304- Органическая химия_Черных В.П. и др_Х., 2007 -776с

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

5 1

СТрОенИе И хИмИЧеСКИе СВОЙСТВа

Пиридин является гетероароматическим соединением, содержащим цикличе-

скую шести- -электронную сопряженную систему (см. с. 550). неподеленная пара электронов атома азота не участвует в образовании ароматического секстета и обусловливает основные свойства пиридина. в отличие от бензола, в молекуле пиридина электронная плотность распределена неравномерно, что подтверждает сравнительно большой дипольный момент (2,26 D). вследствие электроноакцепторного влияния атома азота в пиридиновом цикле на всех углеродных атомах электронная плотность понижена, причем в большей степени — в положениях 2, 4 и 6 ( - и -положения), в меньшей — в положениях 3 и 5 ( -положения).

Пиридин является -дефицитной гетероароматической системой.

влияние атома азота на электронную плотность пиридинового ядра сравнимо с влиянием нитрогруппы на бензольное кольцо в молекуле нитробензола:

характерные для пиридина реакции можно условно разделить на три группы:

реакции, протекающие с участием гетероатома;

реакции замещения атомов водорода пиридинового цикла;

реакции восстановления и окисления.

реакции, протекающие с участием гетероатома. Взаимодействие с кислотами.

Пиридин является слабым основанием. основность пиридина (рKвн+ = 5,25) близка к основности анилина (рKвн+ = 4,6). водные растворы пиридина окрашивают красную лакмусовую бумагу в синий цвет. При взаимодействии с сильными минеральными и органическими кислотами (хлороводородная, бромоводородная, серная, пикриновая и др.) пиридин образует хорошо кристаллизующиеся пиридиниевые соли:

образование соли с пикриновой кислотой используют для идентификации пиридина.

Взаимодействие с серы (VI) оксидом. с участием неподеленной пары электронов атома азота пиридин сравнительно легко реагирует с серы (VI) оксидом, образуя донорно-акцепторный комплекс — пиридинсульфотриоксид:

Глава 32

5 2

Пиридинсульфотриоксид используется в органическом синтезе как мягкий сульфирующий реагент при сульфировании ацидофобных гетероциклов (см. c. 557).

Взаимодействие с алкил- и ацилгалогенидами. При взаимодействии с алкил-

и ацилгалогенидами пиридин образует четвертичные соли N-алкил- и N-ацил- пиридиния соответственно. в этих реакциях атом азота молекулы пиридина проявляет нуклеофильные свойства, предоставляя пару электронов для образования связи с электрофильным атомом углерода молекулы галогеналкана или галогенангидрида карбоновой кислоты.

соли N-ацилпиридиния характеризуются высокой реакционной способностью ацильного фрагмента по отношению к нуклеофилам и поэтому являются эффективными ацилирующими реагентами.

реакции замещения атомов водорода пиридинового цикла. для пиридина харак-

терны реакции электрофильного и нуклеофильного замещения (SE, SN).

Реакции электрофильного замещения в пиридиновом цикле протекают лишь в жестких условиях. так, нитрование осуществляется с низким выходом при нагревании пиридина с калия нитратом

в дымящей серной кислоте при 300 с, сульфирование — при

нагревании с олеумом (220—270 с) в присутствии катализа-

тора — ртути (ІІ) сульфата, бромирование — возможно при действии брома в олеуме. Электрофильный реагент направляется в -положение цикла:

реакции алкилирования и ацилирования по фриделю—крафтсу для пириди-

на не характерны. низкая реакционная способность пиридинового цикла в реакциях электрофильного замещения и ориентация замещения в -положение обусловлена электроноакцепторными свойствами гетероатома (–I, –M-эффекты), который,

снижая электронную плотность на всех атомах углерода цикла, в меньшей степени оказывает влияние на -положение, что и предопределяет место атаки электрофильным реагентом. кроме того, в реакциях с протонными реагентами

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

5 3

(нитрование, сульфирование) пиридин образует по гетероатому соли пиридиния, а с галогенами — донорно-акцепторные комплексы, в которых на атоме азота появляется положительный заряд, а это, в свою очередь, приводит к еще большей дезактивации пиридинового цикла.

алексей евгеньевич ЧИЧИБаБИн 

(1871—1 45)

Реакции нуклеофильного замещения в ре-

зультате понижения электронной плотности на атомах углерода пиридинового цикла облегчаются. в отличие от бензола, пиридин достаточно легко реагирует с нуклеофильны-

ми реагентами, образуя продукты замещения в положениях 2, 4 или 6 ( - и -положения). из реакций нуклеофильного замещения на-

иболее известно аминирование по чичибабину,

которое основано на взаимодействии пиридина с натрия амидом NaNH2 в среде жидкого аммиака при нагревании. в результате реакции образуется 2-аминопиридин.

русский химик-органик. окончил Московский университет (1892).

основные научные исследования посвящены химии азотсодержащих гетероциклических соединений (пиридина и его производных). открыл (1906) реакцию циклоконденсации альдегидов с аммиаком с образованием гомологов пиридина (реакция чичибабина). разработал (1914) способ аминирования пиридина. синтезировал пиридин (1924) взаимодействием уксусного, муравьиного альдегидов с аммиаком.

ввел представление об аминоиминной таутомерии. исследовал таутомерию амино- и гидроксипиридинов. открыл (1919) явление фототропии в ряду производных пиридина. установил строение алкалоидов (пилокарпин, бергенин, антонин). автор учебника «основные начала органической химии» (1925) (7 изданий).

дальнейшее аминирование приводит к образованию 2,6-диаминопиридина. замещение на аминогруппу атома водорода в -положении происходит только в том случае, если -положения уже заняты.

впервые эту реакцию осуществил русский химик-органик алексей евгеньевич чичибабин в 1914 году, поэтому она получила название «реакции чичибабина», а в дальнейшем была распространена и на другие гетероциклические соединения.

Механизм реакции:

Глава 32

5 4

реакция протекает по механизму SN2. на первой стадии нуклеофильная частица (NH2–) атакует пиридиновое кольцо с образованием s-комплекса. на второй стадии s-комплекс стабилизируется путем отщепления гидрид-иона H–.

аналогично аминированию протекает гидроксилирование пиридинового цикла. При пропускании паров пиридина над сухим калия гидроксидом при 300— 320 с образуется 2-гидроксипиридин.

реакции восстановления и окисления. Восстановление. Пиридиновый цикл по сравнению с бензольным восстанавливается легче. В зависимости от природы восстановителя и условий гидрирования образуются разные продукты. При вос-

становлении пиридина водородом в момент выделения (металлический натрий в этаноле) или водородом над платиновым, палладиевым или родиевым катализатором образуется пиперидин. в достаточно жестких условиях, например, при высокотемпературном каталитическом гидрировании, происходит восстановительное расщепление пиридинового кольца по связи C—N с образованием 1-пентанамина.

Окисление. Пиридиновое кольцо устойчиво к действию окислителей. алкилпири-

дины, подобно алкилбензолам, окисляются достаточно легко, образуя соответствующие пиридинкарбоновые кислоты.

Под действием пероксикислот пиридиновый цикл окисляется по атому азота с образованием N-оксидов (N-окисление):

Пиридин-N-оксид и его производные довольно легко восстанавливаются до исходных пиридинов. в качестве восстанавливающих агентов чаще используют фосфора (III) галогениды.

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

5 5

Пиридин-N-оксид, в отличие от пиридина, более активен в реакциях электрофильного замещения. Это обусловлено некоторым электронодонорным эффектом атома кислорода. на атомах углерода в - и -положениях молекулы пири- дин-N-оксида в результате смещения электронной плотности от атома кислорода в кольцо электронная плотность повышена в сравнении с пиридином.

так, пиридин-N-оксид вступает в реакцию нитрования гораздо легче, чем пиридин. При нитровании азотной кислотой или калия нитратом в серной кислоте с высоким выходом образуется 4-нитропиридин-N-оксид.

Поскольку замещенный N-оксид может быть восстановлен в соответствующий пиридин, эту реакцию используют для получения -замещенных пиридина.

Глава 32

5

алкилирование и ацилирование N-оксидов протекает по атому кислорода с образованием солей N-алкокси- и N-ацилоксипиридиния соответственно.

реакции N-оксидов с нуклеофильными реагентами протекают аналогично пиридину, то есть преимущественно в положение 2.

ВажнеЙШИе ПрОИЗВОДнЫе ПИрИДИна

Пиколины. Пиколинами называют монометильные производные пиридина. раз-

личают -пиколин (2-метилпиридин), -пиколин (3-метилпиридин) и -пиколин (4-метилпиридин).

Пиколины являются бесцветными жидкостями с неприятным пиридиноподобным запахом, хорошо растворимы в воде и органических растворителях. температура кипения -пиколина — 129,5 с, -пиколина — 144 C, -пиколи-

на — 145,4 с.

химические свойства пиколинов и пиридина сходны. как и пиридин, метилпиридины образуют соли с сильными кислотами и алкилгалогенидами, окисляются пероксикислотами до N-оксидов, восстанавливаются водородом в присутствии Pt или Pd с образованием производных пиперидина. Под действием окислителей — KMnO4, HNO3 или кислорода воздуха в присутствии V2O5 -, - и -пико- лины окисляются соответственно до пиридинкарбоновых кислот — пиколиновой, никотиновой и изоникотиновой кислот (см. с. 594).

В результате электроноакцепторного влияния гетероатома в молекулах- и -пиколинов атомы водорода метильных групп обладают повышенной подвиж-

ностью, так как образующиеся в процессе депротонирования анионы стабили-

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

5 7

зируются путем делокализации отрицательного заряда по сопряженной системе, включающей гетероатом:

Поэтому - и -пиколины, в отличие от -пиколина, вступают в реакцию конденсации с альдегидами и кетонами, при действии натрия амида NaNH2 или фениллития C6H5Li образуют металлорганические соединения, взаимодействием которых с алкилгалогенидами получают гомологи пиридина.

Пиколины используют в органическом синтезе. -Пиколины применяют в производстве пестицидов, - и -пиколины — для получения никотиновой и изоникотиновой кислот соответственно (см. с. 600).

Гидроксипиридины (оксипиридины, пиридинолы). в зависимости от положения гидроксигруппы в пиридиновом цикле различают -гидроксипиридин (2-гидроксипиридин, 2-пиридинол), -гидроксипиридин (3-гидроксипиридин, 3-пиридинол), -гидроксипиридин (4-гидроксипиридин, 4-пиридинол).

Гидроксипиридины — бесцветные кристаллические вещества (т. пл. 2-гид- роксипиридина — 107 с, 3-гидроксипиридина — 130 с, 4-гидроксипириди- на — 151 с), легко растворимые в этаноле, ацетоне, умеренно — в воде, ограниченно — в диэтиловом эфире и бензоле.

- и -Гидроксипиридины являются таутомерными соединениями. они сущест-

вуют в двух таутомерных формах — гидрокси- и оксоформе. в водном растворе эти соединения находятся преимущественно в оксо-, или так называемой пиридоновой, форме, в неполярных растворителях и в газовой фазе преобладает гидроксиформа.

Глава 32

5 8

-Гидроксипиридин в водном растворе существует в нейтральной и биполярной формах, находящихся в соотношении 1 : 1.

Гидроксипиридины являются бифункциональными соединениями. По гетероатому они проявляют свойства пиридина, по гидроксигруппе — свойства фенола. фенольный характер наиболее выражен у 3-гидроксипиридина, гидроксильная группа которого не сопряжена с гетероатомом. так, все гидроксипиридины образуют с водным раствором железа (III) хлорида типичное для фенолов пурпурное окрашивание (у 2- и 4-гидроксипиридинов цвет менее интенсивен, чем у 3-гид- роксипиридина). реакции электрофильного замещения (нитрование, сульфирование, бромирование) в 2- и 4-гидроксипиридинах протекают по положениям 3 и 5, которые являются -положениями пиридинового цикла и орто-, пара-поло- жениями относительно гидроксигруппы. 3-Гидроксипиридин вступает в аналогичные реакции Sе по положению 2.

2- и 4-Гидроксипиридины с алкилгалогенидами образуют N-алкилпиридоны,

а 3-гидроксипиридин — соли N-алкилпиридиния:

Многие производные гидроксипиридинов применяются в медицине. Представителем этой группы соединений является пиридоксин [3-гидрокси-4,5-ди(гидро- ксиметил)-2-метилпиридин] (витамин в6).

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

5

витамин в6 содержится в неочищенных зернах злаков, в овощах, мясе, рыбе, молоке, яичном желтке и др. он играет важную роль в обмене веществ. в организме пиридоксин превращается в пиридоксаль-5-фосфат, который

с некоторыми белками образует пиридоксалевые ферменты, осуществляющие декарбоксилирование и переаминирование аминокислот. Применяется пиридоксин в виде соли с хлороводородной кислотой при в6-гиповитаминозе,

токсикозах, анемиях, лейкопениях и заболеваниях нервной системы. аминопиридины. в зависимости от положения аминогруппы в пиридиновом

цикле различают -аминопиридин (2-аминопиридин, 2-пиридинамин), -амино- пиридин (3-аминопиридин, 3-пиридинамин) и -аминопиридин (4-аминопири- дин, 4-пиридинамин).

аминопиридины — бесцветные кристаллические вещеcтва (т. пл. -аминопири- дина — 58 с, -аминопиридина — 64 с, -аминопиридина — 159 с), легко растворимы в воде, этаноле, диэтиловом эфире и других органических растворителях.

аминопиридины — более сильные основания, чем пиридин и анилин. они содержат в своем составе два основных центра — атом азота пиридинового цикла и атом азота аминогруппы. вместе с тем - и -аминопиридины, в отличие от

-аминопиридина, образуют соли только с одним эквивалентом минеральной кис-

лоты (по гетероатому). Это обусловлено тем, что в молекулах - и -аминопи- ридинов аминогруппа находится в сопряжении с гетероатомом и в значительной степени утрачивает основные свойства, принимая участие в делокализации положительного заряда образующегося катиона пиридиния.

в молекуле -аминопиридина аминогруппа не сопряжена с гетероатомом, поэтому солеобразование протекает по двум основным центрам.

Глава 32

00

- и -аминопиридины являются таутомерными веществами. они существуют в двух таутомерных формах — аминной и иминной. более устойчивой является аминоформа.

реакционная способность аминопиридинов зависит от положения аминогруппы в пиридиновом кольце. 3-аминопиридин обладает свойствами, характерными для ароматических аминов. с участием аминогруппы он вступает в реакции алкилирования, ацилирования, диазотирования. 2- и 4-Aминопиридины в обычных условиях солей диазония не образуют, с галогеналканами реагируют по атому азота пиридинового кольца.

для аминопиридинов характерны реакции электрофильного замещения по пиридиновому кольцу (сульфирование, галогенирование, нитрование). -амино- пиридин в реакциях Sе образует продукты замещения преимущественно в положении 5, -аминопиридин — в положении 2, -аминопиридин — в положении 3.

таким образом, электрофильное замещение протекает в орто- или пара-поло- жении по отношению к аминогруппе.

аминопиридины применяются в синтезе лекарственных средств. Пиридинкарбоновые  кислоты. в зависимости от положения карбоксильной

группы в пиридиновом цикле различают -, - и -пиридинкарбоновые кислоты.-Пиридинкарбоновую кислоту (2-пиридинкарбоновую кислоту) чаще называют пиколиновой кислотой, -пиридинкарбоновую (3-пиридинкарбоновую) — никотиновой, -пиридинкарбоновую (4-пиридинкарбоновую) — изоникотиновой.