304- Органическая химия_Черных В.П. и др_Х., 2007 -776с

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

571

32.4.4. ВажнеЙШИе ПрОИЗВОДнЫе ИнДОла

Индоксил (3-гидроксииндол, 3-оксоиндолин). Желтое кристаллическое вещество с сильным фенольным запахом (т. пл. 85 °с), растворяется в воде, спиртах, ацетоне, эфире и бензоле. в растворах индоксил существует в двух таутомерных формах — кетонной и енольной (кето-енольная таутомерия), в кристаллическом состоянии — в кетоформе (3-оксоиндолин).

в промышленности индоксил получают взаимодействием анилина с натриевой солью хлоруксусной кислоты. образующаяся в процессе реакции натриевая соль N-фениламиноуксусной кислоты при нагревании (180—200 °с) с натрия амидом превращается в индоксил.

мелатонин

Мелатонин — нейрогормон, вырабатываемый клетками эпифиза. он регулирует цикл «сон — бодрствование», температуру тела, выработку гормонов. уровень мелатонина увеличивается в темное время суток

и снижается с приближением утра. люди с высоким уровнем мелатонина спят дольше и крепче. концентрация данного гормона в крови изменяется с возрастом: у шестилетних

детей его в пять раз больше, чем у восьмидесятилетних стариков. именно поэтому молодые люди имеют меньше проблем со сном по сравнению с пожилыми.

Мелатонин вызывает концентрирование пигмента меланина. Пигментация кожи, цвет волос и радужной оболочки глаза человека зависят от количества и распределения меланина в клетках. возникновение загара и появление веснушек — результат усиленного образования и отложения меланина в коже. Прекращение биосинтеза меланина вызывает поседение волос.

Глава 32

572

индоксил легко вступает в реакции, характерные для карбонильных соединений и фенолов. в щелочной среде индоксил легко окисляется кислородом воздуха, образуя синий краситель — индиго.

Индиго. темно-синее с медным отливом кристаллическое вещество (т. пл. 390—392 с с разложением), растворяется в хлороформе, нитробензоле, анилине, ледяной уксусной кислоте, не растворяется в воде, спиртах,

эфире.

индиго — один из самых древних органических красителей, отличающийся яркой окраской и высокой светоустойчивостью. оно было известно еще древним египтянам и народам индии,

которые получали его из тропических растений рода Indigofera. синтетическим путем индиго впервые было получено в 1896 году. в настоящее время наибольшее распространение получил способ, основанный на взаимодействии анилина с натриевой солью хлоруксусной кислоты с последующим окислением образовавшегося индоксила кислородом воздуха (см. схему получения индоксила, с. 571).

Молекула индиго имеет транс-строение и образует между группами с=о

иNH внутримолекулярные водородные связи.

вприсутствии восстановителей (глюкоза, натрия дитионат Na2S2O4) синее индиго легко восстанавливается с образованием бесцветного лейкооснования — белого индиго, которое, в отличие от синего, хорошо растворимо в воде. на воздухе очень легко протекает обратный процесс — белое индиго окисляется до синего.

Это свойство индиго используют при крашении тканей. Поскольку синее индиго не растворяется в воде, его вначале восстанавливают Na2S2O4 в белое индиго (растворимую форму) и полученным раствором обрабатывают ткань. затем на воздухе происходит окисление белого индиго в синее, и ткань при этом окрашивается в синий цвет.

Метод крашения, при котором краситель образуется на ткани из бесцветного соединения, называют кубовым крашением, а само индиго относится к кубовым красителям.

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

573

При сульфировании индиго концентрированной серной кислотой образуется индиго-5,5 -дисульфокислота, динатриевая соль которой известна под названием

«индигокармин».

индигокармин используется в пищевой промышленности как краситель, а также в качестве индикатора в аналитической практике (переход окраски при рн = 11,6…14,0).

При окислении индиго азотной или хромовой кислотами образуется изатин.

Изатин. ярко-красное кристаллическое вещество (т. пл. 203 с), растворимое в горячей воде, ацетоне, бензоле и метаноле. По структуре изатин представляет собой внутримолекулярный циклический амид (лактам) о-аминофенилглиоксиловой кислоты (изатиновой кислоты). в присутствии щелочи он гидролизуется

с образованием соли изатиновой кислоты. При подкислении раствора соли выделяется изатиновая кислота, которая, являясь малостойким веществом, легко циклизуется в изатин.

для изатина характерна лактам-лактимная таутомерия, с преобладанием в равновесной смеси лактамной формы.

Глава 32

574

изатин проявляет свойства карбонильных соединений, причем в реакци-

ях принимает участие -карбонильная группа. активность карбонильной группы в -положении значительно снижена +М-эффектом группы NH. так, изатин вступает в реакцию с гидроксиламином и фенилгидразином, образуя соответственно оксим и гидразон.

атом водорода группы NH в молекуле изатина, как и в индоле, обладает значительной подвижностью и может замещаться на щелочной металл. изатин широко применяется в органическом синтезе, а также как аналитический реагент для фотометрического определения примеси тиофена в бензоле.

Триптофан  [2-амино-3-( -индолил)пропионо- вая кислота]. кристаллическое вещество (т. пл.

289 с), растворимое в горячей воде и спирте, нерастворимое в хлороформе. триптофан содержит один асимметрический атом углерода и существует в виде двух оптически активных энантиомеров

и одного рацемата. L-триптофан является незаменимой -аминокислотой, входящей в состав белков.

Серотонин [5-гидрокси-3-( -аминоэтил)индол]. кристаллическое вещество (т. пл. 207—212 с), растворимое в воде, нерастворимое в органических растворителях. серотонин является биогенным амином, который играет важную роль

в процессах жизнедеятельности организма. он принимает участие в передаче нервных импульсов, вызывает сокращение гладкой мускулатуры внутренних органов и сужение кровеносных сосудов, повышает стойкость капилляров и количество тромбоцитов в крови. в организме образуется из триптофана. с нарушением обмена серотонина связывают появление симптомов шизофрении.

серотонин применяется в медицине в виде соли с адипиновой кислотой как антигеморрагическое средство.

β-Индолилуксусная кислота (гетероауксин). кристаллическое вещество (т. пл. 168—169 с), растворимое в воде и этиловом спирте. Гетероауксин является продуктом окислительного дезами-

нирования триптофана. он оказывает стимулирующее

влияние на рост растений (гормон роста) и широко применяется в сельском хозяйстве.

на основе -индолилуксусной кислоты создан лекарственный препарат — индометацин, обладающий сильным противовоспалительным действием.

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

575

32.5. ПЯТиЧленные геТерОциКлиЧесКие сОединениЯ   с двуМЯ геТерОаТОМаМи

важнейшими представителями многочисленного класса пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомами являются пиразол, имидазол, тиазол, оксазол

и изоксазол.

Поскольку в этих соединениях по крайней мере один из двух гетероатомов является азотом, они получили общее название «азолы».

Азолами называют пятичленные гетероароматические соединения, которые содержат в цикле не менее двух гетероатомов, один из которых — пиридиновый атом азота, а также би- и полициклические системы на основе азольного цикла.

все приведенные гетероциклы обладают ароматичностью. неподеленная пара электронов атома азота пиридинового типа не участвует в образовании ароматического секстета и придает гетероциклам основные свойства. кроме того, атом азота пиридинового типа, обладая большей электроотрицательностью, чем атом углерода, уменьшает -электронную плотность на углеродных атомах цикла и тем самым снижает по сравнению с фураном, пирролом и тиофеном реакционную способность указанных гетероциклов в реакциях электрофильного замещения.

32.5.1. ПИраЗОл

СПОСОБЫ ПОлУЧенИя

в природе пиразол (1,2-диазол) и его производные не встречаются. известен ряд важных синтетических способов получения пиразола.

Присоединение диазоалканов к ацетиленовым углеводородам. Пиразол в услови-

ях этой реакции получают присоединением диазометана к ацетилену.

Глава 32

57

реакцию также применяют для получения производных пиразола.

Взаимодействие гидразина, алкилили арилгидразинов с 1,3-дикарбонильными  соединениями. Этот способ используют для получения гомологов пиразола. так, при взаимодействии гидразина с ацетилацетоном образуется 3,5-диметилпира- зол:

ФИЗИЧеСКИе СВОЙСТВа

Пиразол — бесцветное кристаллическое вещество со слабым запахом пиридина (т. пл. 70 °с, т. кип. 187 °с), хорошо растворяется в воде, этаноле, эфире.

в неполярных растворителях существует в форме димеров и тримеров за счет образования межмолекулярных водородных связей.

хИмИЧеСКИе СВОЙСТВа

Кислотность и основность. кислотно-основные свойства пиразола обусловлены наличием в его структуре атомов азота пиррольного и пиридинового типов.

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

577

за счет атома азота пиридинового типа пиразол проявляет основные свойства (рквн+ = 2,53), за счет атома азота пиррольного типа — слабые кислотные свойства (рка 14). следовательно, пиразол является амфотерным соединением

и способен вступать в реакции как с минеральными кислотами, так и со щелочами, образуя при этом соли:

соли пиразола — довольно устойчивые соединения. их стабильность обусловлена делокализацией положительного заряда в катионе пиразолия, либо отрицательного заряда в пиразолид-анионе между всеми атомами цикла.

наличие в молекуле пиразола подвижного атома водорода NH-группы и основного центра — атома азота пиридинового типа является причиной прояв-

ления прототропной, или так называемой азольной, таутомерии. Прототропная таутомерия пиразола и его гомологов обусловлена миграцией протона от NH-группы

катому азота пиридинового типа.

врезультате таутомерных превращений положения 3 и 5 в молекуле пиразола равноценны. так, 3-метилпиразол и 5-метилпиразол являются таутомерными формами одного и того же соединения:

При этом миграция протона н+ происходит настолько быстро, что выделить индивидуальные таутомеры не представляется возможным. Поэтому в названиях таких соединений наряду с цифрой, указывающей положение заместителя, в скобках приводится цифра, обозначающая возможность отсчета от другого, химически идентичного атома азота. так, приведенное выше соединение называют 3(5)-метилпиразол.

Глава 32

578

реакции с электрофильными реагентами. в силу электроноакцепторного вли-

яния атома азота пиридинового типа реакционная способность пиразола с элек-

трофильными реагентами понижена. направление реакций SE зависит от природы атакующего реагента и условий их проведения.

алкилирование и ацилирование пиразола протекает обычно с образованием продуктов N-замещения. так, при взаимодействии пиразола с йодметаном в нейтральной или щелочной среде образуется N-метилпиразол:

вначале электрофильный реагент CH3I атакует атом азота пиридинового типа молекулы пиразола с образованием соли — N-метилпиразолия йодида, которая отщепляет HI, образуя конечный продукт реакции. данная реакция протекает с переносом реакционного центра. аналогично происходит ацилирование пиразола.

реакции пиразола с сильными электрофильными реагентами (нитрование, сульфирование, галогенирование) происходят с образованием продуктов замеще-

ния по атому углерода в положении 4 (наиболее удаленное от атомов азота поло-

жение). Поскольку пиразол не обладает ацидофобными свойствами, нитрование и сульфирование его проводят концентрированными азотной и серной кислотами соответственно. обе реакции протекают через стадию образования неактивного катиона пиразолия.

Галогенирование пиразола протекает сравнительно легко.

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

57

реакции восстановления. При восстановлении пиразола водородом в момент выделения (C2H5OH + Na) образуется частично гидрированный продукт — 2-пиразолин. Гидрирование в присутствии катализатора приводит к образованию полностью восстановленного производного — пиразолидина.

Пиразолин и пиразолидин являются гораздо более сильными основаниями, чем пиразол. они обладают свойствами вторичных алифатических аминов.

 ВажнеЙШИе ПрОИЗВОДнЫе ПИраЗОла

5-Пиразолон (2-пиразолин-5-он). бесцветное кристаллическое вещество (т. пл. 165 °с), хорошо растворимое в воде, этиловом спирте, плохо растворяется в эфире, толуоле. 5-Пиразолон является таутомерным соединением и может существовать в CH2-, OH- и NH-форме:

в указанном равновесии существенно преобладает CH2-форма, поэтому в названии соединения отдают предпочтение 5-пиразолону.

ядро 5-пиразолона входит в структуру ряда лекарственных препаратов (антипирина, амидопирина, анальгина). в качестве исходного вещества для получения лекарственных препаратов пиразолонового ряда используют 3-метил-1-фенил-5- пиразолон. впервые соединение было синтезировано в 1883 году немецким хими- ком-органиком людвигом кнорром из ацетоуксусного эфира и фенилгидразина:

Глава 32

580

людвиг КнОрр 

(185 —1 21)

немецкий химик-органик. основные научные работы посвящены изучению кето-енольной таутомерии и синтезам на основе ацетоуксусного эфира. открыл и изучил (1883) класс пиразолов. разработал метод их получения на основе циклоконденсации-дикарбонильных соединений с гидразинами. осуществил синтез антипирина (1883), морфолина (1889). разработал (1884) метод получения пирролов. изучал (с 1889) строение алкалоидов — кодеина, морфина, тебаина и др.

Президент немецкого химическо-

го общества (1915—1916).

3-Метил-1-фенил-5-пиразолон, подобно незамещенному 5-пиразолону, может существовать в трех таутомерных формах:

установлено, что в неполярных растворителях преобладает CH2-форма, а в водных растворах — NH-форма. При взаимодействии 3-метил-1-фенил-5-пиразолона (в NH-фор- ме) с йодистым метилом образуется 2,3-ди- метил-1-фенил-5-пиразолон (антипирин, феназон).

антипирин (феназон) — бесцветное кристаллическое вещество (т. пл. 114 °с) с горьковатым вкусом, хорошо растворимое в воде. Применяется в медицине как жаропонижающее и болеутоляющее средство.

в молекуле антипирина атом водорода при атоме углерода в четвертом положении пиразолинового цикла обладает значительной подвижностью. При действии азотистой кислоты он легко замещается на нитрозогруппу. Последующее восстановление образовавшегося 4-нитрозоантипирина дает 4-аминоантипи- рин — исходный продукт в синтезе амидопирина и анальгина.