Клиническая аллергология_учебное пособие_2007
.pdfЭто открытие предполагает, что могут быть созданы безопасные аллергены (или, по крайней мере, более безопасные) на основе естественных аллергенов для использования в стандартной иммунотерапии, более эффективные, чем пептиды. В отличие от пептидов, натуральный аллерген обычно имеет большое количество различных эпитопов, которые могут быть связаны разнообразными молекулами MHC антигенпрезентирующих клеток и распознаны Т-клеточными рецепторами различных клонов T-лимфоцитов.
ДНК-вакцины представляют собой вирусные векторы, содержащие ДНК, кодирующую аллерген. При попадании в ядро антигенпрезентирующей клетки эта ДНК становится матрицей для внутриклеточного синтеза аллергена. В результате процессинга синтезируемый аллерген презентируется в ассоциации с молекулами МНС I или II класса Т-лимфоцитам, что приводит к запуску иммунного ответа. При ДНК-вакцинации развиваются достаточно выраженные ответы цитотоксических Т-клеток, так как внутриклеточный антиген в основном, представляется с помощью молекул МНС I класса. IgE-ответ при этом выражен существенно меньше, чем при иммунизации нативным аллергеном, так как при ДНК-вакцинации лишь небольшие количества аллергена представляются в ассоциации с молекулами МНС II класса Т-лимфоцитам-хелперам;
Применение адъювантов обосновано их свойством пролонгировать иммуногенность антигенов и активировать антигенпрезентирующие клетки. В настоящее время широко используется при вакцинации инфекционными антигенами. Для повышения эффективности ИТА уже используется адъювант гидроокись алюминия. Немецкая фирма «Аллергофарма» выпускает препарат аллерговит содержащий аллергоиды из пыльцевых аллергенов, адсорбированные на гидроокиси алюминия. Препарат уже зарекомендовал себя как эффективное средство для лечения сезонных проявлений аллергии.
Снижение уровня IgE
Было разработано и проверено на животных несколько методов для подавления продукции или связывающей активности аллергенспецифического
IgE.
Использование моноклональных антител против IgE. Метод, который продвинулся дальше всего и теперь проходит клинические испытания, основан на подкожном введении человеческих моноклональных антител (МКАТ), реагирующих с общим для иммуноглобулинов класса E, эпитопом который замаскирован, когда IgE связан с FcεRI. Соответственно, эти МКАТ фактически не способны взаимодействовать с IgE, связанным FcεRI, и таким образом не могут вызывать дегрануляцию тучной клетки. Испытания на животных показали, что выраженное снижение уровня IgE, достигаемое при таком подходе, не приводит к увеличению патологии даже у животных, которые инфицированы паразитами, стимулирующими Th2- и IgE-ассоциированные иммунные ответы.
У людей применение МКАТ может уменьшить уровень свободного IgE в
111
крови на 99% и даже больше. Это в свою очередь приведет к уменьшению экспрессии FcεRI базофилами и, вероятно, тучными клетками, что значительно снизит их способность выбрасывать гистамин при введении аллергена (особенно у людей, чувствительных ко многим аллергенам).
Имеющиеся данные показывают, что анти-IgE терапия, основанная на применении МКАТ, обратима. После прекращения терапии уровень IgE постепенно возвращается к исходным (до лечения) значениям.
Долгосрочное удаление специфических IgE
Использование антител к IgE, связанных с токсинами Эффект может быть достигнут за счет удаления IgE-продуцирующих клонов B-клеток.
Выработка иммунитета против IgE. Предлогается прививать пациента пептидами, полученными из IgE. Специфические IgE-антитела будут удаляться из организма, связываясь с аутоантителами против IgE, которые начинают продуцироваться в ответ на вакцинацию.
Эти подходы могут иметь преимущества по сравнению с лечением анти-IgE на основе МКАТ в плане их стоимости и простоты. Однако использование токсинов как и выработка стойкого анти-IgE иммунитета может вызвать потенциально неблагоприятные последствия вследствие достижения долгосрочного или даже постоянного устранения IgE-ответа.
Использование цитокинов
Учитывая способность цитокинов регулировать IgE-ответ, было изучено много вариантов использования цитокинов: воздействие на их мембранные рецепторы или на внутриклеточные пути передачи сигналов, вызванных связыванием цитокинов с рецепторами. Главной проблемой при их использовании является наличие выраженного взаимного влияния отдельных цитокинов друг на друга (цитокиновая сеть), многообразие и зачастую разная направленность вызываемых ими эффектов, зависящая от того на какие клетки они воздействуют, а также многократное дублирование функций одних цитокинов другими.
Учитывая, что IL-4 и IL-13 могут стимулировать IgE-ответы, предположено, что воздействие на механизмы внутриклеточной передачи сигналов от рецепторов этих цитокинов, например Stat 6, могут оказаться полезными в плане регуляции синтеза IgE.
Альтернативный подход – блокирование путей, которые регулируют Th2ответы, например, с помощью IFN-γ. При клинических испытаниях у пациентов с АтД этот подход зарекомендовал себя как безопасный и относительно эффективный, но не настолько как терапия ГКС. Кроме того, вскоре после прекращения введения IFN-γ часто наступают рецидивы заболевания.
Наконец подход для лечения аллергических болезней может быть основан на создании препятствия взаимодействию IgE с FcεRI. Учитывая высокую
112
аффинность IgE к FcεRI, необходимо найти агент, который может уменьшить передачу IgE-зависимых сигналов в FcεRI+-эффекторных клетках.
Воздействие на эффекторные клетки
Подавление активности эффекторных клеток
Механизмы действия кромогликата натрия и недокромила натрия не полностью поняты, но доказано, что они подавляют активацию некоторых популяций тучных клеток in vitro и снижают их секреторную активность, вероятно, блокируя поступление в клетку Са++. При исследованиях in vitro установлено, что недокромил натрия может подавлять выброс медиаторов эозинофилами, их хемотаксис и выживание. Кроме того, в эксперименте на животных этот препарат уменьшал бронхиальную обструкцию, вызываемую нейромедиаторами. Эти эффекты могут хотя бы частично объяснить способность данных лекарств уменьшать аллергические проявления у некоторых больных с БА, АР или аллергическим конъюнктивитом.
β-адренэргические агонисты типа адреналина также могут уменьшать производство медиаторов тучными клетками в ответ на FcεRI-зависимое возбуждение, возможно из-за способности этих средств увеличивать уровень цАМФ. Однако клиническая эффективность β-адренэргических агонистов при астме, прежде всего, отражает их способность стимулировать бронходилятацию (см. ниже).
В теории для лечения аллергических расстройств возможны подходы, основанные на свойствах некоторых рецепторов (например, FcγRII, gp49, CD81) понижать FcεRI-зависимый синтез медиаторов. Преимущество таких подходов заключается в том, рецепторы экспрессированы на поверхности клетки и поэтому относительно доступны для потенциальных терапевтических препаратов.
Если бы потенциальные терапевтические агенты могли бы достигать эффективных внутриклеточных концентраций, появилась бы возможность подавлять активацию эффекторной клетки, блокируя важные компоненты пути передачи сигналов от FcεRI к аппарату, ответственному за производство медиаторов. Особенно привлекателен в этом плане критический для производства всех классов медиаторов элемент сигнального пути syk.
Подавление производства медиаторов эффекторными клетками
Клинические испытания ингибиторов 5-липооксигеназы (например, зилеутона) показали, что их применение может быть эффективным в случаях, когда продукты метаболизма арахидоновой кислоты 5-липооксигеназного пути вносят важный вклад в патогенез заболевания, например при аспириновой астме, а также в некоторых случаях аллергической астмы.
Глюкортикостероиды в настоящее время наиболее эффективный класс
113
лекарств, используемых для лечения всех болезней, связанных с хроническим аллергическим воспалением. Ингаляционные стероиды эффективны при всех типах астмы и дают меньшее количество нежелательных побочных эффектов, чем системные ГКС. Эти лекарственные средства теперь начинают использовать на относительно ранних стадиях лечения пациентов с астмой, это отражает понимание механизмов патологического процесса: воспаление дыхательного тракта присутствует даже при умеренной степени тяжести.
Несмотря на интенсивное изучение, механизм действия ГКС понятен не полностью. Они уменьшают транскрипцию генов цитокинов, а также, вероятно, включают другие механизмы, подавляющие продукцию цитокинов различными типами эффекторных клеток, в том числе T-лимфоцитами, тучными клетками, базофилами, эозинофилами, моноцитами и макрофагами.
Кроме того, ГКС:
уменьшают транскрипцию генов фосфолипазы A2, циклооксигеназы, NOсинтетазы и молекул адгезии типа ICAM-1 или Е-селектина,
уменьшают цитокинзависимую выживаемость эозинофилов, тучных и других воспалительных клеток,
оказывают разнообразное прямое и непрямое действие на резидентные клетки тканей (эпителиальные клетки, гладкую мускулатуру, фибробласты и
сосудистый эндотелий).
Клиническая оценка показывает, что иммуносупрессивные агенты Cyclosporin A и FK506 весьма эффективны при заболеваниях, в основе которых лежит хроническое аллергическое воспаление, но потенциальная токсичность этих препаратов ограничивает их применение.
Блокада развития воспалительного ответа посредством воздействия на молекулы адгезии
Молекулы, которые регулируют различные этапы миграции лейкоцитов в участки воспаления, являются потенциальными мишенями терапевтического воздействия. Особый интерес представляют антитела или другие молекулы, которые могут блокировать экспрессию молекул адгезии на сосудистом эндотелии, эпителиальных или других клетках, а также их корецепторов на лейкоцитах. Например, в эксперименте на обезьянах было показано, что антитела к ICAM-1, введенные сенсибилизированному животному, блокируют выход эозинофилов из сосудов и предотвращают острую бронхиальную обструкцию на ингаляцию аллергена. Однако этот метод не имел большого эффекта при наличии хронического аллергического воспаления дыхательных путей.
114
Воздействие на клетки-мишени
Подавление действия медиаторов на клетки-мишени
Наиболее широко используемые ЛС этой группы – антигистаминные препараты – блокируют связь гистамина с рецепторами на клетках-мишенях: эндотелии сосудов, клетках слизистой оболочки и гладкой мускулатуры, др. Большинство патологических эффектов гистамина при аллергических болезнях связано с его действием на H1-рецепторы.
Антигистаминные препараты особенно эффективны в случаях, когда проявления связаны с изменениями сосудистой проницаемости и другими последствиями местного действия гистамина, например, раздражением нервных волокон, ответственных за наличие зуда. Назначаются при АР, аллергическом конъюнктивите, крапивнице и АтД, мало эффективны при БА.
Сонливость как следствие антихолинэргического и антисеротонинэргического эффектов этих препаратов, реализуемых в ЦНС, – наиболее существенное неблагоприятное побочное действие традиционных антигистаминных средств. Этим объясняется популярность неседативных антигистаминных препаратов, которые плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и имеют слабое антихолинэргическое и антисеротонинэргическое действие или не имеют их совсем.
В настоящее время при лечении БА нашли применение антагонисты лейкотриеновых рецепторов. По эффективности эти ЛС явно превосходят антигистаминные препараты и у части пациентов дают удовлетворительные результаты, однако они не в состоянии полностью устранить клиническое проявление болезни. Вероятно, это обусловлено тем, что кроме лейкотриенов, многие другие медиаторы принимают участие в поддержании воспаления.
Учитывая роль цитокинов в патогенезе хронического аллергического воспаления, представляет интерес перспектива использования препаратов,
которые подавляют действие определенных цитокинов. Потенциальными мишенями такого воздействия являются:
IL-5 – из-за его роли в регулировании пролиферации и функции эозинофилов,
TNFα, eotaxin (и некоторые другие хемокины) – из-за их способности стимулировать миграцию эозинофилов и других лейкоцитов в участки аллергического воспаления.
Сдругой стороны, при изучении in vitro и на животных моделях PAF казался тоже привлекательной мишенью терапевтического воздействия. Однако, в ходе клинических испытаний препараты, подавляющие продукцию PAF или блокирующие его функции, показали низкую эффективность при лечении БА.
Противодействие реакциям со стороны клеток-мишеней
Фармакологическая модуляция функции клеток-мишеней, на которые
115
воздействуют факторы, образующиеся в ходе аллергических реакций, в настоящее время представляет главный принцип терапии аллергических заболеваний.
Этот подход является наиболее существенным компонентом неотложной помощи при наиболее остром из всех аллергических расстройств, потенциально смертельном состоянии – анафилаксии. Ключевой препарат, который необходимо ввести как можно скорее при появлении признаков анафилаксии – адреналин. Этот эндогенный адреномиметик, отвечает за множество важных эффектов, зависящих от:
α-адренергических рецепторов (поддержание давления крови и сердечной функции),
β-адренэргических рецепторов (расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей, уменьшение дальнейшего выброса медиаторов тучными клетками и базофилами).
Антигистаминные препараты и ГКС также полезны в лечении анафилаксии, но эти средства должны использоваться в дополнение, а не вместо адреналина.
β-адренэргические агонисты также играют важную роль в лечении астмы, вызывая расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей. Однако нужно соблюдать определенные меры предосторожности при их назначении. Чрезмерное использование этих ЛС увеличивает риск смерти, связанной с астмой.
Многие биологические эффекты ГКС направлены на противодействие развитию хронического аллергического воспаления в органе-мишени. Однако, хроническое использование ГКС, может вызвать множество нежелательных эффектов со стороны ряда органов. Таким образом, баланс между затратами и выгодой от таких подходов может быть весьма неопределенным. В качестве выхода из этой ситуации можно рассматривать возможность использования ГКС в виде «пролекарства». Положительный опыт применения такого типа препаратов получен при лечении АтД.
ГКС–«пролекарства» обеспечивают терапевтическую эффективность и минимизируют риск развития осложнений
Выбор адекватного кортикостероидного средства для лечения аллергических заболеваний на фоне возрастающего поступления на фармацевтический рынок новых лекарственных препаратов – не простая задача для практического врача. Усложняется она тем, что существует закономерность: повышение терапевтического эффекта препарата, как правило, сопровождается повышением вероятности побочных эффектов. Особенно высок их риск у детей, имеющих менее развитую, чем у взрослых систему метаболизма экзогенных стероидов.
С точки зрения фармакокинетики перспективным путем преодоления этой сложности является применение эфиров ГКС. Стероидные эфиры имеют невысокое сродство к рецепторам, но высокую способность быстро проникать
116
через роговой слой кожи. Присутствие в коже эстераз, которые расщепляют эфирные связи, приводит к активации стероида в месте действия, т.е. стероидный эфир можно рассматривать в качестве "пролекарства".
Положительный опыт использования ГКС–«пролекарств» получен при лечении атопического дерматита. Оптимальное сочетание высокой местной активности и слабого системного действия удалось получить путем включения эфирных боковых цепей в структуру метилпреднизолона. Негалогенизированный синтетический стероид метилпреднизолона ацепонат (адвантан), являясь диэфиром, характеризуется высокой липофильностъю, что позволяет ему легко проникать через роговой слой кожи. Попадая в дерму, препарат под влиянием содержащихся там эстераз подвергается деэстирификации с образованием метилпреднизолона-17 и 21-пропионатов. Только часть этих соединений гидролизуется с образованием свободного метилпреднизолона, поскольку метилпреднизолон-21-пропионат быстро конъюгируется с глюкуроновой кислотой и утрачивает активность. Важно подчеркнуть, что процесс биоактивации метилпреднизолона ацепоната в коже при воспалении происходит значительно быстрее, чем в нормальной коже. Его метаболиты лишь в незначительном количестве попадают из кожи в кровь, а период их полужизни достаточно короткий. Кроме того, метилпрелнизолона ацепонат обладает высоким сродством к сывороточному белку транскортину. Т.к. стероидные гормоны только в свободной форме способны проявлять свою биологическую активность, прочное связывание их с транскортином приводит к значительному ослаблению системного действия ГКС.
Указанные свойства метилпрелнизолона ацепоната как "пролекарства" объясняют его незначительную способность вызывать при длительном использовании атрофию кожи, практически полное отсутствие влияния на уровень эндогенного кортизола в плазме крови пациентов, хорошую общую переносимость. Несмотря на минимальные побочные явления, согласно Европейской классификации, адвантан относится к 3-й группе (препараты с выраженной активностью). Из всех существующих ГКС, адвантан имеет самый низкий терапевтический индекс – соотношение риска побочных эффектов и терапевтической эффективности. Он обладает противовоспалительной, антиаллергической, антиэкссудативной и противозудной активностью, по выраженности которой он превосходит преднизолон, гидрокортизон, дексаметазон и ряд других современных местных ГКС.
Метилпреднизолон-17-пропионат связывается с внутриклеточными стероидными рецепторами кожи в 2,4 раза активнее по сравнению с метилпреднизолоном ацепонатом и в 1,4 раза – по сравнению с дексаметазоном. Вследствие высокой афинности, эффекты адвантана проявляются длительно, это обеспечивает выраженную терапевтическую эффективность даже при применении препарата один раз в сутки.
117
Приложения
1. Медиаторы, участвующие в аллергических реакциях
Медиаторы |
Эффекты |
Медиаторы гранул |
тучных клеток и базофилов |
Гистамин |
расширение и повышение проницаемости сосудов, |
|
сокращение гладких мышц, бронхоспазм, повышение |
|
секреции слизи |
Нейтральные протеазы |
роль в патогенезе аллергических реакций не изучена |
Триптаза |
расщепление C3 с образованием C3a, активация факторов |
|
свертывания крови |
Химаза |
то же |
Карбоксипептидаза A |
то же |
Лизосомные гидролазы |
|
β-N-ацетилгексозаминидаза |
роль в патогенезе аллергических реакций не изучена |
β-галактозидаза |
то же |
β-глюкуронидаза |
то же |
Арилсульфатаза B |
то же |
Другие ферменты |
|
Супероксиддисмутаза |
инактивация супероксидного радикала |
Пероксидаза |
расщепление перекиси водорода |
Факторы хемотаксиса |
|
Фактор хемотаксиса эозинофилов |
хемотаксис эозинофилов |
Фактор хемотаксиса нейтрофилов |
хемотаксис нейтрофилов |
Протеогликаны |
|
Гепарин |
связывание гистамина и нейтральных протеаз |
Хондроитинсульфаты |
то же |
Медиаторы, синтезируемые при активации тучных клеток |
|
Лейкотриены B4, C4, D4, E4 |
стимуляция воспаления, расширение сосудов и повышение |
|
их проницаемости, хемотаксис, бронхоспазм, секреция слизи |
Простагландины D2, I2, E2, F2α |
стимуляция воспаления, расширение сосудов и повышение |
|
их проницаемости, хемотаксис |
Тромбоксан A2 |
сужение сосудов |
Фактор активации тромбоцитов |
активация тромбоцитов, нейтрофилов и эозинофилов, |
|
расширение сосудов, бронхоспазм |
Аденозин |
бронхоспазм, усиление дегрануляции тучных клеток, |
|
вызванное связыванием IgE с антигеном |
Цитокины |
|
ИЛ-1, 2, 3, 4, 5, 6, ГМ-КСФ, PAF, |
активация иммунокомпетентных клеток |
Факторы хемотаксиса и активации |
стимуляция воспаления, расширение сосудов и повышение |
макрофагов |
их проницаемости, хемотаксис моноцитов и макрофагов |
TNF-α |
активация нейтрофилов, хемотаксис моноцитов и макрофагов |
|
стимуляция продукции цитокинов T-лимфоцитами |
118
2. Метаболиты арахидоновой кислоты и их действие
Действие |
Метаболиты арахидоновой кислоты |
Сокращение гладких мышц, бронхоспазм |
простагландины D2, E2, F2α, тромбоксан A2, |
|
лейкотриены C4, D4, E4 |
Расширение и повышение проницаемости сосудов |
простагландины D2 и E2, лейкотриены C4, |
|
D4, E4 |
Сужение сосудов легких |
простагландины F2α и I2, тромбоксан A2 |
Повышение секреции слизи |
лейкотриены C4, D4, E4 |
Повышение реактивности бронхов |
лейкотриен E4 |
Хемотаксис и адгезия лейкоцитов |
тромбоксан A2, лейкотриен B4 |
Подавление секреторной и пролиферативной |
простагландины D2, E2, I2, лейкотриен B4 |
активности лимфоцитов |
|
Повышение агрегации и активация тромбоцитов |
тромбоксан A2 |
3.Основные пищевые добавки
3.1.Красители (Е100 — Е180)
Номер |
Название |
Продукты, в которых |
Примечания |
|
|
присутствует |
|
E100 |
Куркумин |
карри, жиры, масла, выпечка, |
реакции не отмечены. |
|
|
мороженое, маргарин, сыры, |
|
|
|
горчица, бульонные кубики |
|
Е101 |
Рибофлавин |
сухое молоке, сыры, колбасы, |
реакции не отмечены |
|
|
печенье, сладости |
|
Е102 |
Тартразин |
сладости, сиропы, напитки, |
лучше избегать; |
|
|
овощные консервы, мороженое |
противопоказан при |
|
|
с кремом |
непереносимости аспирина |
119
Е104
Е110
Е120
Е122
Е123
Е124
Е127
Е131
Е132
Е140
Е142
Е150
Е151
Е160
Е161
Е162
Е163
Е180
Желтый
хинолиновый
Желтооранжевый S
Кошенил
Азорубин
Амарант
карамели, напитки, ликеры, мороженое
напитки, сиропы, пирожные, сладости, мороженое, пищевой лёд
аперитивы и ликеры
сиропы, напитки, мороженое
добавляется только в рыбную икру
Красный |
карамели, пирожные, печенье, |
|
кошениль А |
сиропы, напитки, сладости, |
|
|
мороженое, пищевой лёд |
|
Эритрозин |
карамели, фрукты в сиропе, |
|
|
мороженое, пищевой лёд |
|
Синий |
карамели, сиропы, ликеры, |
|
патентованный V |
мороженое, пищевой лёд |
|
Индигокармин |
мороженое, пищевой лёд, |
лучше избегать |
|
засахаренные фрукты |
|
Хлорофиллы |
мороженое, пищевой лёд, |
реакции не отмечены |
|
сладости |
|
Бриллиантовый |
засахаренные фрукты, сиропы, |
реакции не отмечены |
зеленый |
карамели, печенье, ликеры |
|
Сахарный колер |
мороженое, пищевой лёд, водка, |
реакции не отмечены |
|
ликеры, напитки типа колы, все |
|
|
мучные кондитерские изделия |
|
Черный |
карамели, крема, мороженое, |
противопоказан при |
блестящий |
пищевой лёд |
непереносимости аспирина |
Каротиноиды |
соусы, приправы, все мучные |
превращается в витамин А в |
|
кондитерские изделия, |
организме; |
|
мороженое, пищевой лёд |
реакции не отмечены |
Ксантофиллы |
мучные кондитерские изделия, |
реакции не отмечены |
|
приправы, мороженое, пищевой |
|
|
лёд, соусы |
|
Красный |
мучные кондитерские изделия, |
реакции не отмечены |
свекольный |
приправы, мороженое, пищевой |
|
|
лёд, соусы |
|
Антоцианины |
мучные кондитерские изделия, |
реакции не отмечены |
|
приправы, мороженое, пищевой |
|
|
лёд, соусы |
|
Красный |
добавляется только в оболочку |
противопоказан при |
пигмент |
сыров |
непереносимости аспирина |
120