6.3.3. Похідні естрену

• Норетистерон (Norethisterone)

Фармакотерапевтична група: G03DC02 - гормони статевих залоз та препарати, що застосовуються при патології статевої сфери. Гестагени.

Основна фармакотерапевтична дія: спричиняє секреторні перетворення у проліферуючому ендометрії та блокує секрецію гонадотропину в гіпофізі, перешкоджаючи дозріванню фолікулів і настанню овуляції.

Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: прогестаген; добре всмоктується з ШКТ; в результаті інтенсивного первинного метаболізму в печінці та в кишковій стінці біодоступність становить 50-77 %; через 0,5-4 год після застосування 0,5 мг норетистерону С_макс в сироватці становить 2-5 нг/мл, при прийомі 1 мг – 5 -10 нг/мл, при прийомі 3 мг – 30 нг/мл; при одночасному застосуванні разом з етинілестрадіолом норетистерон вимірюється в більш високих концентраціях, які при багаторазовому застосуванні можуть досягати стадії насичення, що обумовлено уповільненням метаболізму в результаті сполучення із глобуліном, що зв'язує статеві гормони; біотрансформація: серед метаболітів норетистерону багато ізомерів, наприклад, 5α-дигідро-норетистерон і тетрагідро-норетистерон, що виводяться із сечею у вигляді кон’югатів глюкуроніду; частина норетистерону і його метаболітів утворюють зв'язок з 17β-гідрокси-групою; зниження концентрації норетистерону в сироватці здійснюється у дві фази; T_1/2 в першій фазі триває 2,5 год, у кінцевій фазі – 8 год. 80 % метаболітів, що утворюються в печінці, виводяться із сечею.

Показання для застосування ЛЗ: передменструальний с-м, мастодинія, розлад менструального циклу, який супроводжується скороченням секреторної фази, дисфункціональні маткові кровотечі, кістозно-залозиста гіперплазія ендометрію, аденоміома матки, ендометріоз; запобігання і припинення лактації; дисфункціональні розлади і кровотечі в період менопаузи.

Спосіб застосування та дози ЛЗ: при передменструальному с-мі, мастодинії, порушеннях менструально циклу – по 5 - 10 мг/на добу з 16-го по 25-й день циклу (можливе одночасне призначення естрогенних препаратів); при дисфункціональних маткових кровотечах, кістозно-залозистій гіперплазії ендометрію (якщо функціональний характер кровотечі був підтверджений гістологічним дослідженням, проведеним у термін не більш як останні 6 місяців), - по 5 - 10 мг/добу протягом 6 - 12 днів; для попередження рецидивів кровотеч - 5 - 10 мг/добу призначають з 16-го по 25-й день менструального циклу, звичайно, в комбінації з естрогенним препаратом; при ендометріозі, аденоміомі матки- 5 мг/добу з 5-го по 25-й день кожного циклу протягом 6 місяців; щоб уникнути міжменструальних кровотеч, можливе також безперервне застосування норетистерону - починаючи з 5-го дня менструального циклу призначають 2,5 мг/добу, потім, протягом 2 – 3-го тижня кожного циклу дозу підвищують до 5 мг (лікування проводять протягом 4-6 місяців); для попередження лактації при терміні переривання вагітності 16 – 28 тижнів прийтмають в 1-й день15 мг норетистерону, 2 – 3-й дні - 10 мг, 4 – 7-й дні - 5 мг; при терміні переривання вагітності 28 - 36 тижнів – в 1-й день15 мг норетистерону, 2 – 3-й дні - 10 мг, 4 – 7-й дні - 10 мг; для припинення лактації - з 1-го по 3-й день приймають у добовій дозі 20 мг; з 4-го по 7-й день у добовій дозі – 15 мг; з 8-го по 10-й день – у добовій дозі 10 мг; при дисфункціональних порушеннях під час менопаузи - у добовій дозі 5 мг призначають протягом 10-20 днів у другій половині циклу; у разі неефективності цієї терапії до схеми лікування додають етинілестрадіол.

Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: головний біль, нудота, блювання, набухання молочних залоз, шлунково-кишкові розлади, розлади менструації, затримка рідини, парестезії, зміна маси тіла, підвищена стомлюваність.

Протипоказання до застосування ЛЗ: Період статевого дозрівання, вагітність, злоякісні пухлини молочних залоз і статевих органів. У пацієнток із захворюваннями серця і нирок, бронхіальною астмою, епілепсією, схильністю до тромбозів, гепатитом, порушеннями функції печінки питання про застосування Норколута, особливо при необхідності тривалого лікування, потребує індивідуального вирішення.

Форми випуску ЛЗ: табл. по 5 мг.

Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t° 15ºС – 30ºC; термін придатності – 5 років.

Торгова назва:

ІІ. Норколут, "Gedeon Richter Ltd", Угорщина

Примолют норт, "Schering AG", Німеччина

• Лінестренол (Lynestrenol)

Фармакотерапевтична група: G03А С02 - гестагени.

Основна фармакотерапевтична дія: контрацептивна.

Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: пероральний контрацептив, що містить лише прогестаген – лінестренол; рекомендований жінкам під час годування груддю й жінкам, які не можуть або не бажають використовувати естрогени; в організмі лінестренол перетворюється у біологічно активний метаболіт норетистерон, який зв’язується з рецепторами прогестерону в органах-мішенях (наприклад, у міометрії); контрацептивна дія здійснюється, перш за все, завдяки підвищенню в’язкості слизу шийки матки, що зменшує проникнення сперми; інші ефекти включають зменшення поглинальної здатності ендометрія по відношенню до яйцеклітини й порушення транспорту вздовж труб; крім того, у 70 % жінок, які приймають лінестрол, спостерігається пригнічення овуляції та формування жовтого тіла, про що свідчить відсутність піку лютеінізуючого гормону у середині циклу і наступного підвищення рівня прогестерону; не спостерігається клінічно важливий вплив препарату на метаболізм вуглеводів, жирів і на гемостаз; за умов дотримання рекомендацій з використання препарату контрацептивна ефективність лінестролу наближається до ефективності комбінованих пероральних контрацептивів (КПК; у порівнянні з КПК, при використанні лінестролу можуть спостерігатись більш нерегулярні кров’янисті виділення, а іноді кровотеча може не спостерігатись взагалі; після початкового періоду адаптації, характер вагінальної кровотечі стає прийнятним; лінестрол є попередником (проліками) і метаболізується до фармакологічно активного метаболіту норетистерону; після перорального прийому лінестренол швидко всмоктується й перетворюється у норетистерон; С_макс досягаються через 2-4 год після прийому табл.; абсолютна біодоступність норетистерону становить 64 %; норетистерон на 96 % зв’язується з білками плазми, в основному, з альбуміном (61 %) і менше – з глобуліном, що зв’язує статеві гормони (35 %); перша фаза метаболізму лінестренолу включає 3-гідроксилювання і наступну дегідрогенізацію; потім активний метаболіт норетистерону відновлюється; продукти розкладу зв’язуються із сульфатами і глюкуронідами; норетистерон має середній час напіввиведення приблизно 15 год; кліренс із плазми становить приблизно 0,6 л/год; виведення лінестренолу і його метаболітів відбувається із сечею (в основному, у вигляді глюкуронідів і сульфатів, і у меншій мірі – у вигляді незміненого лінестренолу) і з фекаліями; відношення ступеня виведення із сечею до виведення з фекаліями становить 1,5 : 1.

Показання для застосування ЛЗ: запобігання вагітності (контраценція); поліменорея; менорагія і метрорагія; випадки первинної або вторинної аменореї та олігоменореї; передменструальний с-м; ендометріоз; доброякісні пухлини молочних залоз; пригнічення менструації, овуляції та овуляторного болю, дисменорея; затримка нормальної менструації; як препарат для комбінованої з естрогенами терапії в пери- та постменопаузальному періоді з метою запобігання гіперплазії ендометрія.

Спосіб застосування та дози ЛЗ: треба приймати по 1 табл. по 0,5 мг протягом 28 послідовних днів; кожну наступну упаковку слід починати відразу ж після закінчення попередньої; при відсутності попереднього приймання гормональних контрацептивів (за останній місяць) - прийом лінестролу починається у перший день менструального циклу (першим днем вважається перший день менструальної кровотечі), допускається також початок прийому на 2-5 день циклу, але у такому випадку, рекомендується використання бар’єрного контрацептивного засобу протягом перших 7 днів прийому табл. під час першого циклу; при переході з КПК жінка повинна почати прийом лінестролу на наступний день після прийому останньої активної табл. КПК (у такому випадку немає потреби у використанні додаткових контрацептивних засобів); перехід з інших пероральних контрацептивів, які містять лише прогестаген або з внутрішньоматкових контрацептивних засобів, які вивільняють прогестаген жінка може перейти з табл. у будь-який день, з імплантованого або внутрішньоматкового контрацептива – у день його видалення, з ін’єкційного контрацептива – у день, коли повинна здійснюватись наступна ін’єкція; у всіх цих випадках жінка повинна використовувати додатковий бар’єрний контрацептивний засіб протягом перших 7 днів прийому табл. лінестролу; після аборту у першому триместрі жінка може почати прийом табл. лінестролу відразу ж, і немає потреби у додаткових контрацептивних засобах; контрацептивна дія може послабитись, якщо між прийомами двох послідовних табл. пройшло більше 27 год; якщо жінка спізнилась з прийомом наступної табл. Лінестролу менше ніж на 3 год вона повинна прийняти цю табл. як тільки згадає про неї і далі продовжувати прийом у звичайний час; якщо жінка спізнилась більше ніж на 3 год, вона повинна додержуватись таких самих рекомендацій, але додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом наступних 7 днів; якщо жінка пропустила табл. протягом першого тижня прийому, а протягом тижня до цього відбувся статевий зв’язок, повинна розглядатись можливість вагітності; при появі поліменореї – по 1 табл./добу з 14-го по 25-й день циклу включно, менорагії і метрорагії – по 2 табл./добу протягом 10 днів; як правило, кровотеча припиняється через декілька днів після початку лікування; протягом 3 наступних циклів лікування слід повторити, приймаючи по 1 табл./добу з 14 по 25-й день кожного циклу; випадки первинної або вторинної аменореї та олігоменореї – початковий етап лікування повинен включати призначення естрогенів, наприклад, етинілестрадіолу по 0,02 - 0,05 мг/добу протягом 25 днів; табл. по 5,0 мг призначається з 14-го по 25-й день циклу 1 р/добу; менструальноподібна реакція виникає на 3-й день після відміни препаратів; лікування починається знову (другий цикл) з 5-го дня менструальноподібної реакції, при цьому естрогенний препарат призначається з 5-го по 25-й день циклу, а табл. по 5,0 мг лінестролу 1 р/добу - з 14-го по 25-й день циклу, даний курс лікування слід повторити як мінімум ще 1 раз. Передменструальний с-м – по 1 таблетці на добу з 14-го по 25-й день циклу; ендометріоз – по 5 -10 мг/добу протягом, як мінімум, 6 місяців; доброякісні пухлини молочних залоз – по 5 мг/добу щоденно з 14-го по 25-й день циклу протягом, як мінімум, 3 - 4 місяці; пригнічення менструації, овуляції та овуляторного болю, дисменорея – лікування повинно розпочатися не пізніше 5-го дня циклу, однак бажано його розпочати з 1-го дня циклу, курс лікування може тривати протягом багатьох місяців (не припиняючи прийом ні на один день); якщо, незважаючи на тривале лікування, виникає, так звана, “кровотеча прориву”, то дозу слід збільшити до 10-15 мг/добу протягом 3 - 5 днів; затримка нормальної менструації – курс лікування по 5 мг/добу повинен розпочинатися за 2 тижні до очікуваного початку менструації; якщо курс лікування почнеться менше, як за 1 тиждень до очікуваного початку менструації, то доза повинна становити 10-15 мг/добу; в такому разі затримка більше, як на 1 тиждень, небажана; небезпечність “кровотечі прориву” зростає, якщо курс лікування розпочати пізніше; курс лікування не повинен починатися пізніше, ніж за 3 дні до очікуваного початку менструації; як препарат для комбінованої з естрогенами терапії в пери- та постменопаузальному періоді з метою уникнення гіперплазії ендометрія – по 2,5 – 5 мг/добу протягом 12 – 15 днів на місяць (наприклад, протягом перших 2 тижнів кожного календарного місяця); естрогенний препарат можна приймати в постійному режимі в мінімально ефективній дозі.

Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: нерегулярна кровотеча, напруження молочних залоз, зміни настрою, нудота та головний біль; ЦНС - мігрень, зміни лібідо, депресивний стан/зміни настрою; ШКТ - нудота, блювання та інші гастроентерологічні скарги; шкіра - різні прояви на шкірі (висипка, вузлувата еритема, мультиформна еритема); сечостатева статева - нерегулярна кровотеча, зміни вагінальної секреції; очі - непереносність контактних лінз; різні - затримка рідини, зміни ваги тіла, реакції гіперчутливості; при тривалому прийманні лінестролу в перші 2 місяці нерідко можуть виникати “кровотечі прориву” або кров’янисті виділення з піхви, що спостерігається частіше, ніж у 10% випадків (у подальшому частота цих проявів поступово знижується); посилення потовиділення, вугри, гірсутизм, хлоазма, висипання, свербіж, жовтуха, зміна в профілі ліпопроеїнів, зміна функціональних показників печінки, нерегулярні менструації, зниження толерантності до глюкози, набряки.

Протипоказання до застосування ЛЗ: відома або підозрювана вагітність; активна венозна тромбоемболія; наявність тяжкого захворювання печінки в анамнезі, якщо показники функції печінки не повернулись до нормальних значень; залежні від прогестагену пухлини; вагінальна кровотеча, причина якої не встановлена; гіперчутливість до препаратук; с-м Ротора та с-м Дубіна-Джонсона; вагінальні кровотечі неясної етіології. Форми випуску ЛЗ: табл. по 0,5 мг, по 5 мг.

Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t° не вище 30 °C; термін придатності – 5 років.

Торгова назва:

ІІ. Ексклютон®, Оргаметрил®, "N.V.Organon", Нідерланди

• Тиболон (Tibolone)

Фармакотерапевтична група: G03DС05 - гормони статевих залоз та засоби, що використовуються при патології статевої сфери. Гестагени.

Основна фармакотерапевтична дія: замісна гестагеноподібна.

Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: стабілізує гіпоталамо-гіпофізарну систему в клімактеричний період, коли функціонування яєчників припиняється; центральний ефект проявляється завдяки поєднанню гормональних властивостей препарату (естрогенних, прогестагенних і слабких андрогенних); тиболон у добовій дозі 2,5 мг пригнічує секрецію гонадотропінів у жінок у постменопаузі та інгібує овуляцію у фертильних жінок; у цій дозі тиболон не стимулює ендометрій у жінок у пост менопаузі; лише у небагатьох пацієнток відмічалась незначна проліферація ендометрія, ступінь якої не зростав із збільшенням терміну прийому препарату; також відмічався стимулюючий ефект на слизову оболонку піхви; доведено, що дана доза тиболону запобігає втраті кісткової маси у постменопаузальний період; пригнічуються також менопаузальні розлади та особливо вазомоторні порушення, такі як гарячі припливи та пітливість; тиболон позитивно впливає на лібідо та настрій; деякі метаболіти тіболону можуть посилювати біологічні ефекти цього препарату; після перорального прийому тиболон швидко і майже повністю абсорбується із ШКТ; С_макс досягається через 4 год; 96% тиболону, що знаходиться у кровообігу, зв’язані з протеїном; акумуляції ані тиболону, ані його метаболітів не спостерігається; у тканинах тиболон метаболізується до похідних сполук, які зумовлюють тканинну специфічність дії препарату; в ендометрії тиболон метаболізується ферментом до D⁴-ізомеру, який має гестагенну дію; навпаки, у кістковій тканині препарат метаболізується до 3a/3b-ОН-тиболону з виключно естрогенною дією; T_1/2 тиболону становить 45 год, а його гідроксиметаболітів – 6 год; метаболізм тиболону полягає головним чином в кон’югації та декон’югації в процесі кишково-печінкової циркуляції з утворенням сполук, які виводяться із сечею (30-35%) і калом (65-70%).

Показання для застосування ЛЗ: менопаузальний с-м.

Спосіб застосування та дози ЛЗ: тиболон бажано приймати в один і той же час доби; доза препарату становить 1 табл./добу; покращання стану досягається протягом декількох тижнів, але найкращі результати спостерігаються при лікуванні протягом, принаймні, 3 місяців; у рекомендованій дозі прийом тиболону може тривати і довше.

Побічна дія та ускладнення при застосуванні ЛЗ: зміна маси тіла, запаморочення, себорейний дерматоз, вагінальна кровотеча, головний біль, розлад шлунка, зміна показників функції печінки, посилення росту волосся на обличчі, набряк гомілок.

Протипоказання до застосування ЛЗ: вагітність і лактаці; діагностована гормонозалежна пухлина або підозра на її наявність (рак груді, рак ендометрію); серцево-судинні або цереброваскулярні розлади (тромбофлебіти, тромбоемболічні порушення в даний момент чи в анамнезі); вагінальна кровотеча неясної етіології; виникнення чи ускладнення перебігу отосклерозу під час вагітності чи прийому стероїдів; порушення функції печінки; гіперчутливість до лактози та інших інгредієнтів препарату.

Форми випуску ЛЗ: табл. по 2,5 мг.

Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t° 2°С - 25°С; термін придатності - 2 роки.

Торгова назва:

ІІ. Лівіал®, "N.V.Organon", Нідерланди

Лебідон, Zentiva a.s.; "Zentiva a.s.", Чеська Республіка/Словацька Республіка