Клиническая аллергология_учебное пособие_2007

2

3

Оглавление
ОГЛАВЛЕНИЕ............................................................................................................................................	1
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ......................................................................................................................	6
ВВЕДЕНИЕ...................................................................................................................................................	7
ОСНОВНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ, ПРИЧИНЫ,МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ВИДЫ
АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ.............................................................................................................	8
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ .................................................................................................................................	8
АЛЛЕРГЕНЫ...............................................................................................................................................	10
ПРИЧИНЫ АЛЛЕРГЕННОСТИ......................................................................................................................	11
КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ АЛЛЕРГЕНОВ.....................................................................................	13
Аэроаллергены.....................................................................................................................................	14
Пищевые аллергены............................................................................................................................	14
Яды насекомых....................................................................................................................................	15
Фармацевтические препараты........................................................................................................	16
МЕХАНИЗМЫ, ОБУСЛАВЛИВАЮЩИЕ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К АЛЛЕРГИЧЕСКИМ РЕАКЦИЯМ........	16
Причины повышенной продукции IgE..............................................................................................	16
Рестриктированность иммунного ответа на аллергена по DP и DR......................................	20
Генный контроль продукции IgE......................................................................................................	20
Факторы, увеличивающие риск развития аллергии......................................................................	21
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ..............................................................................	21
Острые аллергические реакции........................................................................................................	23
Отсроченные аллергические реакции..............................................................................................	24
Хроническое аллергическое воспаление...........................................................................................	25
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РАЗДЕЛА...........................................................................................................	27
КЛИНИКА И ЛЕЧЕНИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ..............................................	29
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА............................................................................................................................	29
Ключевые положения, определение.................................................................................................	29
Патогенез ............................................................................................................................................	30
Классификация БА..............................................................................................................................	34
Диагностика........................................................................................................................................	36
Осложнения.........................................................................................................................................	40
Программа ведения больных бронхиальной астмой.....................................................................	40
Препараты для контроля заболевания...........................................................................................	44
Симптоматические средства..........................................................................................................	51
Нетрадиционные методы лечения..................................................................................................	54
Ступенчатый подход к медикаментозной терапии БА..............................................................	56
Астматический статус....................................................................................................................	63
Особые случаи.....................................................................................................................................	65
Обучение больного БА........................................................................................................................	74
АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ...........................................................................................................................	76
Патогенез ............................................................................................................................................	76
Классификация....................................................................................................................................	78
Клиническая картина.........................................................................................................................	78
Обследование.......................................................................................................................................	79

4

Лечение.................................................................................................................................................	81
Осложнения.........................................................................................................................................	84
АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ........................................................................................................................	85
Триггеры атопического дерматита...............................................................................................	85
Патогенез ............................................................................................................................................	87
Диагностические критерии и классификация атопического дерматита:..............................	90
Клиническая картина.........................................................................................................................	92
Методы специфической диагностики............................................................................................	93
Лечение.................................................................................................................................................	94
Атопический марш...........................................................................................................................	102
КОНТАКТНЫЙ ДЕРМАТИТ .......................................................................................................................	103
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ.....................................................................................................................................	106
Изменение предрасположенности к аллергическим заболеваниям.........................................	106
Уменьшение воздействия аллергена..............................................................................................	108
Подавление или модуляция IgE-ассоциированного ответа.......................................................	108
Воздействие на эффекторные клетки.........................................................................................	113
Воздействие на клетки-мишени ....................................................................................................	115
ПРИЛОЖЕНИЯ......................................................................................................................................	118
1.МЕДИАТОРЫ, УЧАСТВУЮЩИЕ В АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЯХ.........................................................	118
2.МЕТАБОЛИТЫ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ДЕЙСТВИЕ.............................................................	119
3.ОСНОВНЫЕ ПИЩЕВЫЕ ДОБАВКИ........................................................................................................	119
4.КАЛЕНДАРЬ ЦВЕТЕНИЯ АЛЛЕРГЕННЫХ РАСТЕНИЙ В БЕЛАРУСИ (Н.С.ГУРИНА).............................	124
5.ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ...........................................................	125
5.1. Глюкокортикостероиды (ГКС)..............................................................................................	125
5.2. 2-адреномиметики...................................................................................................................	127
5.3. Комбинированные ингаляционные препараты на основе ГКС и пролонгированного 2-
агониста.............................................................................................................................................	127
5.4. М-холиноблокаторы.................................................................................................................	127
5.5. Комбинированные ингаляционные препараты на основе М-холиноблокатора и 2-
агониста.............................................................................................................................................	128
5.6. Антигистаминные препараты...............................................................................................	128
5.7. Препараты кромоглициевой кислоты...................................................................................	132
5.8. Антилейкотриеновые препараты..........................................................................................	133
5.9. Метилксантины........................................................................................................................	133
5.10. Селективные цитостатики (для лечения атопического дерматита)..........................	134
6.ИММУНОТЕРАПИЯ АЛЛЕРГЕНАМИ (ИТА).........................................................................................	134
7.ЛЕЧЕНИЕ ГИСТАГЛОБУЛИНОМ...........................................................................................................	139
8.ТЕСТОВЫЕ ВОПРОСЫ ПО РАЗДЕЛУ «АЛЛЕРГОЛОГИЯ»......................................................................	140
Ответы к тестовым вопросам по разделу «Аллергология».....................................................	151
9.ПРОГРАММА ЭЛЕКТИВНОГО КУРСА «КЛИНИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ»..........................................	152
План лекций........................................................................................................................................	152
План практических занятий...........................................................................................................	152
ЛИТЕРАТУРА ........................................................................................................................................	154

5

Список сокращений

АДАИР – Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России АР – аллергический ринит

AT – антитела

АтД – атопический дерматит БА – бронхиальная астма

БДП – беклометазона дипропионат ГКС – глюкокортикостероиды ИТА – иммунотерапия аллергенами ИФА – иммуноферментный анализ кД – килодальтон ЛС – лекарственные средства

МКАТ – моноклональные антитела МКБ – Международная (статистическая) классификация болезней

НПВС – нестероидные противовоспалительные средства ОО – остаточный объем ОФВ – объем форсированного выдоха

ПСВ – пиковая скорость выдоха РАСТ – (РАС-тест) радиоаллергосорбентный тест

ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких

EAACI – Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии FcγR – рецептор для Fc-фрагмента IgG

FcεRI – высокоафинный рецептор для Fc-фрагмента IgE FcεRII – низкоафинный рецептор для Fc-фрагмента IgE

FEV (ОФВ) – объем форсированного выдоха (the forced expiratory volume) IgA – иммуноглобулин класса A

IgE – иммуноглобулин класса Е IgG – иммуноглобулин класса G IgM – иммуноглобулин класса M IL – интерлейкин (interleukin)

IFN-γ –интерферон-гамма (interferon)

MHC – главный комплекс гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex), у человека носит название HLA (Human Leucocyte Antigens)

PAF – фактор активации тромбоцитов (platelet activating factor) Th0 – наивные Т-лимфоциты хелперы

Th1 – Т-лимфоциты хелперы 1го типа Th2 – Т лимфоциты хелперы 2го типа

TLR – Toll-подобный рецептор (Toll-like receptor)

TNF-α –фактор некроза опухолей альфа (tumor necrosis factor)

6

Введение

В последние десятилетия во всем мире наблюдается неуклонный рост распространенности заболеваний, в основе которых лежит хроническое аллергическое воспаление. В августе 2006 года был опубликован отчет по результатам одного из самых массовых эпидемиологических исследований,

проведенного по программе ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood). На первом этапе программы было обследовано около 700000 детей в возрасте 6–7 и 13–14 лет из 156 населенных пунктов 56 стран мира. Через 5–10 лет

втех же населенных пунктах было проведено повторное обследование, которым было охвачено 498083 ребенка того же возраста. По данным первого этапа (1991– 1998 гг.) у детей старшей возрастной группы симптомы бронхиальной астмы (БА) выявлялись в разных странах с частотой от 4,3% (Китай) до 35,1% (Нормандские острова). Белоруссия не принимала участие в исследовании, но у наших ближайших соседей доля детей с такой симптоматикой составила: в России – 9,9%, Украине – 12,9%, Польше – 7,8%. Частота проявлений аллергического ринита (АР) колебалась от 4,0% в Албании до 34,5% в Парагвае (в России – 7,8%, Украине – 11,2%, Польше – 8,8%). Признаки атопического дерматита (АтД) у 13– 14-летних детей определялись наиболее редко на Тайване (1,4%), наиболее часто –

вЭфиопии (19,9%), в России – у 4,9%, в Украине – у 5,3%, в Польше – у 5,0%. По результатам повторного обследования (1999–2004 гг.) в большинстве стран наблюдался рост заболеваемости. У наших соседей частота БА увеличивалась в среднем на 0,22–2,01% в год, АР – на 0–1,35% в год, АтД – на 0,11–0,44% в год.

По данным официальной статистики показатели заболеваемости детей данной патологией по Гродненской области на протяжении последних четырех лет практически не меняются. Они составляют по БА и АтД – около 0,6%, по АР около 0,25%. Для взрослых и подростков эти показатели еще ниже и составляют по АР и АтД 0,03–0,05%, по БА – 0,4–0,5%. Республиканские данные мало отличаются от областных. Эти цифры вероятнее всего свидетельствуют о низком уровне диагностики указанных заболеваний, недостастаточном знании медицинскими работниками проявлений аллергических заболеваний, недоступности специализированной помощи больным. Например, в Гродненской области всего 4 детских и 4 взрослых штатных аллерголога и практически все из них работают в областном центре. В большинстве случаев выявление и амбулаторное ведение (нередко и стационарное лечение) больных БА, АР и АтД осуществляется не аллергологами (в лучшем случае внештатными аллергологами), а терапевтами и педиатрами. Поэтому врачи должны иметь достаточное представление об этих заболеваниях.

Предлагаемое пособие адресовано студентам для углубленного изучения этиопатогенеза, принципов диагностики и методов лечения БА, АР и АтД по программе элективного курса «Клиническая аллергология», будет полезно практикующим врачам любой специальности.

7

Основные определения, причины, механизмы развития и виды аллергических реакций

Основные понятия

Термин «аллергия» ( – иной, – действую) ввел в обращение Von Pirquet (1906). По его трактовке к аллергии относились все формы иммунного ответа на антигенное возбуждение, неважно, закончились ли они реакцией, защищающей хозяина (например, устойчивостью к микроорганизмам) или неблагоприятной клинической реакцией на антиген. Таким образом, в первоначальном смысле понятие «аллергия» охватывало и выгодные и вредные проявления функции иммунной системы.

Во второй половине двадцатого века наблюдалась тенденция к использованию термина «аллергия» для описания всех «неожиданных» реакций на поверхности кожи и слизистых оболочек. Этим термином характеризовали все спорные случаи неблагоприятных реакций на пищу и пищевые добавки, побочное действие лекарств, психологические реакции на факторы окружающей среды («аллергия на электричество»), поведенческие расстройства и другие.

В1968 году Gell & Coombs предложили новую в то время номенклатуру, выделив четыре варианта развития аллергических реакций – четыре типа гиперчувствительности. С этого времени термин «аллергия» использовался исключительно для характеристики комплекса потенциально вредных иммунных реакций. Классификация Gell & Coombs просуществовала более 30 лет, но за этот период значительно расширились и уточнились наши представления о механизмах аллергических заболеваний. Новые знания породили противоречия и терминологические трения. Вследствие этого за последнее десятилетие двадцатого века классическая трактовка типов гиперчувствительности практически непрерывно пополнялась и редактировалась, однако эти исправления не затрагивали основного принципа классификации – строгого деления иммунного ответа на клеточный и гуморальный. В этом делении и заключается основное противоречие классификации, так как по нашим сегодняшним представлениям гуморальное звено неотделимо от клеточного. Иммунный ответ координируется дендритными клетками и Т-хелперами и реализуется несколькими типами эффекторных клеток и антителами, а хемокины и цитокины, секретируемые участниками ответа, обеспечивают клеточную кооперацию. Кроме того, Coombs и Gell сами подчеркивали, что их классификация относится, прежде всего, к ранним механизмам развития аллергических реакций и не предполагается, как попытка классифицировать патогенез более поздних стадий болезни и тем более хронического аллергического воспаления.

В2001 году журнал Allergy опубликовал отчет проблемной комиссии EAACI (Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии) по номенклатуре, касающийся терминологии в аллергологии. Основной целью этого

8

документа была попытка гармонизации существующей терминологии и избавления от терминов, которые более не согласуются с современными знаниями по иммунологии и патофизиологии.

Эксперты EAACI упростили и конкретизировали термин «гиперчувствительность» и предложили использовать его как общее понятие.

Гиперчувствительность это объективно воспроизводимый ответ, вызываемый экспозицией конкретных раздражителей в дозах, к которым невосприимчивы здоровые люди. Таким образом, предлагаемое определение сразу «отсекает» реакции гиперчувствительности от классического противоинфекционного ответа, аутоиммунных или токсических реакций. Более того, происходит четкое размежевание понятий гиперчувствительность и

гиперреактивность, последняя представляет собой нормальный, но чрезмерный ответ на раздражитель.

В реализацию реакций гиперчувствительности могут быть вовлечены, либо иммунологические, либо не иммунологические механизмы. Термин «аллергия»

(аллергическая гиперчувствительность) оставлен для описания клинических реакций, в которых обязательно участвуют иммунные механизмы. При неаллергической гиперчувствительности иммунные механизмы не играют ведущей роли, как, например, при гиперчувствительности к аспирину.

Аллергические реакции могут быть антитело-опосредованными или клеточно-опосредованными. Считается, что в большинстве случаев за

аллергическую реакцию отвечают антитела, принадлежащие классу IgE, такие реакции называются IgE-опосредованными.

При не IgE-опосредованной аллергии антитело может принадлежать к классу

IgG. Так анафилаксия, выраженная, угрожающая жизни, генерализованная и системная реакция гиперчувствительности, может развиться вследствие образования иммунных комплексов, содержащих IgG и декстрин. Иммуноглобулины классов IgG и IgM входят в состав комплексов при сывороточной болезни. При аллергическом бронхолегочном аспергиллезе обнаруживаются и IgE– и IgG-антитела. Ингаляции большого количества протеина, например плесени, зерновой пыли и т.д., стимулируют иммунную систему к выработке антител, в основном классов IgG, IgA, и IgM и могут привести к развитию аллергического альвеолита. Аллергия также может быть клеточно-опосредованной, как при аллергическом контактном дерматите, при котором главную роль играют сенсибилизированные лимфоциты.

Термин «атопия» следует использовать для описания семейной или индивидуальной предрасположенности к выработке аллерген-специфического IgE на экспозицию аллергенов окружающей среды, обычно протеинов, и развитию типичных аллергических симптомов, таких как астма, риноконъюктивит, или экзема/дерматит. Следует отметить, что IgE-зависимые аллергические реакции развиваются не только у атопиков. При неатопической аллергической гиперчувствительности IgE-опосредованные реакции развиваются

9

у людей, не имеющих предрасположенности к аллергии. Примером могут служить аллергические реакции на яд насекомых, на прием некоторых лекарственных препаратов. Значительное повышение уровня общего и специфических IgE отмечается при глистных инвазиях.

Взаимосвязь всех этих понятий иллюстрируется рисунком 1.

Причины развития аллергии полностью еще не раскрыты, однако несомненным является то, что в патогенезе одинаково важную роль играют как особенности аллергенов, так и особенности организма, на который аллерген воздействует.

Гиперчувствительность

Аллергическая

Неаллергическая

гиперчувствительность

гиперчувствительность

(реакции с обязательным участием

(иммунные механизмы исключены)

иммунных механизмов)

IgE-опосредованная

Не IgE-опосредованная

Атопическая

Неатопическая

IgG-опосредованная

На яд насекомых

Эозинофильная

На лекарства

Т-клеточная

При гельминтозах

Другая?

Рисунок 1. Варианты гиперчувствительности (EAACI, 2001)

Аллергены

Аллерген – это одно из ключевых понятий иммунологии. Аллергенами

называют антигены, вызывающие реакции аллергической гиперчувствительности. Большинство аллергенов являются протеинами или гликопротеинами с молекулярной массой 10–40 килодальтон (кД). При определенных обстоятельствах углеводы и другие низкомолекулярные

10