304- Органическая химия_Черных В.П. и др_Х., 2007 -776с

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

11

показано в структурной формуле. акридин впервые получен из каменноугольной смолы в 1870 году немецкими химиками-органиками карлом Гребе и Генрихом каро.

СПОСОБЫ ПОлУЧенИя

известно несколько синтетических способов получения акридина и его производных.

Конденсация дифениламина с карбоновыми кислотами (бернтсен, 1884 г.). При нагревании дифениламина с муравьиной кислотой в присутствии цинка хлорида образуется акридин, конденсация с другими карбоновыми кислотами позволяет получить 9-R-замещенные акридины.

Циклизация  N-фенилантраниловой  кислоты. в 1933 году был предложен способ получения акридина и его производных, основанный на циклизации N-фенилантраниловой кислоты с помощью фосфора трихлороксида POCl3 (а. М. Григоровский и о. ю. Магидсон). реакция протекает через стадию образования хлорангидрида N-фенилантраниловой кислоты и 9-гидроксиакридина. конечным продуктом является 9-хлоракридин.

вмолекуле 9-хлоракридина атом хлора обладает значительной подвижностью

иможет быть легко замещен на атом водорода, гидрокси-, алкоксиили аминогруппу.

Глава 32

12

для получения различных производных акридина с заместителями в бензольных кольцах циклизации подвергают соответствующие замещенные N-фенилан- траниловые кислоты.

ФИЗИЧеСКИе СВОЙСТВа

акридин — светло-желтое кристаллическое вещество с характерным запахом (т. пл. 111 с), легко возгоняется, вызывает раздражение кожи и дыхательных путей, откуда и произошло его название (лат. acris — едкий). он хорошо растворим в этаноле, диэтиловом эфире, бензоле, малорастворим в воде. разбавленные растворы акридина обладают синей флуоресценцией.

хИмИЧеСКИе СВОЙСТВа

Акридин является гетероароматическим соединением. с участием неподеленной пары электронов атома азота он проявляет слабые основные и нуклеофильные свойства и образует соли с сильными кислотами и алкилгалогенидами:

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

13

вреакции электрофильного замещения акридин вступает с большим трудом

инеоднозначно. так, при нитровании образуется смесь изомерных нитроакридинов с содержанием преимущественно 2-нитроакридина. реакции нуклеофильного замещения для акридина идут достаточно легко в положении 9. например, при действии на акридин натрия амидом образуется 9-аминоакридин.

акридиновое ядро весьма устойчиво к окислению. Под действием калия дихромата в уксуснокислой среде акридин окисляется в 9-акридон, который является таутомерным веществом и существует в двух формах — гидрокси- и оксоформе.

в присутствии органических пероксикислот акридин окисляется по гетероатому с образованием N-оксида.

При окислении в жестких условиях происходит частичное разрушение акридинового ядра, а продуктом окисления является 2,3-хинолиндикарбоновая кислота (акридиновая кислота):

восстановление акридина протекает аналогично антрацену, то есть по положениям 9 и 10. так, под действием натрия в спиртовом растворе или при каталитическом гидрировании акридин превращается в 9,10-дигидроакридин (акридан).

Глава 32

14

ВажнеЙШИе ПрОИЗВОДнЫе аКрИДИна

-аминоакридин — желтое кристаллическое вещество (т. пл. 236—237 с), растворимое в этаноле и ацетоне.

9-аминоакридин — более сильное основание, чем акридин. он содержит в своем составе два основных центра — атом азота пиридинового типа и атом азота аминогруппы. однако, вслед-

ствие сопряжения аминогруппы с гетероатомом, 9-аминоакридин, аналогично-аминопиридину, образует соль только по кольцевому азоту.

некоторые производные 9-аминоакридина применяются в качестве лекарственных препаратов (акрихин, этакридина лактат (риванол) и др.). акрихин проявляет противомалярийное, а этакридина лактат — антисептическое действие.

32.7. ШесТиЧленные геТерОциКлы с аТОМОМ КислОрОда

32.7.1. α-ПИран И γ-ПИран

-Пиран (2H-пиран) и -пиран (4H-пиран) представляют собой шестичленные гетероциклические соединения, содержащие в качестве гетероатома один атом кислорода.

Эти гетероциклы являются структурными изомерами и отличаются друг от друга расположением метиленовой группы относительно гетероатома. в молекуле-пирана метиленовая группа находится в -положении, в -пиране — соответственно в -положении.

в - и -пиранах отсутствует замкнутая сопряженная система, из-за чего эти вещества не обладают ароматичностью и характеризуются низкой стабильностью.

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

15

-Пиран в свободном состоянии не получен. -Пиран выделен в виде индивидуального вещества, но является очень неустойчивым, легко разлагающимся на воздухе соединением. однако оксопроизводные пиранов — -пирон (2H-пирон) и -пирон (4н-пирон) представляют собой достаточно устойчивые вещества.

-Пирон — бесцветная жидкость с запахом свежего сена (т. кип. 206—209 с),-пирон — бесцветное кристаллическое вещество (т. пл. 33 с).

- и -Пироны имеют в своем составе шестичленный гетероцикл, содержащий атом кислорода и 5 атомов углерода, находящихся в sp2-гибридизации. неподеленная пара электронов гетероатома находится в сопряжении с -электронами двух двойных связей цикла и карбонильной группой. делокализацию электронной плотности можно представить в виде двух граничных резонансных структур, одна из которых представляет собой сопряженный диен, а другая — ароматическую систему, подобную пиридину.

Поэтому - и -пироны способны вступать как в реакции, характерные для сопряженных диенов, так и в реакции, присущие аренам. -Пирон вступает преимущественно в реакции первого типа, то есть этот гетероцикл следует рассмат-

ривать скорее как ненасыщенный лактон.

По лактонной группировке ( ) -пирон вступает в реакции нуклео-

фильного присоединения, сопровождающиеся раскрытием цикла. так, в присутствии щелочей -пирон легко гидролизуется, под действием аммиака раскрытие цикла сопровождается рециклизацией с образованием 2-пиридона.

ненасыщенный характер -пиронового цикла подтверждается его способностью к каталитическому гидрированию и взаимодействию с малеиновым ангидридом в условиях реакции дильса — альдера как 1,3-диена.

Глава 32

1

-Пирон, в результате сопряжения неподеленной пары электронов гетероатома с карбонильной группой, не образует характерных для кетонов производных по карбонильной группе (оксимов, гидразонов, оснований шиффа) и с трудом вступает в реакции присоединения по месту разрыва двойных углерод-углеродных связей. -Пирон при взаимодействии с минеральными кислотами (HCl, HClO4) или алкилгалогенидами образует соли пирилия.

Пирилиевый катион в солях пирилия содержит замкнутую 6 -электронную систему и, подобно бензолу или пиридину, обладает ароматическим характером.

реакции -пирона с нуклеофильными реагентами, аналогично -пирону, как правило, сопровождаются раскрытием цикла по связи O–C. в присутствии аммиака -пирон превращается в -пиридон.

некоторые производные -пирона являются природными веществами. к ним относятся хелидоновая и меконовая кислоты. хелидоновая кислота содержится в траве чистотела (Chelidonium majus), меконовая кислота выделена из мака снот-

ворного (Papaver somniferum).

32.7.2. КУмарИн

кумарин (бензо[b]пиран-2-он, 2-хроменон) представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из бензольного и -пиронового циклов. По строению кумарин является лактоном цис-о-гидроксикоричной кислоты (кумариновая кислота). он встречается во многих растениях. обладая запахом свежескошенно-

го сена, кумарин придает аромат доннику, ясменнику и другим растениям. синтетически кумарин получают по реакции Перкина (см. с. 418) конденса-

цией салицилового альдегида с уксусным ангидридом в присутствии натрия ацетата.

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

17

Химические свойства кумарина обусловлены наличием в его структуре лактон-

ного и бензольного колец. реакции с нуклеофильными реагентами протекают по лактонному кольцу и, как правило, сопровождаются раскрытием цикла. так, при нагревании кумарина с водным раствором щелочи образуется соль о-гидроксико- ричной кислоты. После подкисления раствора происходит быстрая рециклизация в кумарин.

По бензольному кольцу кумарин вступает в реакции электрофильного замещения (нитрование, сульфирование). Электрофильной атаке в первую очередь подвергается положение 6.

Производные кумарина содержатся во многих растениях и обладают фармакологической активностью. некоторые вещества из группы 4-гидроксикума- ринов оказывают выраженное антикоагулирующее действие, то есть понижают свертываемость крови. на их основе созданы антикоагулянтные лекарственные препараты (неодикумарин, фепромарон, синкумар и др.), применяемые для профилактики и лечения тромбозов.

32.7.3. хрОмОн

Хромон (бензо[b]пиран-4-он, 4-хроменон) представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из бензольного и -пиронового циклов.

По химическим свойствам хромон напоминает -пирон. Подобно-пирону, при обработке сухим хлороводородом в эфире хромон об-

Глава 32

18

разует соль бензопирилия, под действием водных растворов щелочей происходит раскрытие -пиронового кольца по связи O—C-2. хромон и его производные широко распространены в растительном мире и содержатся во многих вторичных метаболитах растений. важнейшими производными хромона являются флавон (2-фенилхромон) и изофлавон (3-фенилхромон):

Производные флавона и изофлавона относятся к обширной группе природных соединений — флавоноидам. в растениях широко представлены гидроксипроизводные флавона — флавонолы. Природные флавонолы всегда содержат гидроксигруппы в положениях 5 и 7, иногда — в положении 3 и, как правило, в положениях 3 и 4 . они окрашены в желтый цвет и являются красящими пигментами желтых цветов. Представителями флавонов являются лутеолин и кверцетин.

в растениях они находятся в виде гликозидов. Гликозид кверцетина с дисахаридом, построенным из D-глюкозы и L-рамнозы, называют рутином. в медицинской практике рутин применяют в качестве средства, обладающего р-витаминной активностью.

структура хромона лежит в основе лекарственного препарата «интал», применяемого для лечения бронхиальной астмы.

32.8. ШесТиЧленные геТерОциКлы с двуМЯ геТерОаТОМаМи

32.8.1. ДИаЗИнЫ

Диазинами называют шестичленные гетероароматические соединения, содержащие в качестве гетероатомов два атома азота пиридинового типа, а также би- и полициклические соединения, включающие диазиновый цикл.

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

1

существует три изомерных диазина — пиридазин (1,2-диазин), пиримидин

(1,3-диазин) и пиразин (1,4-диазин).

По строению и свойствам эти соединения во многом напоминают пиридин. Подобно пиридину, молекулы пиридазина, пиримидина и пиразина имеют в своем составе замкнутую сопряженную систему из 6 -электронов и обладают ароматическим характером. неподеленные пары электронов атомов азота не участвуют в сопряжении и придают диазинам основные свойства. из-за взаимного дезактивирующего влияния атомов азота друг на друга пиридазин, пиримидин и пиразин являются более слабыми основаниями, чем пиридин (рKвн+ пиридазина в воде — 2,33; пиримидина — 1,3; пиразина — 0,6; пиридина — 5,25). По этой причине диазины, несмотря на наличие двух основных центров, образуют соли только с одним эквивалентом минеральной кислоты.

наличие в структуре молекул пиридазина, пиримидина и пиразина двух атомов азота пиридинового типа приводит к значительному понижению электронной плотности на атомах углерода диазинового цикла. Поэтому диазины характеризуются очень низкой реакционной способностью в реакциях Sе и, наоборот, высокой активностью в реакциях SN. Реакции электрофильного замещения возможны только тогда, когда диазиновый цикл активирован электронодонорными группами (–NH2, –OH и др).

ПИрИДаЗИн (1,2-ДИаЗИн)

Пиридазин — бесцветная жидкость со слабым запахом (т. кип. 207 с), растворимая в воде, этаноле, бензоле, диэтиловом эфире, не растворимая в петролейном эфире.

Пиридазин и его производные получают конденсацией гидразина с на-

сыщенными или ненасыщенными 1,4-дикарбонильными соединениями.

Глава 32

20

Преимущество синтезов с ненасыщенными 1,4-дикарбонильными соединениями состоит в том, что образующийся продукт не требует дальнейшего окисления.

Пиридазин является слабым основанием. с кислотами (хлороводородной, пикриновой) и алкилгалогенидами пиридазин образует соли только по одному атому азота.

в реакции электрофильного замещения пиридазин вступает с большим трудом. осуществить реакции нитрования, сульфирования, галогенирования практически не удается.

Под действием пероксикислот пиридазин окисляется, образуя N-оксид:

При восстановлении пиридазина натрием в спиртовом растворе или каталитическом гидрировании раскрывается цикл, и образуется тетраметилендиамин.

Производные пиридазина применяют в качестве лекарственных препаратов

игербицидов. так, пиридазиновый цикл содержится в структурах лекарственного препарата — сульфапиридазина, проявляющего антибактериальную активность,

игербицида — феназона, используемого для уничтожения сорняков на полях сахарной свеклы.

ПИрИмИДИн (1,3-ДИаЗИн)

Способы  получения. Пиримидин и его производные чаще всего по-

лучают конденсацией мочевины или тиомочевины с 1,3-дикарбонильными соединениями. так, при взаимодействии малонового эфира с мочевиной