Клиническая аллергология_учебное пособие_2007

Пимафукорт (гидрокортизон+неомицин+натамицин) применяется с 12 месяцев.

Акридерм (тридерм) (бетаметазон+гентамицин+клотримазол).

При наличии выраженных признаков инфекции применяются системные антибиотики. Если не выполнен анализ на чувствительность флоры к антибиотикам, обычно используют диклоксациллин, клоксациллин, амоксициллин-клавуланат и цефалоспорины.

Симптоматические и профилактические средства

Борьба с зудом. Следует избегать раздражения кожи и эмоционального перенапряжения. Для устранения зуда применяются H1-блокаторы. У детей до 6 месяцев возможно использование только препаратов первого поколения, с 6 месяцев – некоторых препаратов второго и третьего поколений (список препаратов и дозы см. в приложении 5.6). Можно сочетать эти препараты с транквилизаторами (реланиум).

Использование кишечной флоры. Системное назначение Lactobacillus детям раннего возраста, по данным американских педиатров, в два раза уменьшает частоту возникновения АтД у детей группы риска.

Иммунотерапия аллергенами неэффективна у большинства больных. Её проводят лишь в тех случаях, когда результаты кожного тестирования и определения специфического IgE совпадают с клиническими данными и результатами провокационной пробы. Возможен положительный эффект при сочетании АтД с атопическими заболеваниями дыхательных путей.

Светолечение. У некоторых больных АтД эффективно коротковолновое ультрафиолетовое облучение (подавляет активность дендритных клеток).

Препараты кромоглициевой кислоты не противопоказаны при АтД, но эффект от их применения сомнительный. Может быть эффективным применение при сочетании АтД с бронхиальной астмой.

Иммуномодуляторы (полиоксидоний и др.) эффективны при наличии признаков вторичного иммунодефицита.

Психотерапия

Заболевание атопическим дерматитом приводит к значительному снижению качества жизни, как у больного, так и у его родственников. Психологические проблемы, возникающие в семье, создают и поддерживают ситуацию хронического стресса, что в свою очередь усугубляет проявление болезни и снижает эффективность медикаментозного лечения. Поэтому профессиональная психологическая помощь – важный метод лечения больных АтД.

Вторичная профилактика.

Установлено, что в группе детей с АтД и высоким риском развития

101

бронхиальной астмы, пациенты, получавшие кетотифен (12 месяцев) или зиртек (18 месяцев) в 2 раза реже заболевали бронхиальной астмой.

Атопический марш

При наблюдении за большой группой людей, имевших наследственную отягощенность в плане аллергии с периода новорожденности до 22 лет, было установлено, что в раннем возрасте проявления атопии имели 25–30% детей из этого контингента, а пик общей заболеваемости АтД пришелся на возраст 1 года. К 22 годам частота этого заболевания в изучаемой группе составила примерно 5%. Бронхиальная астма в возрасте 1 года была выявлена только у 5% обследованных, но к 12 годам общая заболеваемость БА составляла уже 20%. Аллергический ринит в 1 год был диагностирован у 3% детей, а к 22 годам его частота равнялась

15% (рисунок 22).

Рисунок 22. Атопический марш.

Таким образом, контингент больных с аллергией не меняется, с возрастом происходит только изменение форм заболевания.

Риск возникновения респираторных аллергозов у больных с АтД повышают:

высокая степень тяжести АтД,

ранняя пищевая сенсибилизация,

сенсибилизация аэроаллергенами в возрасте до 2х лет.

102

Контактный дерматит

Контактный дерматит может быть обусловлен как иммунными, так и неиммунными механизмами (простой контактный дерматит встречается гораздо чаще, чем аллергический). Контактный дерматит составляет 10% всех кожных болезней и более 90% профессиональных болезней кожи.

Классификация МКБ-10

L23 Аллергический контактный дерматит.

L23.0 Аллергический контактный дерматит, вызванный металлами

Хромом, Никелем

L23.1 Аллергический контактный дерматит, вызванный клейкими веществами.

L23.2 Аллергический контактный дерматит, вызванный косметическими средствами.

L23.3 Аллергический контактный дерматит, вызванный лекарственными средствами при их контакте с кожей.

L23.4 Аллергический контактный дерматит, вызванный красителями.

L23.5 Аллергический контактный дерматит, вызванный другими химическими веществами.

Цементом, Инсектицидами, Пластиком, Резиной

L23.6 Аллергический контактный дерматит, вызванный пищевыми продуктами при их контакте с кожей.

L23.7 Аллергический контактный дерматит, вызванный растениями, кроме пищевых

L23.8 Аллергический контактный дерматит, вызванный другими веществами.

L23.9 Аллергический контактный дерматит, причина не уточнена.

L24 Простой раздражительный [irritant] контактный дерматит.

Термин контактный дерматит описывает реакции гиперчувствительности кожи, случающиеся в определенных обстоятельствах после близкого контакта с низкомолекулярными химическими соединениями или ирритантами. Когда эти реакции запускаются иммунологическими механизмами, преимущественно клеточными (Th1), следует использовать термин аллергическая контактная экзема/дерматит. Когда иммунные механизмы не вовлекаются, лучшим термином служит ирритантный/раздражительный контактный дерматит.

Простой ирритантный контактный дерматит обусловлен прямым повреждением эпидермиса (например, кислотами или щелочами). Из поврежденных клеток высвобождаются медиаторы воспаления и факторы хемотаксиса, вызывающие расширение сосудов (эритема), выход жидкости в дерму и эпидермис (отек и волдырь) и клеточную инфильтрацию. В пораженном

103

участке сначала выявляется лимфоцитарная, затем – нейтрофильная инфильтрация. Наблюдается внеклеточный и внутриклеточный отек эпидермиса.

Аллергический контактный дерматит (не IgE-опосредованный) чаще всего вызывается низкомолекулярными веществами с массой меньше 5 кД (гаптенами), которые способны проникать через неповрежденный роговой слой эпидермиса. Связываясь с тканевыми белками, гаптены образуют полный антиген. Его захватывают и перерабатывают клетки Лангерганса, которые затем мигрируют по лимфатическим сосудам в региональные лимфоузлы, где представляют антиген T-лимфоцитам. В лимфоузлах активированные T- лимфоциты вырабатывают IL-1 и IL-2 и пролиферируют, причем часть их превращается в клетки памяти. Этот процесс длится обычно 10–14 дней. Пролиферировавший клон лимфоцитов постепенно заселяет периферические органы иммунной системы. При повторном контакте с аллергеном происходит активация клеток памяти, и ответ развивается быстрее.

На ранних стадиях аллергического контактного дерматита в пораженных участках определяются лимфоцитарные инфильтраты. Лимфоциты проникают сквозь сосочковый слой дермы в эпидермис, что приводит к спонгиозу. Если спонгиоз развивается быстро, межклеточные контакты разрушаются и в шиповатом слое эпидермиса образуются везикулы. При медленном развитии спонгиоза происходит гиперплазия эпидермиса, в верхних его слоях появляются ядросодержащие клетки, которые обнаруживаются в чешуйках, отделяющихся при шелушении. Лимфоцитарная инфильтрация дермы усиливается, в инфильтрате появляются эозинофилы.

В подгруппу IgE-опросредованных аллергических контактных дерматитов входит протеиновая контактная экзема/дерматит, являющаяся IgE-зависимой реакцией, которая развивается вследствие резорбции протеинов через поврежденную кожу. Обычно это профессиональное заболевание, возникающее в случаях воздействия сывороточных протеинов рогатого скота на руки мясников или муки на руки пекарей.

Клиническая картина аллергического контактного дерматита характеризуется эритемой и отеком и сопровождается образованием везикул и пузырей. При этом заболевании в отличие от простого контактного дерматита поражение часто распространяется и на те участки кожи, которые не контактировали с аллергеном. Более обширное поражение кожи при аллергическом контактном дерматите обусловлено распространением аллергена из зоны непосредственного контакта в отдаленные участки кожи, а также миграцией сенсибилизированных лимфоцитов.

Сенсибилизация может развиться спустя месяцы, и даже годы после начала контакта с аллергеном и обычно сохраняется в течение длительного времени. При наличии сенсибилизации проявления дерматита возникают спустя 24–48 ч после контакта с аллергеном и проходят или становится менее выраженным после

104

устранения контакта. Улучшение в выходные дни и во время отпуска свидетельствует о профессиональном характере заболевания.

На коже при контактном дерматите наблюдаются эритема, везикулы, пузыри, мокнутие, желтоватые или белые корки, шелушение. При длительном течении заболевания возникает лихенизация.

Диагностика. Аппликационные пробы позволяют выявить причину аллергического контактного дерматита. Аппликационные пробы обычно проводят на коже верхней или средней трети спины, иногда на наружной поверхности плеча. Нанесенный на кожу аллерген закрывают водонепроницаемой пленкой, по периметру которой накладывают пластырь, не вызывающий раздражения. Результат аппликационной пробы оценивают через 48 ч, а затем через 72–96 ч после нанесения аллергена на кожу.

Лечение. В целом лечебная тактика при контактном дерматите такая же, как и при АтД. ГКС – основа лечения контактного дерматита. Почти всегда требуются сильнодействующие препараты. Менее активные ГКС применяются лишь в легких случаях заболевания. При тяжелом дерматите и поражении более 20% поверхности тела показаны ГКС для приема внутрь.

Прогноз. В большинстве случаев все проявления контактного дерматита исчезают или становятся менее выраженными через 1–3 недели после прекращения контакта с вызвавшим его веществом. В редких случаях заболевание переходит в хроническую форму. Профессиональный контактный дерматит становится хроническим более чем в 25% случаев.

105

Общие принципы и перспективы терапии аллергических заболеваний

Аллергические расстройства в целом редко бывают фатальными, трагические исключения представляют собой отдельные случаи анафилаксии и иногда бронхиальной астмы, но эти состояния сопровождаются существенным дискомфортом и снижением трудоспособности. В результате требуются эффективные подходы для предотвращения или уменьшения частоты возникновения этих расстройств и подавления клинических проявлений этих болезней.

Непременными условиями терапевтических методов являются:

эффективность,

безопасность,

удобство для пациента,

приемлемое соответствие цены качеству.

Терапевтические подходы должны опираться на понимании, как механизмов действия лекарств, так и патогенеза болезни, однако, наше знание в обеих этих областях весьма неполны.

Например, кромогликат натрия и недокромил безопасны и эффективны при лечении некоторых больных БА. Считается, что они являются стабилизаторами тучной клетки и могут предотвращать выброс медиаторов тучных клеток, но не ясно, является ли это основным механизмом этих лекарств при лечении аллергических болезней (например, недокромил действует на другие эффекторные клетки, типа эозинофилов и, очевидно, на нервные окончания). И при этом все же не полностью понято, как эти лекарства препятствуют активации тучной клетки, или почему одним пациентам с астмой эти препараты помогают, а другим – нет.

В таблице 10 представлены главные стратегии лечения IgE-ассоциированных аллергических болезней, применяемые в клинической практике в настоящее время или находящиеся на стадии разработки.

Изменение предрасположенности к аллергическим заболеваниям

Маловероятно, что в обозримом будущем появится общедоступный способ решить эту проблему (например, с помощью генотерапии). С другой стороны, предполагается, что ранняя иммунизация, способствующая выработке иммунного ответа Th1-типа, могла бы уменьшить предрасположенность к Th2- и IgEассоциированным аллергическим заболеваниям. Установлено, что у детей, рожденных матерями, работавшими во время беременности на животноводческих фермах, существенно реже, чем в популяции, возникают аллергические заболевания. Считается, что постоянный контакт беременной с инфекцией способствует повышенной экспрессии у плода (а в последствии у ребенка) TLR 2- ого и 4-ого типа. Связывание этих рецепторов с бактериальными гликопротеинами

106

Таблица 10. Стратегии лечения IgE-ассоциированных расстройств

Стратегия	Примеры	Статус
Уменьшение	Ранняя иммунизация для	Теоретический
склонности к	усиления ответа Th1-типа
Th2-ответам
Уменьшение	Предотвращение поступления	Ключевая роль в профилактике
воздействия	аллергена	анафилаксии; эффективно при
аллергенов		лечении БА и АР, иногда при АтД
	Уменьшение диетической	Может задерживать начало, но не
	нагрузки аллергенами в	предотвращает развитие
	младенчестве	аллергических заболеваний
Подавление IgE-	Иммунотерапия аллергенами*	Эффективна, например, при
ответа		аллергии к яду насекомых
	Индукция толерантности T-	На стадии клинического испытания
	клеток пептидами, не	(пока скромные результаты)
	связываемыми IgE
	Иммунотерапия с измененными	Доклиническое изучение
	аллергенами, которые не
	распознаются IgE
	Антитела к IgE, которые не дают	На стадии клинического испытания
	связываться IgE с FcεRI
	Вакцины против IgE	Доклиническое изучение
	Применение, модуляция, и	Испытание IFN-γ при лечении АтД
	подавление синтеза цитокинов
	Блок связывания IgE с FcεRI	Доклиническое изучение
Подавление	Кромогликат натрия*,	Помогает некоторым пациентам с
активности	недокромил натрия*	БА
эффекторных	Подавление FcεRI-зависимой	Доклиническое изучение
клеток	активации эффекторной клетки
Подавление	Ингибиторы 5-липооксигеназы*	Обычно эффективны при
производства		аспириновой БА
медиаторов	Кортикостероиды *	См. текст
эффекторными	Cyclosporin A, FK506	Эффективность показана у
клетками		пациентов с БА и АтД
Блокада	Блокаторы H1-гистаминовых	Эффективны при АР,
действия	рецепторов *	конъюнктивите, крапивнице
медиаторов на	Антагонисты лейкотриеновых	Эффективность показана у
клетки-мишени	рецепторов	некоторых пациентов с БА
Блокада	Моноклональные антитела к	Доклиническое изучение
молекул адгезии	ICAM-1
Подавление	Адреналин *	Основа лечения анафилаксии
реакций со	β-адренергические агонисты *	Эффективны при БА для снятия
стороны		бронхоспазма
органов-	Кортикостероиды *	Эффективны при БА, АР, АтД, др.
мишеней

Примечание: * – широко используются в настоящее время для лечения аллергии.

107

и липополисахаридами стимулирует NF- , который запускает синтез интерферона. Таким образом, у лиц с повышенной экспрессией TLR постоянно происходящие контакты с инфекцией способствуют подавлению активности Th2 и уменьшают вероятность возникновения аллергических заболеваний.

Создание схемы эффективной и безопасной массовой иммунизации, способной существенно снизить риск возникновения или степень выраженности IgE-ассоциированных болезней, могло бы быть важным и практически значимым компонентом стратегии управления этими расстройствами. Однако в тщательном изучении нуждаются этические проблемы, возникающие в связи с тем, что такие манипуляции должны выполнятся на младенцах или маленьких детях.

Уменьшение воздействия аллергена

Предотвращением попадания аллергена, особенно в младенчестве (например, путем устранения из диеты младенца облигатных аллергенов), может отсрочить развитие реакции на эти аллергены, но долгосрочный эффект от такого подхода сомнительный.

Однако, уменьшение воздействия ключевых аллергенов окружающей среды (например, избавление от клещей или тараканов; поиск нового дома для кота и т.д.) может снизить тяжесть болезни, длительность госпитализации и потребность в фармакологических препаратах у пациентов с аллергией. Элиминация аллергена

–чрезвычайно важный компонент лечения анафилаксии.

Ксожалению, при этом подходе возникает множество проблем. Для получения оптимальных результатов пациенты (и их семейства) должны быть хорошо осведомлены, высоко активны и послушны. В случае анафилаксии бывает трудно избежать контакта с аллергеном (например, яд пчел для пасечника), особенно, если он не известен.

При пищевой аллергии пациент может употребить блюдо, в котором продукт, вызывающий аллергию «замаскирован» (в тесто кладут молоко, яйца, тертые орехи и т.д.). Использование трансгенной технологии для изменения пищевых продуктов, вероятно, еще больше усложнит использование этого подхода в предотвращении контакта с аллергеном.

Подавление или модуляция IgE-ассоциированного ответа

При проведении иммунотерапии аллергенами аллерген пациентам вводят многократно в прогрессивно увеличивающихся дозах в течение нескольких лет. Эффективность терапии и уровень аллергенспецифических IgG-антител (главным образом IgG4) зависят от дозы аллергена. В конечном итоге лечение приводит к снижению уровня аллергенспецифического IgE, а в случаях аллергии на пыльцу – к снижению сезонного посталлергенного повышения IgE по сравнению с тем, которое обычно наблюдаются у нелеченых пациентов.

Когда-то считалось, что в ответ на введение этиологически значимых

108

аллергенов в организм больных происходит «переключение» и вместо специфических антител класса IgE начинают синтезироваться специфические антитела класса IgG. Индуцированные введением аллергена антитела класса IgG «блокируют» IgE-зависимую активацию тучных клеток и базофилов посредством связывания аллергена прежде, чем он провзаимодействует с IgE, фиксированными на FcεRI эффекторных клеток. Альтернативный вариант: аллергенспецифический IgG, связываясь с FcγRII на поверхности эффекторной клетки, может подавлять аллерген-IgE-зависимую передачу сигналов через FcεRI. Однако, еще не ясно, насколько тучные клетки человека способны экспрессировать FcγRII.

Однако не было доказано, что эффективность иммунотерапии определяется ее способностью влиять на уровни IgE или IgG4. Например, некоторые пациенты демонстрируют явное клиническое улучшение от применения ИТА еще до того, как произойдут заметные изменения в уровне аллергенспецифического IgE, а в некоторых случаях даже до существенных изменений в уровне аллергенспецифических подклассов IgG.

Позже в многочисленных экспериментальных исследованиях, а также при клинических наблюдениях было установлено, что основную роль в обеспечении толерантности при ИТА играет переключение иммунного ответа с Th2 на Thl-тип.

Отмечено дозозависимое действие антигенов: низкие дозы аллергенов и аллергоидов вызывают развитие преимущественно Тh2-типа ответа; максимально высокие дозы природных аллергенов и аллергоидов, напротив, приводят к активации экспрессии IL-12 и развитию Thl-типа иммунного ответа с повышенным синтезом INF-γ как у здоровых лиц, так и у больных, сенсибилизированных к пыльце луговых трав. Параллельно происходит уменьшение индуцированной аллергеном продукции IL-4, сокращение числа тучных клеток и уменьшение миграции эозинофилов и CD4+ T-клеток в слизистые.

Несмотря на отсутствие полного понимания механизма действия, в ряде случаев иммунотерапия высоко эффективна и безопасна. Установлено, что у больных с аллергией на пчелиный яд при ИТА фосфолипазой А2 пчелиного яда в случае успеха примерно через 2 месяца после начала проведения иммунотерапии развивается состояние анергии Тh2-клеток, вероятно, связанное с изменениями в TcR-сигнальном пути, что проявляется снижением антиген-специфичной пролиферативной активности Т-клеток и выраженным повышением синтеза IL-10. И если у пациентов с анафилактическими реакциями на компоненты яда насекомого в анамнезе, риск развития повторного эпизода анафилаксии на укус составляет приблизительно от 50% до 60%, то после иммунотерапии риск становится менее 5%.

В настоящее время в качестве антигенного материала при проведении ИТА широко используются стандартизированные экстракты природных аллергенов

с известной концентрацией, антигенной активностью и иммуногенными свойствами. На разных стадиях клинических испытаний находятся методы ИТА с

109

использованием рекомбинантных аллергенов, антигенных пептидов, аллергоидов, ДНК-вакцин, адъювантов.

Рекомбинантные аллергены производятся с помощью рекомбинантных ДНК-технологий в гетерологичных клетках (чаще бактериальных). Такой генноинженерный метод позволяет создавать также производные рекомбинантных аллергенов со значительно сниженными аллергенными свойствами, но с сохраненными свойствами иммуногенности. Благодаря этому их можно использовать в достаточно больших дозах с минимальным риском развития системных эффектов.

Антигенные (иммунные) пептиды –короткие линейные последовательности аминокислот – эпитопы аллергенов. Такие пептиды способны к индивидуальной презентации с помощью молекул МНС II класса антигенпрезентирующими клетками, они узнаются специфическими Т-клетками, но не связываются с аллергенспецифичными IgE-антителами, вследствие чего они не способны вызывать развитие аллергических реакций. Однако при этом пептиды сохраняют свойства полного аллергена по способности изменять функциональную активность Т-лимфоцитов во время проведения ИТА;В большом количестве работ, выполненных на мышах, показано, что введение некоторых антигенных пептидов, полученных из аллергенов, может стимулировать толерантность T- клетки и вызывать существенное снижение уровней специфических IgE и IgG4. В настоящее время проводится клиническая апробация пептидов этого типа, и некоторые из предварительных результатов свидетельствуют, что такой подход приводит к уменьшению проявлений АР или БА у пациентов с аллергическими реакциями на кошачий аллерген.

Химически измененные аллергены (аллергоиды) – препараты природных аллергенов, подвергнутые химической обработке формальдегидом или глутаральдегидом. Такая обработка природных аллергенов приводит к тому, что полученные вещества обладают менее выраженными аллергенными свойствами по сравнению с природными аллергенами (снижается их способность к связыванию со специфическими IgE-антителами на тучных клетках и базофилах), что дает возможность использовать их в более высоких дозах. При этом аллергоиды сохраняют свойства иммуногенности (не теряют способность вызывать синтез специфических IgE-антител). Установлено, что аллергоиды в меньшей степени стимулируют продукцию цитокинов Тh2-типа (IL-4 и IL-5), чем природные аллергены.

Многообещающие результаты получены при использовании измененных аллергенов в моделях на животных. Так, сообщалось, что разрушение дисульфидной связи между N- и C-концевыми последовательностями клещевого аллергена домашней пыли Der f 2 фактически устраняло его способность стимулировать IgE-зависимый выброс гистамина из базофилов in vitro или кожную реактивность in vivo, в то время как способность стимулировать пролиферацию T-клеток измененный аллерген сохранял.

110