное действие даларгина [20,18], однако механизм этого действия пока не выявлен.

Широкий спектр биологической активности даларгина, обусловленный его опиоидной природой, отсутствие побочных реакций и осложнений делают его перспективным препара­том для лечения различных заболеваний.