Клиническая аллергология_учебное пособие_2007

Лечение

Устранение контакта с аллергеном.

Устраняют контакт с аллергеном, избегают действия неблагоприятных факторов окружающей среды. При аллергии к пыльце рекомендуется использовать кондиционеры воздуха. Отек слизистой носа может вызывать сухой воздух. Для поддержания оптимальной влажности воздуха (около 40%) следует использовать комнатные или центральные увлажнители. Электронные фильтры (комнатные или центральные) удаляют более 90% взвешенных в воздухе частиц, однако они недостаточно эффективны для удаления микроклещей.

Если контакт с аллергеном неизбежен, больному следует носить маску. Хорошо подобранные маски предотвращают вдыхание домашней пыли, спор грибов, частиц эпидермиса животных, аэрозолей и волокон, содержащихся в воздухе.

Препараты, используемые для лечения АР.

α-адреностимуляторы (деконгестанты) вызывают сужение сосудов слизистой носа. Используются -адреностимуляторы как для местного применения, так и для приема внутрь. Использовать эти средства можно лишь в течение нескольких суток. Более длительное применение может приводить к усилению отека слизистой. Известны случаи, года местный прием - адреностимуляторов провоцировал ишемические нарушения в миокарде и тахиаритмию.

H1-блокаторы – основа медикаментозного лечения аллергического ринита. H1-блокаторы следует по возможности принимать до контакта с аллергеном. Во время обострения препараты необходимо принимать постоянно. Они уменьшают зуд в носу, чихание, ринорею, раздражение глаз.

Недостатком препаратов 1-го и 2-го поколений является то, что они слабо влияют на «носовую блокаду». Кроме того, у H1-блокаторов первого поколения имеются побочные действия: сонливость, реже возбуждение, раздражительность, бессонница, головокружение, шум в ушах, нарушения координации, нечеткость зрения, дисфагия, сухость во рту, задержка мочи, сердцебиение и головная боль, снижение аппетита, тошнота, рвота, понос или запор. При приеме H1-блокаторов второго поколения нередко отмечается аритмия и тахикардия. Системные H1блокаторы первого поколения (супрастин, фенкарол) назначают при выраженных слизистых выделениях, чтобы «подсушить» слизистую и оказать седативный эффект на срок 7–10 дней. H1-блокаторы второго поколения (цитеризин, эбастин, лоратадин, дезлоратадин, зиртек) можно применять длительно.

Антигистаминовые препараты 3-го поколения более эффективны и безопасны, чем препараты 1-го и 2-го поколений. Так, например, телфаст в отличие от указанных выше препаратов, достоверно уменьшает заложенность носа, лишен седативного эффекта и не оказывает кардиотоксического действия,

81

назначается 1 раз в день, а курс лечения может продолжаться до 12 месяцев. Топические антигистаминные препараты используют при легком течении

аллергического ринита (список препаратов и формы выпуска приведены в приложении 5.6).

Кромолин. При аллергическом рините используют 4% раствор кромолина в форме дозированного аэрозоля (5,2 мг на ингаляцию). Препарат назначают периодически перед возможным контактом с аллергеном при сезонном аллергическом рините или постоянно – при круглогодичном аллергическом рините. Действие кромолина обычно развивается только через 2–4 недели после начала лечения. Это следует учитывать при назначении препарата для профилактики обострения сезонного аллергического ринита. Недокромил подобен кромолину, но более эффективен (список препаратов см. в приложении 5.7).

ГКС для местного применения (топические ГКС) показаны при тяжелом сезонном аллергическом рините в тех случаях, когда другие лекарственные средства неэффективны. Назначают беклометазон, флунизолид, будесонид, триамцинолон или мометазон.

В отличие от H1-блокаторов и сосудосуживающих средств, ГКС вызывают улучшение лишь через несколько суток применения. В периоды повышенной концентрации аллергенов в воздухе кортикостероиды, как и кромолин, назначают постоянно. При тяжелом обострении аллергического ринита, когда другие методы лечения неэффективны, назначают ГКС для системного применения. Курс лечения не должен превышать 7 суток (список препаратов и дозы см. в приложениях 6.1 и 6.3).

Побочным эффектом ГКС является чихание и чувство жжения в носу. У 5% больных отмечаются носовые кровотечения. В редких случаях развиваются ринит и фарингит, вызванные Candida albicans, и изъязвление слизистой носа. Системные реакции при применении препаратов в рекомендуемых дозах не отмечаются.

Тактика лечения АР

Как и бронхиальная астма, аллергический ринит хроническое заболевание, при котором требуется систематическое продолжительное, а при круглогодичном рините, особенно при среднетяжелом/тяжелом течении – непрерывное лечение. В построении плана такого лечения может помочь схема ступенчатой медикаментозной терапии аллергического ринита, приведенная в программе

«ARIA» (таблица 6).

Как и при ступенчатой терапии БА, при лечении АР требуется постоянный контроль за общим состоянием больного, динамикой жалоб и клинических проявлений. При наличии положительной динамики рекомендуется перейти на ступеньку вниз, при ухудшении состояния – вверх.

АР часто сочетается с аллергическим конъюнктивитом. При появлении признаков конъюнктивита рекомендуется добавить в лечение пероральный

82

блокатор H1-рецепторов (если больной его не получает) или блокатор H1рецепторов в виде глазных капель или кромон в виде глазных капель или просто физиологический раствор.

Таблица 6. Ступенчатая медикаментозная терапия аллергического ринита (в соответствии с классификацией АР ARIA, 2001)

Устранение контакта с аллергеном

интермиттирующие симптомы		персистирующие симптомы
лёгкие	среднетяжёлые,	лёгкие	среднетяжёлые, тяжёлые
	тяжёлые
пероральный	пероральный H1-	пероральный H1-	интраназальный ГКС
H1-блокатор,	блокатор,	блокатор,
интраназальный	интраназальный	интраназальный H1-
H1-блокатор	H1-блокатор и/или	блокатор и/или
и/или	деконгестант,	деконгестант,
деконгестант*	интраназальный	интраназальный ГКС
	ГКС (кромон)*	(кромон)*
		Обследовать	Обследовать больного через 2-4 недели.
		больного через 2-4	При улучшении продолжить лечение в
		недели. При	течение 1 месяца. При неэффективности
		улучшении	пересмотреть диагноз и оценить
		продолжить лечение	соблюдение рекомендаций, увеличить
		в течение 1 месяца.	дозы интраназальных ГКС, при
		При	зуде/чихании добавить H1 блокатор, при
		неэффективности	ринорее добавить ипратропиум, при
		перейти на одну	обструкции добавить деконгестант или
		ступень вверх.	пероральный ГКС (короткий курс); при
			неэффективности – консультация хирурга

* - Препараты перечислены не в порядке предпочтения:

Иммунотерапия аллергенами

При аллергическом рините, особенно при сезонном варианте, этот метод дает наилучшие результаты. При круглогодичном аллергическом рините иммунотерапия не столь эффективна. Особенно показана ИТА при сенсибилизации теми ингаляционными аллергенам, контакт с которыми неизбежен – пыльце растений, грибам, микроклещам. Потребность в ИТА определяется частотой, тяжестью и продолжительностью обострений, а также эффективностью других методов лечения (подробно метод ИТА изложен в приложении 6).

Лечение вазомоторного ринита

Лечение вазомоторного ринита включает орошение слизистой носа физиологическим раствором и физические упражнения. Эффективность медикаментозного лечения у разных больных неодинакова. Лучшие результаты дает местное применение M-холиноблокаторов (ипратропия бромид). ИТА при вазомоторном рините не проводится.

83

Осложнения

Искривление носовой перегородки той или иной степени выраженности наблюдается примерно у 30% больных круглогодичным аллергическим ринитом. Хирургическое лечение показано при значительном искривлении, особенно у больных старше 16 лет.

Полипы носа – одно из осложнений аллергического ринита, но часто наблюдаются при муковисцидозе и непереносимости аспирина и вместе с бронхиальной астмой составляют классическую аспириновую триаду. Если полипы причиняют значительное неудобство, назначают кортикостероиды для местного или системного применения.

84

Атопический дерматит

Распространенность

Распространенность заболевания среди детей младше 5 лет составляет от 15% (Европа, США) до 25% (Япония). За 30 лет заболеваемость в мире увеличилась в

3–5 раз.

Генетическая предрасположенность

При атопическом дерматите (АтД) молекулярно-генетические исследования не дали однозначных результатов, хотя выявлен ряд генов-кандидатов на роль причинно значимых в создании предрасположенности к этому заболеванию. Популяционно-генетические исследования однозначно свидетельствуют о роли наследственного фактора:

родители не больны – риск 10%,

один родитель болен – риск 50–56%,

оба родителя больны – риск 75%,

если болен один ребенок, риск для второго составляет 21–23% (если монозиготные близнецы – риск 72-86%).

Факторы, повышающие риск развития АтД:

Курение матери.

Низкий вес при рождении.

Кишечный дисбактериоз у младенцев.

Раннее инфицирование респираторно-синцитиальным вирусом.

Вакцинация против коклюша.

Прием аллергенов во время беременности только ускоряет проявления АтД, но не влияет на его первичную заболеваемость.

Триггеры атопического дерматита

Пищевые аллергены

Дети первых месяцев жизни существенно чаще контактируют именно с пищевыми аллергенами, и поэтому пищевая аллергия является у них основной, но не единственной причиной АтД. Наиболее значимыми при АтД пищевыми аллергенами у детей раннего возраста считаются белки куриного яйца, молока и рыбы. Второе место по частоте занимают злаки: пшеница, кукуруза, ячмень, рожь, рис и греча, а также соя и арахис. Они являются причиной АтД более чем в 90% случаев. Реже отмечается гиперчувствительность к антигенам свинины и говядины.

85

В возрасте от 1 до 3 лет спектр причинно значимых аллергенов меняется мало: несколько снижается процент детей, имеющих аллергию к белкам коровьего молока, куриного яйца и увеличивается число детей, имеющих аллергию к злакам.

С увеличением возраста процент детей, имеющих аллергию к пищевым антигенам, постепенно уменьшается. У 25% детей пищевая гиперчувствительность исчезает в течение первого года после исключения аллергенов из питания, еще у 10% – в течение второго года жизни. В большинстве случаев дети «перерастают» аллергию на белки куриного яйца, молока, злаков и сои. У части детей пищевая аллергия сохраняется в старшем возрасте, чаще на рыбу и орехи, и продолжает играть существенную роль во взрослом периоде жизни.

Наиболее информативным обследованием при подозрении на наличие аллергенности пищевого продукта являются элиминационно-провокационные тесты, менее показательны кожные пробы и определение специфического IgE.

При назначении лечебной диеты не следует слишком расширять список «запрещенных» продуктов. Следует помнить, что около 90% всех больных реагируют только на один или два пищевых аллергена.

Ингаляционные аллергены

В возникновении и развитии атопического дерматита ингаляционные аллергены приобретают основное значение у детей в возрасте от 3 лет и старше. При наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям по обеим линиям родословной, гиперчувствительность к ингаляционным аллергенам может появляться в возрасте до 2-х лет.

Наибольшее значение имеют пыльцевые аллергены, плесневые грибы, клещи домашней пыли, аллергены тараканов и, вероятно, перхоть животных. Аллергологические тесты на антигены клещей домашней пыли часто бывают положительными уже в раннем возрасте, но, как правило, клинические проявления этой гиперчувствительности отсутствуют. Клинически не значимой она обычно остается до достижения возраста 3–5 лет, а затем может стать ведущей и определять течение и тяжесть АтД. Подтверждает роль пыльцевых, плесневых, эпидермальных и клещевых аллергенов эффект элиминации – уменьшение выраженности или исчезновение симптомов дерматита при устранении воздействия аллергена.

Аэроаллергены являются причинно значимыми не у всех детей с АтД, поэтому нельзя всем больным давать шаблонные рекомендации по удалению животных из дома, где проживает ребенок, проведению дорогостоящих и требующих больших затрат времени и сил мероприятий по ограничению воздействия аллергенов плесневых грибов, пылевых клещей, тараканов. Это показано только детям с АтД, для которых значимость аэроаллергенов в генезе этого заболевания, безусловно, доказана. Более того, доказано, что дети, в раннем возрасте контактирующие с животными, реже сенсибилизируются аллергенами к

86

их перхоти.

Роль инфекции

Колонии Staphylococcus aureus выявляются на коже у 90% больных с АтД (у 5% здоровых), IgE-антитела к дрожжеподобным грибам Pityrosporum ovale определяются более чем у 60% пациентов. Следует отметить, что эти микроорганизмы определяются в повышенном количестве как на пораженных, так и на непораженных участках кожи больных АтД.

Бактериальная и грибковая инфекции добавляют к аллергическому воспалению воспаление инфекционное, а также модифицируют аллергическое воспаление. Токсины стафилококка выступают в качестве суперантигенов.

Значимая роль бактериальной и грибковой инфекции при АтД в ряде случаев обуславливает необходимость включения в терапию антибактериальных и противогрибковых средств.

Основные неаллергенные триггеры атонического дерматита

Следует помнить, что обострение АтД могут спровоцировать факторы, не являющиеся причинно значимыми аллергенами, например химические раздражающие вещества: средства для стирки, мыла, химические вещества для уборки помещений, лосьоны с отдушкой, а также пища, оказывающая раздражающий эффект (острая, кислая).

Триггерами АтД являются физические раздражающие факторы, такие как расчесывание, воздействие пота, контакт пораженных участков кожи с синтетической одеждой. Важную роль играют климатические особенности: обострение заболевания чаще наблюдается зимой, однако жаркая погода и высокая влажность также нередко служат причиной обострения.

Повышают риск обострения АтД острые инфекционные заболевания и обострения хронической патологии, психосоциальный и эмоциональный стрессы, нарушение сна.

Патогенез

В основе патогенеза, вероятно, лежит описанное ранее хроническое аллергическое воспаление, однако его развитие имеет некоторые особенности (рисунок 17).

На поверхности клеток Лангерганса имеются высокоафинные рецепторы для IgE (FcεR1), которые связывают специфические IgE. При проникновении в эпидермис (из крови или через повреждённый роговой слой эпидермиса) аллерген связывается с IgE на поверхности клеток Лангенгарса, это вызывает активацию клеток, комплекс интернируется и дефрагментируется. Активированные клетки Лангерганса мигрируют из кожи в региональный лимфатический узел, где презентируют антиген в составе молекул HLA-DR T-лимфоцитам-хелперам.

87

Наивные лимфоциты Th0 дифференцируются в направлении популяции Th2лимфоцитов, специфически распознающих эти аллергены. Кроме того, циркулирующие IgE образуют с аллергенами комплексы, которые фиксируются на рецепторах FcεR2, имеющихся на моноцитах, тканевых макрофагах, кератиноцитах и клетках Лангерганса в эпидермисе или дендритных клетках в дерме и активируют их.

Норма			Острая реакция				Хронический процесс
		Аллерген		Расчесывание
								Микробные токсины

Эозинофилы Макрофаги

Рисунок 17. Патогенез атопического дерматита

Th2-лимфоциты синтезируют IL-4, IL-5 и IL-13. Эти цитокины активируют В- лимфоциты и способствуют продукции антител класса IgE, что хорошо объясняет одно из важных проявлений АтД – высокое, часто 100-крато превышающее нормальные значения увеличение содержания IgE в сыворотке. У 80% больных АтД значительно повышен уровень IgE и число эозинофилов в крови. Однако уровень IgE обычно не отражает тяжести заболевания.

Контакт с аллергеном, выявленным с помощью кожных проб или путем определения специфического IgE, не всегда вызывает немедленное обострение заболевания. Это обусловлено тем, что сенсибилизация тучных клеток не играет большой роли в патогенезе АтД, но, вероятно, избыточная продукция гистамина базофилами и тучными клетками служит основной причиной появления зуда и

88

повышенной чувствительности кожи к раздражителям. В свою очередь при расчесах повышается риск «втирания» аллергена в глубокие слои эпидермиса.

В первую фазу АтД высыпания зависят главным образом от Th2-лимфоцитов. При контакте с аллергеном в течение первых 24 часов в очаге поражения в коже превалируют Th2-лимфоциты, секретирующие IL-4 и IL-5. IL-5 является хемотаксическим фактором для эозинофилов, вследствие чего на второй день после действия аллергена эти клетки скапливаются в коже. IL-12, продуцируемый эозинофилами, ответственен за активацию Th1-лимфоцитов. Вследствие этой активации наблюдается постепенный рост концентрации IFN- , IL-2 и TNF- . Уже через 2 дня в месте в месте введения аллергена доминируют активированные Th1лимфоциты, результатом чего является миграция из сосудистого русла макрофагов и нейтрофилов и инфильтрация ими пораженного участка. Таким образом, Th1-лимфоциты играют важную роль в поддержании хронического воспаления в коже.

При хроническом течении процесса отмечается нарушение структуры коллагеновых волокон в поверхностных слоях дермы и разрастание нервных окончаний (активированные кератиноциты выделяют ряд цитокинов, в том числе фактор роста нервов). Для АтД характерно нарушение регуляции тонуса сосудов кожи – проявляется стойким белым дермографизмом. В норме после механического раздражения кожа немедленно краснеет, а затем постепенно бледнеет. При АтД покраснение кожи через 15–30 секунд сменяется бледностью (по-видимому, в результате спазма сосудов), которая сохраняется в течение 1–3 мин.

Повышенное содержание в коже IL-4 подавляет активность Th1-лимфоцитов, в результате чего местная защита против бактерий, вирусов и грибов нарушается, поэтому у больных с АД инфицирование кожи часто выявляется, даже вне обострения заболевания.

Особую роль в поддержании воспаления играет стафилококк (и некоторые другие инфекции). Суперантигены стафилококка вызывают поликлональную активацию В-лимфоцитов, в том числе В-лимфоцитов способных к выработке специфических антител класса Е (рисунок 18). Кроме того, токсины стафилококка нарушают взаимодействие ГКС с рецепторами и делают больных нечувствительными к лечению кортикостероидами.

Одним из факторов, способствующих возникновению АтД, является врожденное нарушение синтеза фермента дельта-6-десатуразы. В результате недостатка этого энзима в коже снижен уровень церамидов – производных линолиевой кислоты. Нарушения синтеза липидов приводит к недостатку нейтрального увлажняющего фактора – NMF (neutral moisturizing factor). Сухость кожи является одним из малых критериев АтД. Повреждение эпидермального барьера облегчают проникновение аллергенов с поверхности кожи вглубь к клеткам Лангерганса и эозинофилам.

89

Суперантигены стафилококков

Активированные

Эпидермис

кератиноциты

КЛ

Эозинофилы

Тучные клетки

Макрофаги

Лимфоузел

Дерма

Эндотелий сосудов

Рисунок 18. Механизм усиления аллергических проявлений суперантигенами стафилококка.

Диагностические критерии и классификация атопического дерматита:

АтД – распространенное хроническое аллергическое лихенифицирующее воспаление кожи. При постановке диагноза атопический дерматит удобно пользоваться следующими критериями:

Обязательный признак – наличие зуда – должен сочетаться хотя бы с тремя любыми признаками из приведенных ниже четырех:

наличие дерматита (или дерматит в анамнезе) в области сгибательной поверхности конечностей (на локтевых и подколенных сгибах, передней поверхности лодыжек),

наличие у ближайших родственников АтД, бронхиальной астмы или аллергического ринита,

распространенная сухость кожи,

начало дерматита до двухлетнего возраста.

«Чувствительность» диагностики, базирующейся на этих критериях, составляет 85%, «специфичность» – 96%. Это означает, что правильный диагноз АтД будет выставлен 85 больным из 100, и только в 4% случаев может иметь место гипердиагностика.

До настоящего времени в литературе, особенно зарубежной, атопический дерматит (заболевание, отвечающее указанным выше критериям) иногда

90